Regulamentul 6/11-dec-2018 privind produsele medicinale veterinare şi de abrogare a Directivei 2001/82/CE

Acte UE

Jurnalul Oficial 4L

În vigoare
Versiune de la: 9 Noiembrie 2025
Regulamentul 6/11-dec-2018 privind produsele medicinale veterinare şi de abrogare a Directivei 2001/82/CE
Dată act: 11-dec-2018
Emitent: Consiliul Uniunii Europene;Parlamentul European
(Text cu relevanţă pentru SEE)
PARLAMENTUL EUROPEAN ŞI CONSILIUL UNIUNII EUROPENE,
având în vedere Tratatul privind funcţionarea Uniunii Europene, în special articolul 114 şi articolul 168 alineatul (4) litera (b),
având în vedere propunerea Comisiei Europene,
după transmiterea proiectului de act legislativ către parlamentele naţionale,
având în vedere avizul Comitetului Economic şi Social European (1),
(1)JO C 242, 23.7.2015, p. 54.
după consultarea Comitetului Regiunilor,
hotărând în conformitate cu procedura legislativă ordinară (2),
(2)Poziţia Parlamentului European din 25 octombrie 2018 (nepublicată încă în Jurnalul Oficial) şi Decizia Consiliului din 26 noiembrie 2018.
întrucât:
(1)Directiva 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (3) şi Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului (4) au constituit cadrul de reglementare al Uniunii pentru introducerea pe piaţă, fabricarea, importul, exportul, livrarea, distribuţia, farmacovigilenţa, controlul şi utilizarea produselor medicinale veterinare.
(3)Directiva 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare (JO L 311, 28.11.2001, p. 1).
(4)Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi de instituire a unei Agenţii Europene pentru Medicamente (JO L 136, 30.4.2004, p. 1).
(2)Având în vedere experienţa acumulată şi în urma evaluării de către Comisie a funcţionării pieţei interne pentru produsele medicinale veterinare, cadrul de reglementare pentru produsele medicinale veterinare ar trebui adaptat la progresele ştiinţifice, la condiţiile actuale de piaţă şi la realitatea economică, continuând să se asigure un nivel ridicat de protecţie a sănătăţii animalelor, a bunăstării animalelor, a mediului şi asigurându-se sănătatea publică.
(3)Cadrul de reglementare pentru produsele medicinale veterinare ar trebui să ia în considerare nevoile întreprinderilor din sectorul farmaceutic veterinar şi ale comerţului cu produse medicinale veterinare din Uniune. De asemenea, el ar trebui să integreze obiectivele majore de politică stabilite în Comunicarea Comisiei din 3 martie 2010 denumită "Europa 2020 O strategie europeană pentru o dezvoltare inteligentă, durabilă şi favorabilă incluziunii".
(4)Experienţa a demonstrat că nevoile sectorului veterinar diferă în mod substanţial de cele ale sectorului uman în ceea ce priveşte medicamentele. În special, factorii determinanţi pentru realizarea de investiţii pe piaţa medicamentelor de uz uman şi pe piaţa produselor medicinale veterinare sunt diferiţi. De exemplu, în sectorul veterinar există multe specii diferite de animale, ceea ce creează atât o piaţă fragmentată, cât şi necesitatea realizării unor investiţii majore pentru a se extinde autorizaţiile produselor medicinale veterinare existente pentru o specie de animal la alta. În plus, mecanismele de stabilire a preţurilor în sectorul veterinar urmează o logică complet diferită. În consecinţă, preţurile pentru produsele medicinale veterinare sunt în mod uzual substanţial mai mici decât cele pentru medicamentele de uz uman. Industria farmaceutică veterinară are o dimensiune mult mai mică decât cea a industriei farmaceutice de uz uman. Prin urmare, este necesară instituirea unui cadru de reglementare adaptat caracteristicilor şi particularităţilor sectorului veterinar, care nu poate fi considerat un model pentru piaţa medicamentelor de uz uman.
(5)Prezentul regulament vizează reducerea costurilor administrative, consolidarea funcţionării pieţei interne şi sporirea disponibilităţii produselor medicinale veterinare, garantând în acelaşi timp cel mai înalt nivel de protecţie a sănătăţii publice şi a animalelor, precum şi a mediului.
(6)Identificarea ambalajelor produselor medicinale veterinare prin intermediul codurilor de identificare este o practică comună în mai multe state membre. Aceste state membre au dezvoltat sisteme electronice integrate la nivel naţional pentru buna funcţionare a unor astfel de coduri, conectate la bazele de date naţionale. Cu toate acestea, introducerea unui sistem armonizat la nivelul Uniunii nu a făcut obiectul niciunei evaluări referitoare la costuri şi la consecinţele administrative. În schimb, statele membre ar trebui să poată decide la nivel naţional dacă să adopte sau nu un sistem de coduri de identificare care să fie adăugate la informaţiile de pe ambalajul secundar al produselor medicinale veterinare.
(7)Cu toate acestea, sistemele actuale de coduri de identificare utilizate în prezent la nivel naţional diferă de la un stat membru la altul, neexistând un format standard. Ar trebui să fie posibilă elaborarea unui cod de identificare armonizat, iar Comisia ar trebui să adopte norme uniforme cu privire la acesta. Adoptarea de către Comisie a unor norme cu privire la un astfel de cod de identificare nu ar împiedica statele membre să aleagă dacă să utilizeze un asemenea cod de identificare.
(8)În pofida măsurilor pe care fermierii şi alţi operatori sunt obligaţi să le ia în temeiul normelor adoptate la nivelul Uniunii în ceea ce priveşte sănătatea animalelor deţinute, creşterea corectă a animalelor şi o igienă, hrănire, gestionare şi biosecuritate adecvate, animalele pot fi afectate de multe boli care pot fi prevenite sau tratate folosind produse medicinale veterinare, atât pentru sănătatea, cât şi pentru bunăstarea animalelor. Impactul bolilor animalelor şi măsurile necesare pentru a le controla pot fi devastatoare pentru animale individuale, pentru populaţii de animale, pentru deţinătorii de animale şi pentru economie. De asemenea, bolile animalelor transmisibile la oameni pot avea un impact semnificativ asupra sănătăţii publice. Prin urmare, în Uniune ar trebui să fie disponibile produse medicinale veterinare suficiente şi eficace pentru asigurarea unor standarde înalte pentru sănătatea publică şi pentru cea a animalelor, precum şi pentru dezvoltarea agriculturii şi a acvaculturii.
(9)Prezentul regulament ar trebui să stabilească standarde înalte pentru calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, pentru a răspunde preocupărilor comune din domeniul protecţiei sănătăţii publice şi a animalelor şi al protecţiei mediului. În acelaşi timp, prezentul regulament ar trebui să armonizeze normele privind autorizarea produselor medicinale veterinare şi introducerea acestora pe piaţa Uniunii.
(10)Prezentul regulament nu ar trebui să se aplice produselor medicinale veterinare care nu au fost supuse unui proces industrial, cum ar fi, de exemplu, sângele neprelucrat.
(11)Substanţele antiparazitare includ şi substanţele cu proprietăţi repelente destinate a fi utilizate ca produse medicinale veterinare.
(12)În prezent, nu există suficiente informaţii cu privire la produsele tradiţionale din plante utilizate pentru tratarea animalelor pentru a permite instituirea unui sistem simplificat. Prin urmare, Comisia ar trebui să ia în considerare posibilitatea de a introduce un astfel de sistem simplificat pe baza informaţiilor furnizate de statele membre cu privire la utilizarea acestor produse pe teritoriul lor.
(13)Prezentul regulament se aplică produselor medicinale veterinare, inclusiv produselor denumite "premixuri" în Directiva 2001/82/CE şi care, în prezentul regulament, sunt considerate ca fiind o formă farmaceutică a unui produs medicinal veterinar până în momentul în care aceste produse sunt încorporate în furaje medicamentate sau în produse intermediare, moment din care, în locul prezentului regulament, se aplică Regulamentul (UE) 2019/4 al Parlamentului European şi al Consiliului (5).
(5)Regulamentul (UE) 2019/4 al Parlamentului European şi al Consiliului din 11 decembrie 2018 privind fabricarea, introducerea pe piaţă şi utilizarea furajelor medicamentate, de modificare a Regulamentului (CE) nr. 183/2005 al Parlamentului European şi al Consiliului şi de abrogare a Directivei 90/167/CEE a Consiliului (a se vedea pagina 1 din prezentul Jurnal Oficial).
(14)Pentru a asigura administrarea corectă şi dozarea adecvată a anumitor produse medicinale veterinare care urmează a fi administrate animalelor pe cale orală în furaje sau în apa de băut, mai ales în cazul tratării unor grupuri de animale, o astfel de administrare ar trebui descrisă în mod adecvat în informaţiile referitoare la produs. Ar trebui stabilite instrucţiuni suplimentare pentru curăţarea echipamentului utilizat pentru administrarea produselor medicinale respective pentru a evita contaminarea încrucişată şi pentru a reduce rezistenţa la antimicrobiene. Comisia ar trebui, atunci când este necesar, să adopte acte delegate pentru a îmbunătăţi utilizarea eficace şi în condiţii de siguranţă a produselor medicinale veterinare autorizate şi prescrise pentru administrare orală pe alte căi decât furajele medicamentate, precum amestecarea apei de băut cu un produs medicinal veterinar sau amestecarea manuală a unui produs medicinal veterinar în furaje, care sunt administrate de către deţinătorul de animale animalelor de la care se obţin produse alimentare. Comisia ar trebui să ia în considerare recomandările ştiinţifice ale Agenţiei Europene pentru Medicamente, instituită prin Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumită în continuare "Agenţia"), de exemplu privind măsurile menite să reducă la minimum supradozarea sau subdozarea, administrarea neintenţionată la alte animale decât cele vizate, riscul de contaminare încrucişată şi de diseminare a acestor produse în mediu.
(15)În vederea armonizării pieţei interne pentru produsele medicinale veterinare din Uniune şi a îmbunătăţirii circulaţiei libere a acestora, ar trebui stabilite norme privind procedurile de autorizare a unor astfel de produse care să asigure aceleaşi condiţii pentru toate cererile şi un cadru transparent pentru toate părţile interesate.
(16)Obligativitatea de a recurge la o procedură de autorizare centralizată prin care autorizaţiile sunt valabile în întreaga Uniune ar trebui să se aplice, printre altele, produselor care conţin substanţe active noi şi produselor care conţin sau constau în ţesuturi sau celule obţinute prin inginerie genetică, inclusiv produselor medicinale veterinare pentru noi terapii, cu excepţia componentelor sanguine, cum ar fi plasma, concentratele trombocitare sau celulele roşii. În acelaşi timp, pentru a se asigura o disponibilitate cât mai largă posibil a produselor medicinale veterinare în Uniune, accesul întreprinderilor mici şi mijlocii (IMM-uri) la procedura de autorizare centralizată ar trebui să fie facilitată prin toate mijloacele adecvate, iar utilizarea sa ar trebui extinsă pentru a permite depunerea cererilor de autorizare în conformitate cu această procedură pentru orice produs medicinal veterinar, inclusiv pentru medicamentele generice aferente produselor medicinale veterinare autorizate la nivel naţional.
(17)Înlocuirea sau adăugarea unui nou antigen sau a unei noi tulpini în produsele medicinale veterinare imunologice deja autorizate, de exemplu cele împotriva gripei aviare, a bolii limbii albastre, a febrei aftoase sau a gripei ecvine, nu ar trebui să fie considerată ca adăugare a unei noi substanţe active.
(18)Procedura naţională de autorizare a produselor medicinale veterinare ar trebui să fie menţinută din cauza nevoilor diferite în diferite zone geografice ale Uniunii, precum şi a modelelor de afaceri ale IMM-urilor. Ar trebui să se asigure faptul că autorizaţiile de comercializare acordate într-un stat membru sunt recunoscute în alte state membre.
(19)Pentru a sprijini solicitanţii, în special IMM-urile, să îndeplinească cerinţele prezentului regulament, statele membre ar trebui să ofere consiliere solicitanţilor. Consilierea ar trebui acordată în plus faţă de documentele de orientare operaţionale şi de alte tipuri de consiliere şi de asistenţă furnizate de Agenţie.
(20)Pentru a evita sarcini administrative şi financiare inutile pentru solicitanţi şi pentru autorităţile competente, o evaluare completă şi aprofundată a unei cereri de autorizare a unui produs medicinal veterinar ar trebui să se efectueze doar o singură dată. Prin urmare, este adecvat să se stabilească proceduri speciale pentru recunoaşterea reciprocă a autorizaţiilor naţionale.
(21)În plus, ar trebui să se stabilească norme în cadrul procedurii de recunoaştere reciprocă pentru a soluţiona fără întârziere orice dezacord între autorităţile competente din cadrul unui grup de coordonare pentru procedura de recunoaştere reciprocă şi pentru cea descentralizată pentru produsele medicinale veterinare ("grupul de coordonare"). Prezentul regulament stabileşte, de asemenea, noi sarcini pentru grupul de coordonare, inclusiv elaborarea unei liste anuale a produselor medicinale veterinare de referinţă care urmează să facă obiectul armonizării rezumatului caracteristicilor produsului, emiterea de recomandări privind farmacovigilenţa şi implicarea sa în procesul de gestionare a semnalelor.
(22)În cazul în care un stat membru, Comisia sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare consideră că există motive să se considere că un produs medicinal veterinar ar putea prezenta un potenţial risc grav pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu, la nivelul Uniunii ar trebui să se efectueze o evaluare ştiinţifică a produsului, care să conducă la o decizie unică cu privire la domeniul dezacordului, obligatorie pentru statele membre relevante şi luată pe baza unei evaluări globale a raportului între beneficii şi riscuri.
(23)Introducerea pe piaţă în Uniune a oricărui produs medicinal veterinar ar trebui să fie permisă numai în situaţia în care acesta a fost autorizat, iar calitatea, siguranţa şi eficacitatea sa au fost demonstrate.
(24)În cazul în care un produs medicinal veterinar este destinat speciilor de animale de la care se obţin produse alimentare, o autorizaţie de comercializare ar trebui să se acorde numai dacă substanţele active din punct de vedere farmacologic din produs sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului (6) şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia la speciile de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar.
(6)Regulamentul (CE) nr. 470/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului din 6 mai 2009 de stabilire a procedurilor comunitare în vederea stabilirii limitelor de reziduuri ale substanţelor farmacologic active din alimentele de origine animală, de abrogare a Regulamentului (CEE) nr. 2377/90 al Consiliului şi de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului (JO L 152, 16.6.2009, p. 11).
(25)Cu toate acestea, pot exista situaţii în care nu este disponibil niciun produs medicinal veterinar adecvat care să fi fost autorizat. În astfel de situaţii, în mod excepţional, medicilor veterinari ar trebui să li se permită să prescrie alte produse medicinale animalelor aflate în responsabilitatea lor, cu respectarea unor norme stricte şi numai în interesul sănătăţii sau al bunăstării animalelor. În cazul animalelor de la care se obţin produse alimentare, medicii veterinari ar trebui să se asigure că se indică o perioadă de aşteptare adecvată, astfel încât reziduurile nocive ale produselor medicinale respective să nu pătrundă în lanţul alimentar, şi, prin urmare, ar trebui acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează antimicrobiene.
(26)Statele membre ar trebui să poată permite utilizarea, în mod excepţional, a produselor medicinale veterinare fără autorizaţie de comercializare în cazul în care este necesar pentru a acţiona în cazul bolilor listate de Uniune sau al unor boli emergente şi în cazul în care situaţia sanitară dintr-un stat membru o impune.
(27)Luând în considerare nevoia unor norme simple privind modificarea autorizaţiilor de comercializare a produselor medicinale veterinare, doar modificările care pot afecta sănătatea publică sau pe cea a animalelor sau mediul ar trebui să necesite o evaluare ştiinţifică.
(28)Directiva 2010/63/UE a Parlamentului European şi a Consiliului (7) stabileşte dispoziţii privind protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice, pe baza principiilor înlocuirii, reducerii şi îmbunătăţirii. Încercările clinice pentru produse medicinale veterinare sunt excluse din domeniul de aplicare al directivei respective. Conceperea şi realizarea încercărilor clinice, care oferă informaţii esenţiale cu privire la siguranţa şi la eficacitatea unui produs medicinal veterinar, ar trebui să ia în considerare principiile înlocuirii, reducerii şi îmbunătăţirii, în cazul în care vizează îngrijirea şi utilizarea animalelor vii în scopuri ştiinţifice şi ar trebui să fie optimizate astfel încât să obţină rezultatele cele mai satisfăcătoare în condiţiile utilizării unui număr minim de animale. Procedurile utilizate pentru astfel de încercări clinice ar trebui să fie concepute pentru a evita provocarea de durere, suferinţă sau stres animalelor şi ar trebui să ia în considerare principiile stabilite în Directiva 2010/63/UE, inclusiv utilizarea unor metode de testare alternative ori de câte ori este posibil, şi ghidurile elaborate în cadrul Cooperării internaţionale privind armonizarea cerinţelor tehnice referitoare la înregistrarea produselor medicinale veterinare ("VICH").
(7)Directiva 2010/63/UE a Parlamentului European şi a Consiliului din 22 septembrie 2010 privind protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice (JO L 276, 20.10.2010, p. 33).
(29)Este recunoscut faptul că îmbunătăţirea accesului la informaţii contribuie la sensibilizarea publicului, oferă acestuia posibilitatea de a-şi exprima observaţiile şi permite autorităţilor să ia în considerare în mod corespunzător observaţiile respective. Publicul ar trebui, prin urmare, să aibă acces la informaţiile din baza de date de produse, baza de date de farmacovigilenţă şi baza de date privind fabricarea şi distribuţia angro, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale de către autoritatea competentă. Regulamentul (CE) nr. 1049/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului (8) conferă efectul maxim posibil dreptului publicului de a avea acces la documente şi stabileşte principiile generale şi limitele unui astfel de acces. Prin urmare, Agenţia ar trebui să acorde cel mai larg posibil acces la documente, în acelaşi timp asigurând cu grijă echilibrul între dreptul la informare şi cerinţele existente în materie de protecţie a datelor. Anumite interese publice şi private, cum ar fi cele privind datele cu caracter personal sau informaţiile comerciale confidenţiale, ar trebui să fie protejate prin excepţii, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1049/2001.
(8)Regulamentul (CE) nr. 1049/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului din 30 mai 2001 privind accesul public la documentele Parlamentului European, ale Consiliului şi ale Comisiei (JO L 145, 31.5.2001, p. 43).
(30)Întreprinderile au un interes mai scăzut în dezvoltarea de produse medicinale veterinare pentru pieţe de dimensiuni limitate. Pentru a promova disponibilitatea produselor medicinale veterinare în Uniune pentru astfel de pieţe, în unele cazuri ar trebui să fie posibilă acordarea de autorizaţii de comercializare fără depunerea unui dosar complet aferent cererii, pe baza unei evaluări a echilibrului între beneficii şi riscuri în situaţia respectivă şi, în cazul în care este necesar, sub rezerva respectării anumitor obligaţii. În special, acordarea unor astfel de autorizaţii de comercializare ar trebui să fie posibilă în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la specii minore sau pentru tratarea sau prevenirea bolilor care apar rar sau în zone geografice limitate.
(31)Pentru toate noile cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare, evaluările riscurilor pentru mediu ar trebui să fie obligatorii şi ar trebui să se desfăşoare în două etape. În prima etapă ar trebui să se estimeze gradul de expunere a mediului la produs, la substanţele sale active şi la alţi constituenţi, iar în a doua etapă ar trebui să se evalueze efectele reziduurilor active.
(32)În cazul în care există preocupări legate de faptul că o substanţă farmaceutică ar putea prezenta riscuri grave pentru mediu, ar putea fi oportun ca substanţa respectivă să fie examinată în contextul legislaţiei Uniunii în domeniul mediului. În special, în temeiul Directivei 2000/60/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (9), ar putea fi oportun să se identifice dacă substanţa respectivă este o substanţă ce trebuie inclusă în lista de supraveghere a apelor de suprafaţă, în scopul colectării de date de monitorizare cu privire la aceasta. Poate fi oportun ca substanţa respectivă să fie inclusă în lista de substanţe prioritare şi să se stabilească un standard de calitate a mediului pentru aceasta, precum şi să se identifice măsuri de reducere a emisiilor sale în mediu. Măsurile respective ar putea include măsuri pentru a reduce emisiile generate în procesul de fabricaţie prin aplicarea celor mai bune tehnici disponibile (BAT), în temeiul Directivei 2010/75/UE a Parlamentului European şi a Consiliului (10), în special în cazul în care emisiile de substanţe farmaceutice active au fost identificate drept o problemă de mediu esenţială în timpul elaborării sau al revizuirii documentelor relevante de referinţă privind cele mai bune tehnici disponibile (BREF) şi a concluziilor BAT care le însoţesc.
(9)Directiva 2000/60/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 23 octombrie 2000 de stabilire a unui cadru de politică comunitară în domeniul apei (JO L 327, 22.12.2000, p. 1).
(10)Directiva 2010/75/UE a Parlamentului European şi a Consiliului din 24 noiembrie 2010 privind emisiile industriale (prevenirea şi controlul integrat al poluării) (JO L 334, 17.12.2010, p. 17).
(33)Testele, studiile preclinice şi studiile clinice reprezintă o investiţie importantă pentru întreprinderi, pe care acestea trebuie să o efectueze pentru a furniza datele necesare împreună cu cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare sau pentru a stabili o limită maximă de reziduuri pentru substanţele active din punct de vedere farmacologic din produsul medicinal veterinar. Investiţia respectivă ar trebui să fie protejată pentru a stimula cercetarea şi inovarea, în special privind produsele medicinale veterinare pentru specii minore şi antimicrobienele, astfel încât să se asigure că în Uniune sunt disponibile produsele medicinale veterinare necesare. Din acest motiv, datele transmise unei autorităţi competente sau Agenţiei ar trebui să fie protejate împotriva utilizării de către alţi solicitanţi. Totuşi, protejarea respectivă ar trebui să fie limitată în timp pentru a permite funcţionarea pieţei în condiţii de concurenţă. O protecţie similară a investiţiilor ar trebui să se aplice studiilor care sprijină o nouă formă farmaceutică, o nouă cale de administrare sau o nouă doză care reduce rezistenţa la antimicrobiene sau la substanţe antiparazitare sau ameliorează balanţa beneficiu-risc.
(34)Anumite informaţii şi documente care în mod normal sunt furnizate împreună cu cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare nu ar trebui să fie necesare dacă produsul medicinal veterinar este un produs medicinal generic aferent unui produs medicinal veterinar care este autorizat sau care a fost autorizat în Uniune.
(35)Este recunoscut faptul că efectul potenţial al unui produs asupra mediului poate depinde de volumul utilizat şi de cantitatea rezultată de substanţă farmaceutică care poate ajunge în mediu. Prin urmare, în cazul în care există dovezi că un constituent al unui produs medicinal pentru care se prezintă o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare ca produs medicinal generic reprezintă un pericol pentru mediu, este oportun să se solicite date privind efectul potenţial asupra mediului, în scopul de a proteja mediul. În astfel de cazuri, solicitanţii ar trebui să depună eforturi comune pentru obţinerea unor astfel de date pentru a reduce costurile şi testarea pe animale vertebrate. Introducerea unei evaluări unice la nivelul Uniunii a proprietăţilor de mediu ale substanţelor active de uz veterinar prin intermediul unui sistem de revizuire bazat pe substanţa activă (monografie) ar putea constitui o eventuală alternativă. Comisia ar trebui, aşadar, să prezinte un raport Parlamentului European şi Consiliului, în cadrul căruia să analizeze fezabilitatea unui astfel de sistem de monografii şi alte alternative posibile în vederea evaluării riscului pentru mediu al produselor medicinale veterinare, şi care să fie însoţit, dacă este necesar, de o propunere legislativă.
(36)Protecţia documentaţiei tehnice ar trebui să se aplice produselor medicinale veterinare noi, precum şi datelor generate pentru a sprijini inovarea produselor medicinale pentru care există o autorizaţie de comercializare sau care se referă la o autorizaţie de comercializare existentă. În acest caz, cererea de modificare sau de acordarea a unei autorizaţii de comercializare se poate referi parţial la datele furnizate într-o cerere anterioară de acordare sau de modificare a unei autorizaţii de comercializare şi ar trebui să includă date noi, generate în mod special pentru a susţine aspectul inovator necesar în raport cu produsul existent.
(37)Diferenţele în procesul de fabricaţie al produselor biologice sau o modificare a excipientului utilizat pot conduce la diferenţe la nivelul caracteristicilor produsului generic. Prin urmare, într-o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare privind un produs medicinal veterinar biologic generic ar trebui să se demonstreze bioechivalenţa, pentru a se asigura, pe baza cunoştinţelor actuale, că trăsăturile în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea sunt similare.
(38)Pentru a se evita costuri administrative şi financiare inutile atât pentru autorităţile competente, cât şi pentru industria farmaceutică, ca regulă generală, o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar ar trebui să se acorde pe durată nedeterminată. Condiţii pentru reînnoirea aprobării unei autorizaţii de comercializare ar trebui să fie impuse numai în mod excepţional şi ar trebui să fie justificate temeinic.
(39)Este recunoscut faptul că, în unele cazuri, doar o evaluare ştiinţifică a riscurilor nu poate furniza toate informaţiile pe care ar trebui să se bazeze o decizie privind gestionarea riscurilor şi ar trebui să fie luaţi în considerare şi alţi factori relevanţi, inclusiv factori societali, economici, etici, ecologici şi de bunăstare, precum şi fezabilitatea controalelor.
(40)În anumite circumstanţe în care există o preocupare semnificativă în materie de sănătate publică sau a animalelor, dar persistă incertitudinea ştiinţifică, pot fi adoptate măsuri adecvate ţinând seama de articolul 5 alineatul (7) din Acordul OMC privind aplicarea măsurilor sanitare şi fitosanitare, care a fost interpretat pentru Uniune în comunicarea Comisiei din 2 februarie 2000 privind principiul precauţiei. În astfel de circumstanţe, statele membre sau Comisia ar trebui să încerce să obţină informaţii suplimentare necesare pentru o evaluare mai obiectivă a preocupării respective şi ar trebui să revizuiască măsura în consecinţă, într-o perioadă de timp rezonabilă.
(41)Rezistenţa la antimicrobienele de uz uman şi la produselor medicinale veterinare antimicrobiene constituie o preocupare de sănătate tot mai gravă, în Uniune şi în întreaga lume. Având în vedere complexitatea problemei, dimensiunea transfrontalieră a acesteia şi povara economică importantă, impactul său depăşeşte consecinţele sale grave pentru sănătatea oamenilor şi a animalelor şi a devenit o preocupare globală de sănătate publică, care afectează întreaga societate şi necesită o acţiune urgentă, coordonată şi intersectorială, în conformitate cu abordarea "O singură sănătate". O astfel de acţiune include consolidarea utilizării prudente a antimicrobienelor, evitarea utilizării profilactice şi metafilactice de rutină a acestora, măsuri de limitare a utilizării la animale a antimicrobienelor care sunt de importanţă majoră pentru prevenirea sau tratarea infecţiilor ce pun în pericol viaţa oamenilor şi încurajarea şi stimularea dezvoltării unor noi antimicrobiene. Este necesar, de asemenea, să se asigure că etichetele produselor medicinale veterinare antimicrobiene conţin atenţionări şi instrucţiuni adecvate. Utilizarea care nu este cuprinsă în condiţiile autorizaţiei de comercializare a anumitor antimicrobiene de uz uman noi sau deosebit de importante ar trebui să fie restricţionată în sectorul veterinar. Normele privind publicitatea produselor medicinale veterinare antimicrobiene ar trebui să fie înăsprite, iar cerinţele de autorizare ar trebui să abordeze în mod suficient riscurile şi beneficiile produselor medicinale veterinare antimicrobiene.
(42)Este necesar să se reducă riscul de dezvoltare a rezistenţei la antimicrobiene în cazul medicamentelor de uz uman sau al produselor medicinale veterinare. Prin urmare, o cerere privind un produs medicinal veterinar antimicrobian ar trebui să conţină informaţii cu privire la riscurile potenţiale pe care utilizarea respectivului produs medicinal le poate produce asupra dezvoltării rezistenţei la antimicrobiene la oameni sau la animale sau la organisme asociate lor. Pentru a se asigura un nivel înalt de sănătate publică şi a animalelor, produsele medicinale veterinare antimicrobiene ar trebui să fie autorizate numai în urma unei evaluări ştiinţifice minuţioase a raportului între beneficii şi riscuri. Dacă este necesar, în autorizaţia de comercializare ar trebui să fie stabilite condiţii pentru a limita utilizarea produsului medicinal veterinar. Aceste condiţii ar trebui să includă restricţii privind utilizarea produsului medicinal veterinar în afara condiţiilor autorizaţiei de comercializare, în special a celor menţionate în rezumatul caracteristicilor produsului.
(43)Utilizarea combinată a mai multor substanţe active antimicrobiene poate prezenta un risc deosebit de dezvoltare a rezistenţei la antimicrobiene. Prin urmare, ar trebui să se ţină cont de o astfel de utilizare combinată atunci când se evaluează dacă se autorizează sau nu un produs medicinal veterinar.
(44)Crearea antimicrobienelor noi nu a ţinut pasul cu creşterea rezistenţei la antimicrobienele existente. Având în vedere că inovarea în crearea de noi antimicrobiene este limitată, este esenţial ca eficacitatea antimicrobienelor existente să se menţină cât mai mult timp posibil. Utilizarea antimicrobienelor în produsele medicinale veterinare folosite la animale poate accelera apariţia şi răspândirea microorganismelor rezistente şi poate compromite utilizarea eficace a numărului deja limitat de antimicrobiene existente pentru tratarea infecţiilor la oameni. Prin urmare, nu ar trebui să fie permisă utilizarea incorectă a antimicrobienelor. Produsele medicinale antimicrobiene nu ar trebui să fie utilizate pentru profilaxie decât în cazuri bine definite, pentru administrarea la un singur animal sau la un număr limitat de animale, atunci când riscul de infecţie este foarte ridicat sau consecinţele sale este probabil să fie grave. Antibioticele nu ar trebui să fie utilizate pentru profilaxie decât în cazuri excepţionale, doar pentru administrarea la un singur animal. Produsele medicinale antimicrobiene ar trebui utilizate pentru metafilaxie numai atunci când riscul de răspândire a unei infecţii sau a unei boli infecţioase într-un grup de animale este ridicat şi în cazul în care nu sunt disponibile alternative adecvate. Astfel de restricţii ar trebui să permită reducerea utilizării profilactice şi metafilactice la animale, aceasta devenind o proporţie mai mică din totalul utilizării de antimicrobiene la animale.
(45)Pentru a consolida politicile naţionale ale statelor membre cu privire la utilizarea prudentă a antimicrobienelor, în special a antimicrobienelor care sunt importante pentru tratarea infecţiilor la oameni, dar care sunt, de asemenea, necesare în medicina veterinară, ar putea fi necesară restricţionarea sau interzicerea utilizării acestora. Statelor membre ar trebui să li se permită, prin urmare, pe baza unor recomandări ştiinţifice, să definească condiţii restrictive pentru utilizarea lor, de exemplu condiţionând prescrierea lor de realizarea unei antibiograme pentru a se garanta că nu există alte antimicrobiene disponibile care sunt suficient de eficace sau adecvate pentru a trata boala diagnosticată.
(46)Pentru a se menţine cât mai mult timp posibil eficacitatea anumitor antimicrobiene în tratarea infecţiilor la oameni, poate fi necesară restricţionarea utilizării doar la oameni a respectivelor antimicrobiene. Ar trebui să fie posibil, prin urmare, să se decidă ca anumite antimicrobiene, selectate pe baza recomandărilor ştiinţifice ale Agenţiei, să nu fie disponibile pe piaţa sectorului veterinar. Atunci când ia astfel de decizii privind antimicrobienele, Comisia ar trebui să ţină seama, de asemenea, de recomandările disponibile în domeniu, elaborate de către Autoritatea Europeană pentru Siguranţa Alimentară (EFSA) şi de alte agenţii relevante ale Uniunii, care, la rândul lor, ţin seama de orice recomandări relevante din partea organizaţiilor internaţionale, cum ar fi Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), Organizaţia Mondială pentru Sănătatea Animalelor (OIE) şi Codex Alimentarius.
(47)Administrarea sau utilizarea incorectă a unei substanţe antimibrobiene prezintă un risc pentru sănătatea publică sau a animalelor. Prin urmare, produsele medicinale veterinare antimicrobiene ar trebui să fie disponibile numai pe bază de prescripţie veterinară. Medicilor veterinari le revine un rol esenţial în asigurarea utilizării prudente a antimicrobienelor şi, prin urmare, aceştia ar trebui să prescrie produsele medicinale antimicrobiene pe baza cunoştinţelor lor privind rezistenţa la antimicrobiene, a cunoştinţelor lor epidemiologice şi clinice şi a înţelegerii factorilor de risc pentru animalul individual sau pentru grupul de animale. În plus, medicii veterinari ar trebui să respecte codul lor de conduită profesională. Medicii veterinari ar trebui să se asigure că nu se află într-o situaţie de conflict de interese atunci când prescriu produse medicinale, recunoscându-se în acelaşi timp activitatea lor legitimă de vânzare cu amănuntul în conformitate cu dreptul intern. În special, medicii veterinari nu ar trebui să fie influenţaţi, în mod direct sau indirect, prin stimulente economice atunci când prescriu astfel de produse medicinale. În plus, punerea la dispoziţie a produselor medicinale veterinare de către medicii veterinari ar trebui să fie limitată la cantitatea necesară pentru tratarea animalelor aflate în îngrijirea lor.
(48)Utilizarea prudentă a antimicrobienelor reprezintă un element esenţial în soluţionarea problemei legate de rezistenţa la antimicrobiene. Toate părţile interesate ar trebui să promoveze împreună utilizarea prudentă a antimicrobienelor. Prin urmare, este important să se aibă în vedere şi să se dezvolte şi mai mult ghidurile privind utilizarea prudentă a antimicrobienelor în medicina veterinară. Identificarea factorilor de risc şi dezvoltarea unor criterii pentru demararea administrării de antimicrobiene, precum şi identificarea unor măsuri alternative ar putea contribui la evitarea utilizării inutile a antimicrobienelor, inclusiv prin metafilaxie. În plus, statelor membre ar trebui să li se permită să ia măsuri restrictive suplimentare pentru a pune în aplicare politica naţională privind utilizarea prudentă a antimicrobienelor, cu condiţia ca aceste măsuri să nu restricţioneze în mod nejustificat funcţionarea pieţei interne.
(49)Este important să se ia în considerare dimensiunea internaţională a dezvoltării rezistenţei la antimicrobiene atunci când se evaluează balanţa beneficiu-risc al anumitor antimicrobiene de uz veterinar în Uniune. Organismele rezistente la antimicrobiene se pot răspândi la oameni şi la animale în Uniune şi în ţările terţe prin consumul de produse de origine animală din Uniune sau din ţări terţe, prin contactul direct cu animale sau cu persoane sau prin alte mijloace. Prin urmare, măsurile de restricţionare a utilizării antimicrobienelor de uz veterinar în Uniune trebuie să se bazeze pe avize ştiinţifice şi ar trebui să fie luate în considerare în contextul cooperării cu ţările terţe şi cu organizaţiile internaţionale. Din aceste motive, ar trebui să se asigure, de asemenea, într-un mod nediscriminatoriu şi proporţional, că operatorii din ţări terţe respectă anumite condiţii de bază referitoare la rezistenţa la antimicrobiene pentru animalele şi produsele de origine animală exportate către Uniune. Orice astfel de măsuri ar trebui să respecte obligaţiile Uniunii în temeiul acordurilor internaţionale relevante. Toate acestea ar trebui să contribuie la lupta internaţională împotriva rezistenţei la antimicrobiene, în special în conformitate cu Planul de acţiune global al OMS şi cu Strategia OIE privind rezistenţa la antimicrobiene şi utilizarea prudentă a antimicrobienelor.
(50)Nu există încă date suficient de detaliate şi de comparabile la nivelul Uniunii pentru a stabili tendinţele şi pentru a identifica posibilii factori de risc care ar putea conduce la elaborarea de măsuri pentru a limita riscul de rezistenţă la antimicrobiene şi pentru a monitoriza efectul măsurilor deja introduse. Prin urmare, este important să se continue colectarea unor astfel de date şi continuarea dezvoltării acesteia, pe baza unei abordări etapizate. Aceste date, atunci când sunt disponibile, ar trebui analizate împreună cu datele privind utilizarea antimicrobienelor la oameni şi date privind organismele rezistente la antimicrobiene, care se găsesc la animale, la oameni şi în alimente. Pentru a garanta că datele colectate pot fi utilizate în mod eficient, ar trebui să se stabilească norme tehnice corespunzătoare referitoare la colectarea şi schimbul de date. Statele membre ar trebui să fie responsabile pentru colectarea datelor privind vânzările de antimicrobiene şi utilizarea acestora folosite la animale, sub coordonarea Agenţiei. Ar trebui să fie posibil să se facă ajustări suplimentare la obligaţiile de colectare a datelor atunci când procedurile din statele membre referitoare la colectarea de date privind vânzările de antimicrobiene şi utilizarea acestora sunt suficient de fiabile.
(51)Majoritatea produselor medicinale veterinare de pe piaţă au fost autorizate prin proceduri naţionale. Lipsa de armonizare a rezumatului caracteristicilor produsului pentru produsele medicinale veterinare autorizate la nivel naţional în mai mult de un stat membru creează bariere suplimentare şi inutile pentru circulaţia produselor medicinale veterinare în Uniune. Este necesară armonizarea rezumatelor caracteristicilor produsului, cel puţin în ceea ce priveşte doza, modurile de utilizare şi atenţionări pentru produsele medicinale veterinare.
(52)Pentru a reduce costurile administrative şi pentru a maximiza disponibilitatea produselor medicinale veterinare în statele membre, ar trebui să se stabilească norme simplificate cu privire la modul de prezentare a ambalajului şi etichetei. Ar trebui ca informaţiile furnizate sub formă de text să fie reduse şi, dacă este posibil, ar putea fi dezvoltate şi utilizate pictograme şi abrevieri ca o alternativă la informaţiile sub formă de text. Pictogramele şi abrevierile ar trebui să fie standardizate în întreaga Uniune. Ar trebui să se ia măsurile necesare pentru ca normele respective să nu pună în pericol sănătatea publică sau a animalelor sau siguranţa mediului.
(53)În plus, statele membre ar trebui să aibă posibilitatea să aleagă limba textului utilizat în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul pentru produsele medicinale veterinare autorizate pe teritoriul lor.
(54)Pentru a creşte disponibilitatea produselor medicinale veterinare în Uniune, ar trebui să fie posibil să se acorde mai mult de o autorizaţie de comercializare pentru un anumit produs medicinal veterinar aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de comercializare în acelaşi stat membru. În acest caz, ar trebui ca toate caracteristicile produsului medicinal veterinar şi toate datele furnizate în sprijinul cererilor privind produsul să fie identice. Cu toate acestea, nu ar trebui să se utilizeze cereri multiple pentru un anumit produs medicinal veterinar pentru a eluda principiile recunoaşterii reciproce şi, prin urmare, acest tip de cereri din state membre diferite ar trebui să aibă loc în limitele cadrului procedural al recunoaşterii reciproce.
(55)Normele de farmacovigilenţă sunt necesare pentru protecţia sănătăţii publice şi a animalelor, precum şi pentru protecţia mediului. Colectarea de informaţii cu privire la evenimentele adverse suspectate ar trebui să contribuie la buna utilizare a produselor medicinale veterinare.
(56)Incidentele de mediu observate după administrarea unui produs medicinal veterinar unui animal ar trebui să fie şi ele raportate ca evenimente adverse suspectate. Astfel de incidente pot consta, de exemplu, într-o creştere semnificativă a contaminării solului cu o substanţă la niveluri considerate dăunătoare pentru mediu sau în concentraţii ridicate de produse medicinale veterinare în apa potabilă produsă din apa de suprafaţă.
(57)Autorităţile competente, Agenţia şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare ar trebui să încurajeze şi să faciliteze raportarea evenimentelor adverse suspectate, în special de către medicii veterinari şi alţi membri ai personalului din domeniul sănătăţii, în cazul în care astfel de efecte au loc în timpul desfăşurării activităţii lor, precum şi să faciliteze primirea de către medicii veterinari a unui feedback adecvat cu privire la raportarea făcută.
(58)Având în vedere experienţa, a devenit evident că este necesar să se ia măsuri de îmbunătăţire a funcţionării sistemului de farmacovigilenţă. Acest sistem ar trebui să integreze şi să monitorizeze datele la nivelul Uniunii. Este în interesul Uniunii să se asigure că sistemele de farmacovigilenţă veterinară pentru toate produsele medicinale veterinare autorizate sunt coerente. În acelaşi timp, este necesar să se ţină seama de modificările care apar în urma armonizării internaţionale a definiţiilor, a terminologiei şi a evoluţiilor tehnologice în domeniul farmacovigilenţei.
(59)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare ar trebui să fie responsabili pentru executarea în mod continuu a activităţilor de farmacovigilenţă pentru a asigura evaluarea continuă a balanţei beneficiu-risc a produselor medicinale veterinare pe care le introduc pe piaţă. Aceştia ar trebui să colecteze rapoarte privind evenimente adverse suspectate referitoare la produsele lor medicinale veterinare, inclusiv cele cu privire la utilizarea în afara condiţiilor autorizaţiei de comercializare acordate.
(60)Este necesar să fie sporite utilizarea în comun a resurselor între autorităţi şi eficienţa sistemului de farmacovigilenţă. Datele colectate ar trebui să fie încărcate într-un singur punct de raportare pentru a se asigura că informaţiile sunt partajate. Autorităţile competente ar trebui să utilizeze datele respective pentru a asigura evaluarea continuă a balanţei beneficiu-risc a produselor medicinale veterinare care se află pe piaţă.
(61)În anumite cazuri, sau din raţiuni de sănătate publică sau a animalelor sau de protecţie a mediului, este necesar ca datele privind siguranţa şi eficacitatea disponibile la momentul autorizării să fie completate cu informaţii suplimentare obţinute după introducerea produsului medicinal veterinar pe piaţă. Ar trebui să fie posibil, prin urmare, ca deţinătorului autorizaţiei de comercializare să îi fie impusă obligaţia de a efectua studii postautorizare.
(62)Ar trebui să se înfiinţeze o bază de date de farmacovigilenţă la nivelul Uniunii, pentru a înregistra şi a integra informaţii privind evenimentele adverse suspectate ale tuturor produselor medicinale veterinare autorizate în Uniune. Baza de date ar trebui să îmbunătăţească detectarea evenimentelor adverse suspectate şi ar trebui să permită şi să faciliteze supravegherea în scop de farmacovigilenţă şi repartizarea sarcinilor între autorităţile competente. Respectiva bază de date ar trebui să includă mecanisme de schimb de date cu bazele de date de farmacovigilenţă naţionale existente.
(63)Procedurile pe care autorităţile competente şi Agenţia le vor adopta pentru a evalua informaţiile privind evenimentele adverse suspectate care le sunt comunicate ar trebui să respecte măsurile privind bunele practici de farmacovigilenţă care ar trebui adoptate de către Comisie şi, după caz, ar trebui să se bazeze pe un standard comun, bazat pe actualele ghiduri ale Comisiei privind farmacovigilenţa pentru produsele medicinale veterinare. Evaluarea astfel realizată de autoritatea competentă sau de Agenţie poate fi unul dintre mijloacele prin care se determină dacă există o modificare a balanţei beneficiu-risc a respectivele produse medicinale veterinare. Se subliniază, însă, că standardul de bază în acest scop îl constituie "procesul de gestionare a semnalelor", care ar trebui avut în vedere în mod cuvenit. Procesul de gestionare a semnalelor constă în sarcinile de detectare a semnalelor, validare, confirmare, analiză şi stabilire a priorităţilor, evaluare şi recomandare a unor măsuri.
(64)Este necesară exercitarea unui control asupra întregului lanţ de distribuţie a produselor medicinale veterinare, de la fabricare sau import în Uniune, până la punerea la dispoziţia utilizatorului final. Produsele medicinale veterinare provenite din ţări terţe ar trebui să respecte aceleaşi cerinţe care se aplică produselor medicinale veterinare fabricate în Uniune sau cerinţe care sunt recunoscute a fi cel puţin echivalente.
(65)Comerţul paralel cu produse medicinale veterinare priveşte produsele medicinale veterinare comercializate de la un stat membru la altul şi este diferit de importuri prin faptul că acestea din urmă privesc produse care provin din ţări terţe şi intră în Uniune. Comerţul paralel cu produse medicinale veterinare autorizate prin procedura naţională descentralizată de recunoaştere reciprocă sau de recunoaştere ulterioară ar trebui reglementat pentru a garanta că principiile liberei circulaţii a mărfurilor sunt limitate numai pentru a proteja sănătatea publică şi cea a animalelor, în mod armonizat şi cu respectarea jurisprudenţei Curţii de Justiţie a Uniunii Europene (denumită în continuare "Curtea de Justiţie"). Niciuna dintre procedurile administrative puse în aplicare în acest context nu ar trebui să determine o sarcină administrativă excesivă. În special, orice aprobare a unei licenţe pentru comerţul paralel ar trebui să se bazeze pe o procedură simplificată.
(66)Pentru a facilita circulaţia produselor medicinale veterinare şi pentru a preveni repetarea verificărilor efectuate într-un stat membru în altele, produselor medicinale veterinare fabricate în ţări terţe sau importate din acestea ar trebui să li se aplice nişte cerinţe minime.
(67)Calitatea produselor medicinale veterinare fabricate în Uniune ar trebui garantată prin impunerea respectării principiilor bunei practici de fabricaţie pentru produse medicinale, indiferent de destinaţia lor finală.
(68)Bunele practici de fabricaţie, în sensul prezentului regulament, ar trebui să ţină seama de standardele Uniunii şi de standardele internaţionale privind bunăstarea animalelor, atunci când substanţele active sunt preparate din animale. Ar trebui avute în vedere şi măsurile de prevenire sau de reducere la minimum a eliminării substanţelor active în mediu. Orice astfel de măsuri ar trebui să fie adoptate numai în urma unei evaluări a impactului lor.
(69)Pentru a garanta aplicarea uniformă a principiilor de bune practici de fabricaţie şi de bune practici de distribuţie, ansamblul procedurilor Uniunii pentru inspecţii şi schimbul de informaţii ar trebui să servească drept bază pentru autorităţile competente atunci când efectuează controale la producători şi la distribuitorii angro.
(70)Deşi produselor medicinale veterinare imunologice inactivate menţionate la articolul 2 alineatul (3) ar trebui să fie fabricate în conformitate cu principiile de bune practici de fabricaţie, ar trebui pregătite ghiduri detaliate de bune practici de fabricaţie special pentru aceste produse, deoarece ele sunt fabricate altfel decât produsele preparate industrial. Acest lucru ar asigura menţinerea calităţii lor, fără a influenţa în mod negativ fabricarea şi disponibilitatea lor.
(71)Companiile ar trebui să deţină o autorizaţie pentru a putea distribui angro produse medicinale veterinare şi ar trebui să respecte principiile de bune practici de distribuţie, astfel încât să se garanteze că astfel de produse medicinale sunt stocate, transportate şi manipulate în mod corespunzător. Ar trebui să fie responsabilitatea statelor membre să se asigure că respectivele condiţii sunt îndeplinite. Autorizaţiile respective ar trebui să fie valabile în întreaga Uniune şi ar trebui să fie necesare şi în cazul comerţului paralel cu produse medicinale veterinare.
(72)Pentru a asigura transparenţa, ar trebui să se creeze o bază de date la nivelul Uniunii în vederea publicării unei liste cu distribuitorii angro cu privire la care s-a constatat că respectă legislaţia aplicabilă a Uniunii ca urmare a unei inspecţii efectuate de autorităţile competente ale unui stat membru.
(73)Condiţiile aplicabile punerii la dispoziţia publicului de produse medicinale veterinare ar trebui să fie armonizate în Uniune. Ar trebui ca produsele medicinale veterinare să fie puse la dispoziţie numai de către persoane autorizate în acest sens de către statul membru în care sunt stabilite. În acelaşi timp, pentru a îmbunătăţi accesul la produse medicinale veterinare în Uniune, comercianţii cu amănuntul care sunt autorizaţi să pună la dispoziţie produse medicinale veterinare de către autoritatea competentă din statul membru în care sunt stabiliţi ar trebui să poată vinde la distanţă produse medicinale veterinare care se eliberează fără prescripţie veterinară unor cumpărători din alte state membre. Cu toate acestea, întrucât, în anumite state membre, vânzarea la distanţă şi a produselor medicinale veterinare eliberate numai pe bază de prescripţie este o practică curentă, statelor membre ar trebui să li se permită să continue această practică numai pe teritoriul lor, sub rezerva anumitor condiţii. În aceste cazuri, respectivele statele membre ar trebui să ia măsurile adecvate pentru a evita consecinţele nedorite ale unei astfel de furnizări şi ar trebui să stabilească norme privind sancţiunile corespunzătoare.
(74)Medicii veterinari ar trebui să elibereze o prescripţie veterinară întotdeauna când pun la dispoziţie un produs medicinal veterinar care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară şi pe care nu îl administrează ei înşişi. În cazul în care medicii veterinari administrează ei înşişi astfel de produse medicinale, ar trebui să se stabilească în dreptul intern dacă trebuie sau nu eliberată o prescripţie veterinară. Medicii veterinari ar trebui, însă, să păstreze întotdeauna o evidenţă a produselor medicinale pe care le-au administrat.
(75)Vânzarea la distanţă ilegală de produse medicinale veterinare către public poate reprezenta o ameninţare la adresa sănătăţii publice şi a animalelor deoarece, în acest fel, pot ajunge la public produse medicinale falsificate sau care nu corespund standardelor. Este necesar să se abordeze această ameninţare. Ar trebui să se ţină cont de faptul că, la nivelul Uniunii, nu au fost armonizate condiţii specifice pentru punerea la dispoziţia publicului a produselor medicinale şi, prin urmare, statele membre pot impune condiţii pentru punerea la dispoziţia publicului a produselor medicinale în limitele Tratatului privind funcţionarea Uniunii Europene (TFUE).
(76)Analizând compatibilitatea cu dreptul Uniunii a condiţiilor pentru punerea la dispoziţie a medicamentelor, Curtea de Justiţie a recunoscut, în contextul medicamentelor de uz uman, natura foarte specială a medicamentelor ale căror efecte terapeutice le deosebesc în mod semnificativ de alte bunuri. Curtea de Justiţie a precizat, de asemenea, că sănătatea şi viaţa persoanelor ocupă primul loc printre valorile şi interesele protejate prin TFUE şi că statelor membre le revine sarcina de a decide cu privire la nivelul de protecţie a sănătăţii publice pe care doresc să îl asigure şi la mijloacele care trebuie puse în aplicare pentru a atinge nivelul respectiv. Deoarece nivelul respectiv poate varia de la un stat membru la altul, statele membre trebuie să dispună de o marjă de libertatea în ceea ce priveşte condiţiile pentru punerea la dispoziţia publicului pe teritoriul lor a medicamentelor. Statele membre ar trebui, prin urmare, să poată impune anumite condiţii justificate de protecţia sănătăţii publice sau a animalelor pentru punerea la dispoziţie a medicamentelor oferite spre vânzare la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale. Condiţiile respective nu ar trebui să restricţioneze în mod nejustificat funcţionarea pieţei interne. În acest context, statele membre ar trebui să poată impune condiţii mai stricte, justificate de protecţia sănătăţii publice sau a animalelor sau de protecţia mediului, pentru punerea la dispoziţie a produselor medicinale veterinare oferite spre vânzarea cu amănuntul, dacă respectivele condiţii sunt proporţionale cu riscul prezentat şi nu limitează în mod nejustificat funcţionarea pieţei interne.
(77)Pentru a asigura standarde înalte şi siguranţa produselor medicinale veterinare oferite spre vânzare la distanţă, publicul ar trebui să fie sprijinit în identificarea site-urilor care oferă legal astfel de produse medicinale. Ar trebui creat un logo comun, care să poată fi recunoscut în întreaga Uniune, fiind posibilă în acelaşi timp identificarea statului membru în care este stabilită persoana care oferă produse medicinale spre vânzare la distanţă. Comisia ar trebui să realizeze aspectul acestui logo comun. Site-urile care oferă produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă către public ar trebui să fie interconectat cu site-ul de internet al autorităţii competente în cauză. Site-urile autorităţilor competente ale statelor membre, precum şi cel al Agenţiei ar trebui să explice modalitatea de utilizare a logoului comun. Toate site-urile în cauză ar trebui să fie interconectate pentru a asigura o informare completă a publicului.
(78)Sistemele de colectare pentru eliminarea deşeurilor de produselor medicinale veterinare ar trebui să continue să existe în statele membre pentru a se controla orice risc pe care astfel de produse l-ar putea reprezenta pentru protecţia sănătăţii oamenilor şi a animalelor sau pentru protecţia mediului.
(79)Publicitatea, chiar şi pentru produsele medicinale care se eliberează fără prescripţie veterinară, ar putea să afecteze sănătatea publică şi pe cea a animalelor şi ar putea să denatureze concurenţa. Prin urmare, publicitatea pentru produsele medicinale veterinare ar trebui să îndeplinească anumite criterii. Persoanele calificate să prescrie sau să furnizeze produse medicinale veterinare pot evalua în mod corespunzător informaţiile disponibile în materialele publicitare datorită cunoştinţelor, pregătirii şi experienţei lor în domeniul sănătăţii animalelor. Publicitatea pentru produse medicinale veterinare adresată persoanelor care nu pot evalua corect riscul asociat cu utilizarea acestora poate conduce la utilizarea necorespunzătoare sau excesivă a produsului medicinal şi poate dăuna sănătăţii publice sau a animalelor ori mediului. Cu toate acestea, pentru a menţine starea de sănătate a animalelor pe teritoriul lor, statele membre ar trebui să poată, în condiţii limitate, să permită publicitatea pentru produsele medicinale veterinare imunologice destinată deţinătorilor de animale profesionişti.
(80)În ceea ce priveşte publicitatea pentru produsele medicinale veterinare, experienţa statelor membre a arătat că este necesar să se pună accentul pe distincţia dintre furaje şi produsele biocide, pe de o parte, şi produse medicinale veterinare, pe de altă parte, această distincţie nefiind adesea făcută în mod corect în publicitate.
(81)Normele privind publicitatea din prezentul regulament trebuie considerate drept norme speciale care completează normele generale din Directiva 2006/114/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (11).
(11)Directiva 2006/114/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 12 decembrie 2006 privind publicitatea înşelătoare şi comparativă (JO L 376, 27.12.2006, p. 21).
(82)În cazul în care produsele medicinale sunt autorizate într-un stat membru şi au fost prescrise în statul membru respectiv de către un medic veterinar pentru un anumit animal sau grup de animale, în principiu, ar trebui să fie posibil ca respectiva prescripţie veterinară să fie recunoscută şi ca produsul medicinal să fie eliberat în alt stat membru. Eliminarea obstacolelor administrative şi a celor normative din calea unei astfel de recunoaşteri nu ar trebui să afecteze nicio îndatorire profesională sau etică a medicilor veterinari de a refuza eliberarea produsului medicinal menţionat în prescripţie.
(83)Punerea în aplicare a principiului recunoaşterii prescripţiilor veterinare ar trebui să fie facilitată prin adoptarea unui format standard de prescripţie veterinară, în care se menţionează informaţiile esenţiale necesare pentru a asigura utilizarea în condiţii de siguranţă şi de eficacitate a produsului medicinal veterinar. Nimic nu ar trebui să împiedice statele membre să includă mai multe elemente în prescripţiile lor veterinare, atât timp cât acest fapt nu împiedică recunoaşterea prescripţiilor veterinare din alte state membre.
(84)Informaţiile privind produsele medicinale veterinare sunt esenţiale pentru a permite personalului din domeniul sănătăţii, autorităţilor şi companiilor să ia decizii informate. Un aspect esenţial îl reprezintă crearea unei baze de date a Uniunii care ar trebui să reunească informaţii cu privire la autorizaţiile de comercializare acordate în Uniune. Respectiva bază de date ar trebui să sporească transparenţa în general, să eficientizeze şi să faciliteze fluxul de informaţii între autorităţi şi să prevină cerinţele de raportare multiplă.
(85)Verificarea, prin intermediul controalelor, a respectării cerinţelor juridice este de o importanţă fundamentală pentru a garanta realizarea efectivă, în întreaga Uniune, a obiectivelor prezentului regulament. Prin urmare, autorităţile competente ale statelor membre ar trebui să aibă competenţa de a efectua inspecţii în toate etapele de producţie, de distribuţie şi de utilizare a produselor medicinale veterinare. Pentru a menţine eficacitatea inspecţiilor, autorităţile competente ar trebui să aibă posibilitatea să efectueze inspecţii neanunţate.
(86)Autorităţile competente ar trebui să stabilească frecvenţa controalelor în funcţie de riscul de neconformitate şi de nivelul de conformitate estimat pentru diferite situaţii. Această abordare ar trebui să permită respectivelor autorităţi competente să aloce resurse pentru cazurile unde riscul este cel mai mare. Cu toate acestea, în unele cazuri, controalele ar trebui să fie efectuate indiferent de nivelul de risc sau de neconformitatea preconizată, de exemplu, înainte de acordarea autorizaţiilor de fabricaţie.
(87)În anumite cazuri, deficienţele sistemelor de control ale statelor membre pot îngreuna în mod substanţial realizarea obiectivelor prezentului regulament şi pot conduce la apariţia unor riscuri pentru sănătatea publică şi cea a animalelor şi pentru mediu. Pentru a se asigura o abordare armonizată a controalelor pe întreg teritoriul Uniunii, Comisia ar trebui să fie în măsură să efectueze audituri în statele membre pentru a verifica funcţionarea sistemelor naţionale de control. Aceste audituri ar trebui să fie efectuate astfel încât să se evite orice sarcină administrativă inutilă şi, în măsura posibilului, să fie coordonate cu auditurile statelor membre şi cu orice alte audituri ale Comisiei care trebuie efectuate în temeiul Regulamentului (UE) 2017/625 al Parlamentului European şi al Consiliului (12).
(12)Regulamentul (UE) 2017/625 al Parlamentului European şi al Consiliului din 15 martie 2017 privind controalele oficiale şi alte activităţi oficiale efectuate pentru a asigura aplicarea legislaţiei privind alimentele şi furajele, a normelor privind sănătatea şi bunăstarea animalelor, sănătatea plantelor şi produsele de protecţie a plantelor, de modificare a Regulamentelor (CE) nr. 999/2001, (CE) nr. 396/2005, (CE) nr. 1069/2009, (CE) nr. 1107/2009, (UE) nr. 1151/2012, (UE) nr. 652/2014, (UE) 2016/429 şi (UE) 2016/2031 ale Parlamentului European şi ale Consiliului, a Regulamentelor (CE) nr. 1/2005 şi (CE) nr. 1099/2009 ale Consiliului şi a Directivelor 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE şi 2008/120/CE ale Consiliului şi de abrogare a Regulamentelor (CE) nr. 854/2004 şi (CE) nr. 882/2004 ale Parlamentului European şi ale Consiliului, precum şi a Directivelor 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE şi 97/78/CE ale Consiliului şi a Deciziei 92/438/CEE a Consiliului (Regulamentul privind controalele oficiale) (JO L 95, 7.4.2017, p. 1).
(88)Pentru a se asigura transparenţa, imparţialitatea şi consecvenţa în ceea ce priveşte nivelul acţiunilor de asigurare a respectării legislaţiei desfăşurate de către statelor membre, este necesar ca acestea să instituie un sistem de sancţiuni corespunzător, cu scopul de a impune sancţiuni efective, proporţionale şi cu efect de descurajare în caz de nerespectare a prezentului regulament, întrucât aceasta poate afecta sănătatea publică şi a animalelor şi mediul.
(89)Companiile şi autorităţile se confruntă frecvent cu nevoia de a distinge între produsele medicinale veterinare, aditivii din hrana animalelor, produsele biocide şi alte produse. Pentru a se evita inconsecvenţele în tratamentul unor astfel de produse, pentru a spori securitatea juridică şi pentru a facilita procesul de luare a deciziilor de către statele membre, ar trebui să se înfiinţeze un grup de coordonare al statelor membre care, printre alte sarcini, ar trebui să ofere recomandări de la caz la caz cu privire la încadrarea unui produs în definiţia unui produs medicinal veterinar. Pentru a se asigura securitatea juridică, Comisia poate decide dacă un anumit produs este un produs medicinal veterinar.
(90)Având în vedere caracteristicile speciale ale produselor medicinale veterinare homeopate, în special constituenţii acestor produse medicinale, este de dorit să se stabilească o procedură de înregistrare specială, simplificată şi să se prevadă dispoziţii specifice pentru prospectele anumitor produse medicinale veterinare homeopate care sunt introduse pe piaţă fără indicaţii. Aspectul referitor la calitatea produselor medicinale homeopate este independent de utilizarea acestora, astfel încât nu ar trebui să se aplice unor astfel de produse dispoziţii specifice cu privire la cerinţele şi la normele necesare referitoare la calitate. În plus, în timp ce utilizarea produselor medicinale veterinare homeopate autorizate în temeiul prezentului regulament este reglementată în acelaşi mod ca şi în cazul altor produse medicinale veterinare autorizate, prezentul regulament nu reglementează utilizarea produselor medicinale veterinare homeopate înregistrate. Utilizarea acestor produse medicinale veterinare homeopate înregistrate este, prin urmare, reglementată de dreptul intern, la fel ca şi cea a produselor medicinale veterinare homeopate înregistrate în conformitate cu Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (13).
(13)Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (JO L 311, 28.11.2001, p. 67).
(91)Pentru a proteja sănătatea publică şi a animalelor, precum şi mediul, activităţile, serviciile şi sarcinile atribuite Agenţiei prin prezentul regulament ar trebui să fie finanţate în mod corespunzător. Activităţile, serviciile şi sarcinile respective ar trebui să fie finanţate prin taxe percepute de către Agenţie de la întreprinderi. Cu toate acestea, astfel de taxe nu ar trebui să aducă atingere dreptului statelor membre de a percepe taxe pentru activităţile şi sarcinile desfăşurate la nivel naţional.
(92)Este general acceptat faptul că cerinţele actuale referitoare la documentaţia tehnică privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare prezentate în momentul solicitării unei autorizaţii de comercializare, care figurează în anexa I la Directiva 2001/82/CE, astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2009/9/CE a Comisiei (14) funcţionează suficient de bine în practică. Prin urmare, nu există nicio necesitate urgentă de a modifica în mod substanţial cerinţele respective. Cu toate acestea, este necesar să se adapteze aceste cerinţe pentru a elimina discrepanţele identificate în raport cu progresele ştiinţifice sau cu cele mai recente evoluţii internaţionale, inclusiv cu ghidurile elaborate de VICH şi OMS şi cu standardele Organizaţiei pentru Cooperare şi Dezvoltare Economică (OCDE), ţinând seama, de asemenea, de necesitatea de a dezvolta cerinţe specifice pentru produsele medicinale veterinare pentru terapii noi, evitând, în acelaşi timp, o restructurare majoră a dispoziţiilor în vigoare, în special alterarea structurii acestora.
(14)Directiva 2009/9/CE a Comisiei din 10 februarie 2009 de modificare a Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare (JO L 44, 14.2.2009, p. 10).
(93)Printre altele, pentru a adapta prezentul regulament la evoluţiile ştiinţifice ale sectorului, pentru a exercita puterea de supraveghere a Comisiei în mod eficient, pentru a introduce standarde armonizate în cadrul Uniunii, competenţa de a adopta acte în conformitate cu articolul 290 din TFUE ar trebui să fie delegată Comisiei în ceea ce priveşte stabilirea criteriilor pentru desemnarea antimicrobienelor care urmează să fie rezervate pentru tratamentul anumitor infecţii la oameni; stabilirea cerinţelor pentru colectarea datelor privind antimicrobienele, normele privind metodele de colectare şi de asigurare a calităţii; stabilirea normelor pentru asigurarea utilizării eficace şi în condiţii de siguranţă a produselor medicinale veterinare autorizate şi prescrise pentru administrare orală pe alte căi decât furajele medicamentate; oferirea detaliilor privind conţinutul şi formatul informaţiilor necesare privind speciile ecvine incluse în documentul unic de identificare pe viaţă; modificarea normelor privind perioada de aşteptare în funcţie de noile dovezi ştiinţifice; specificarea normelor detaliate necesare referitoare la aplicarea, de către operatorii din ţările terţe, a dispoziţiilor privind interzicerea folosirii antimicrobienelor la animale în scopul promovării creşterii sau al randamentului producţiei şi interzicerea utilizării antimicrobienelor desemnate; stabilirea procedurii pentru impunerea de amenzi sau de daune cominatorii, precum şi condiţiile şi metodele de colectare a acestora; şi modificarea anexei II în vederea (i) adaptării cerinţelor privind documentaţia tehnică referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare la progresele tehnice şi ştiinţifice şi (ii) a atingerii unui nivel suficient de detaliu care să asigure securitatea juridică şi armonizarea, precum şi orice actualizare necesară. Este deosebit de important ca, în cursul activităţilor pregătitoare, Comisia să organizeze consultări adecvate, inclusiv la nivel de experţi, şi ca respectivele consultări să se desfăşoare în conformitate cu principiile stabilite în Acordul Interinstituţional din 13 aprilie 2016 privind o mai bună legiferare (15). În special, pentru a asigura participarea egală la pregătirea actelor delegate, Parlamentul European şi Consiliul primesc toate documentele în acelaşi timp cu experţii din statele membre, iar experţii acestor instituţii au acces sistematic la reuniunile grupurilor de experţi ale Comisiei însărcinate cu pregătirea actelor delegate.
(15)JO L 123, 12.5.2016, p. 1.
(94)În vederea asigurării unor condiţii uniforme pentru punerea în aplicare a prezentului regulament, ar trebui conferite competenţe de executare Comisiei. Respectivele competenţe ar trebui exercitate în conformitate cu Regulamentul (UE) nr. 182/2011 al Parlamentului European şi al Consiliului (16).
(16)Regulamentul (UE) nr. 182/2011 al Parlamentului European şi al Consiliului din 16 februarie 2011 de stabilire a normelor şi principiilor generale privind mecanismele de control de către statele membre al exercitării competenţelor de executare de către Comisie (JO L 55, 28.2.2011, p. 13).
(95)Atunci când furnizează servicii în alt stat membru, medicii veterinari ar trebui să respecte normele naţionale în vigoare în statul membru gazdă, în temeiul Directivei 2005/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (17) şi al Directivei 2006/123/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (18).
(17)Directiva 2005/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 7 septembrie 2005 privind recunoaşterea calificărilor profesionale (JO L 255, 30.9.2005, p. 22).
(18)Directiva 2006/123/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 12 decembrie 2006 privind serviciile în cadrul pieţei interne (JO L 376, 27.12.2006, p. 36).
(96)Luând în considerare principalele modificări care ar trebui aduse normelor actuale şi urmărind îmbunătăţirea funcţionării pieţei interne, un regulament reprezintă instrumentul juridic adecvat pentru a înlocui Directiva 2001/82/CE, în scopul de a stabili norme clare, detaliate şi direct aplicabile. De asemenea, un regulament asigură faptul că dispoziţiile juridice sunt puse în aplicare în acelaşi moment şi într-o manieră armonizată pe întreg teritoriul Uniunii.
(97)Întrucât obiectivele prezentului regulament, şi anume stabilirea unor norme privind produsele medicinale veterinare care să asigure protecţia sănătăţii oamenilor şi a animalelor şi protecţia mediului, precum şi funcţionarea pieţei interne, nu pot fi realizate în mod satisfăcător de către statele membre, dar, având în vedere efectele acestuia, pot fi realizate mai bine la nivelul Uniunii, aceasta poate adopta măsuri, în conformitate cu principiul subsidiarităţii, astfel cum este prevăzut la articolul 5 din Tratatul privind Uniunea Europeană. În conformitate cu principiul proporţionalităţii, astfel cum este enunţat la articolul respectiv, prezentul regulament nu depăşeşte ceea ce este necesar pentru atingerea acestor obiective,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
-****-
Art. 1: Obiect
Prezentul regulament stabileşte norme pentru introducerea pe piaţă, fabricarea, importul, exportul, punerea la dispoziţie, distribuţia, farmacovigilenţa, controlul şi utilizarea produselor medicinale veterinare.
Art. 2: Domeniu de aplicare
(1)Prezentul regulament se aplică produselor medicinale veterinare preparate industrial sau printr-o metodă care implică un proces industrial şi destinate a fi introduse pe piaţă.
(2)În plus faţă de produsele menţionate la alineatul (1) din prezentul articol, articolele 94 şi 95, se aplică, de asemenea, substanţelor active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare.
(3)În plus faţă de produsele menţionate la alineatul (1) din prezentul articol, articolele 94, 105, 108, 117, 120, 123 şi 134 se aplică, de asemenea, produselor medicinale veterinare imunologice inactivate care sunt fabricate din agenţi patogeni şi antigeni obţinuţi de la un animal sau de la animale într-o unitate epidemiologică şi care sunt utilizate pentru tratamentul animalului respectiv sau a animalelor respective în aceeaşi unitate epidemiologică sau pentru tratamentul unui animal sau al unor animale într-o unitate cu care există o legătură epidemiologică confirmată.
(4)Prin derogare de la alineatele (1) şi (2) din prezentul articol, produselor medicinale veterinare autorizate în conformitate cu articolul 5 alineatul (6) li se aplică doar articolele 55, 56, 94, 117, 119, 123 şi 134 şi secţiunea 5 din capitolul IV.
(5)Prin derogare de la alineatul (1) din prezentul articol, articolele 5-15, 17-33, 35-54, 57-72, 82-84, 95, 98, 106, 107, 110, 112-116, 128, 130 şi 136 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate înregistrate în conformitate cu articolul 86.
(6)În plus faţă de produsele menţionate la alineatul (1) din prezentul articol, capitolul VII se aplică, de asemenea:
a)substanţelor care au proprietăţi anabolice, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale, narcotice sau psihotrope şi care pot fi utilizate la animale;
b)produselor medicinale veterinare preparate în farmacie sau de către o persoană autorizată în acest sens în temeiul dreptului intern în conformitate cu o prescripţie veterinară pentru un singur animal sau pentru un grup restrâns de animale ("formulă magistrală");
c)produselor medicinale veterinare preparate în farmacie în conformitate cu prescripţiile din farmacopee şi destinate direct utilizatorului final (denumite "formule oficinale"). Aceste formule oficinale se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară în cazul în care sunt destinate animalelor de la care se obţin produse alimentare.
(7)Prezentul regulament nu se aplică:
a)produselor medicinale veterinare care conţin celule sau ţesuturi autoloage sau alogene care nu au fost supuse unui proces industrial;
b)produselor medicinale veterinare pe bază de izotopi radioactivi;
c)aditivilor pentru hrana animalelor, astfel cum sunt definiţi la articolul 2 alineatul (2) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 al Parlamentului European şi al Consiliului (19);
(19)Regulamentul (CE) nr. 1831/2003 al Parlamentului European şi al Consiliului din 22 septembrie 2003 privind aditivii din hrana animalelor (JO L 268, 18.10.2003, p. 29).
d)produselor medicinale veterinare destinate cercetării şi dezvoltării;
e)furajelor medicamentate şi produselor intermediare astfel cum sunt definite la articolul 3 alineatul (2) literele (a) şi (b) din Regulamentul (UE) 2019/4.
(8)Prezentul regulament nu aduce atingere dispoziţiilor de drept intern privind taxele, cu excepţia procedurii centralizate de acordare a unei autorizaţii de comercializare.
(9)Nicio dispoziţie a prezentului regulament nu împiedică statele membre să menţină sau să introducă pe teritoriul său măsurile de control naţionale pe care le consideră adecvate în ceea ce priveşte substanţele narcotice şi psihotrope.
Art. 3: Conflicte de legi
(1)În cazul în care un produs medicinal veterinar menţionat la articolul 2 alineatul (1) din prezentul regulament intră, de asemenea, sub incidenţa Regulamentului (UE) nr. 528/2012 al Parlamentului European şi al Consiliului (20) sau al Regulamentului (CE) nr. 1831/2003 şi există un conflict între prezentul regulament şi Regulamentul (UE) nr. 528/2012 sau Regulamentul (CE) nr. 1831/2003, prezentul regulament prevalează.
(20)Regulamentul (UE) nr. 528/2012 al Parlamentului European şi al Consiliului din 22 mai 2012 privind punerea la dispoziţie pe piaţă şi utilizarea produselor biocide (JO L 167, 27.6.2012, p. 1).
(2)În sensul alineatului (1) din prezentul articol, Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, poate să adopte decizii prin care să stabilească dacă un anumit produs sau un grup de produse trebuie să fie considerat drept produs medicinal veterinar. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 4: Definiţii
În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiţii:
1."produs medicinal veterinar" înseamnă orice substanţă sau combinaţie de substanţe care îndeplineşte cel puţin una dintre următoarele condiţii:
(a)este prezentat ca având proprietăţi pentru tratamentul sau prevenirea bolilor la animale;
(b)este destinat pentru a fi utilizat la animale sau administrat acestora în vederea restabilirii, corectării sau modificării funcţiilor fiziologice prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice;
(c)este destinat pentru a fi utilizat la animale în vederea stabilirii unui diagnostic medical;
(d)este destinat pentru a fi utilizat în eutanasierea animalelor;
2."substanţă" înseamnă orice materie având una dintre următoarele origini:
(a)umană;
(b)animală;
(c)vegetală;
(d)chimică;
3."substanţă activă" înseamnă orice substanţă sau amestec de substanţe care este destinat pentru a fi utilizat la fabricarea unui produs medicinal veterinar şi care, în cadrul procesului de fabricaţie a acestuia, devine un ingredient activ al produsului respectiv;
4."excipient" înseamnă orice constituent al unui produs medicinal veterinar, cu excepţia unei substanţe active sau a materialului de ambalare;
5."produs medicinal veterinar imunologic" înseamnă un produs medicinal veterinar care este destinat pentru a fi administrat unui animal pentru a induce imunitate activă sau pasivă sau pentru a diagnostica statusul imunologic al acestuia;
6."produs medicinal veterinar biologic" înseamnă un produs medicinal veterinar în care substanţa activă este o substanţă biologică;
7."substanţă biologică" înseamnă o substanţă produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică şi a cărei caracterizare şi determinare a calităţii necesită o combinaţie de analize fizico-chimico-biologice, precum şi cunoaşterea procesului de fabricaţie şi de control al acesteia;
8."produs medicinal veterinar de referinţă" înseamnă un produs medicinal veterinar autorizat în conformitate cu articolul 44, 47, 49, 52, 53 sau 54, astfel cum se menţionează la articolul 5 alineatul (1), pe baza unei cereri depuse în conformitate cu articolul 8;
9."produs medicinal veterinar generic" înseamnă un produs medicinal veterinar care are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă de substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică ca şi produsul medicinal veterinar de referinţă, şi pentru care a fost demonstrată bioechivalenţa cu produsul medicinal veterinar de referinţă;
10."produs medicinal veterinar homeopat" înseamnă un produs medicinal veterinar preparat din suşe homeopate în conformitate cu o procedură de fabricaţie homeopată descrisă de Farmacopeea europeană sau, în absenţa acesteia, de farmacopeile utilizate în mod oficial în statele membre;
11."rezistenţa la antimicrobiene" înseamnă capacitatea microorganismelor de a supravieţui sau de a creşte în prezenţa unei concentraţii de agent antimicrobian care de obicei este suficientă pentru a inhiba sau a distruge microorganisme din aceeaşi specie;
12."antimicrobian" înseamnă orice substanţă cu acţiune directă asupra microorganismelor, utilizată pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor sau a bolilor infecţioase, care include antibiotice, antivirale, antifungice şi antiprotozoare;
13."antiparazitar" înseamnă o substanţă care distruge paraziţi sau întrerupe dezvoltarea acestora, utilizată pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii, infestări sau boli cauzate sau transmise de paraziţi, inclusiv substanţele cu proprietăţi repelente;
14."antibiotic" înseamnă orice substanţă cu acţiune directă asupra bacteriilor, utilizată pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor sau a bolilor infecţioase;
15."metafilaxie" înseamnă administrarea unui produs medicinal unui grup de animale în urma stabilirii diagnosticului unei boli clinice pentru o parte a grupului, cu scopul tratării animalelor bolnave clinic şi controlării răspândirii bolii la animalele aflate în contact apropiat şi expuse riscului, care ar putea fi deja infectate subclinic;
16."profilaxie" înseamnă administrarea unui produs medicinal unui animal sau unui grup de animale înainte de apariţia semnelor clinice de boală, în vederea prevenirii apariţiei unei boli sau a unei infecţii;
17."studiu clinic" înseamnă un studiu care îşi propune să investigheze în condiţii de teren, siguranţa şi eficacitatea unui produs medicinal veterinar, în condiţii normale de creştere a animalelor sau ca parte a unei practici veterinare obişnuite, pentru a obţine o autorizaţie de comercializare sau o modificare a unei astfel de autorizaţii;
18."studiu preclinic" înseamnă un studiu care nu intră sub incidenţa definiţiei studiului clinic, care are scopul de a investiga siguranţa şi eficacitatea unui produs medicinal veterinar pentru a obţine o autorizaţie de comercializare sau o modificare a unei astfel de autorizaţii;
19."balanţa beneficiu-risc" înseamnă o evaluare a efectelor pozitive ale produsului medicinal veterinar în relaţie cu următoarele riscuri legate de utilizarea acestuia:
(a)orice risc legat de calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare în ceea ce priveşte sănătatea animalelor sau cea a oamenilor;
(b)orice risc al producerii unor efecte nedorite asupra mediului;
(c)orice risc legat de dezvoltarea rezistenţei;
20."denumire comună" înseamnă denumirea comună internaţională recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) pentru o substanţă sau, dacă nu există una, denumirea uzuală;
21."denumirea produsului medicinal veterinar" înseamnă fie o denumire inventată ce nu se poate confunda cu denumirea comună, fie o denumire comună sau ştiinţifică, însoţită de o marcă comercială sau de numele deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
22."concentraţie" înseamnă conţinutul în substanţe active dintr-un produs medicinal veterinar, exprimat cantitativ pe unitate de doză, pe unitate de volum sau de masă, în funcţie de forma farmaceutică;
23."autoritate competentă" înseamnă o autoritate desemnată de un stat membru în conformitate cu articolul 137;
24."etichetă" înseamnă informaţiile de pe ambalajul primar sau de pe ambalajul secundar;
25."ambalaj primar" înseamnă recipientul sau orice altă formă de ambalaj care se află în contact direct cu produsul medicinal veterinar;
26."ambalaj secundar" înseamnă ambalajul în care se găseşte ambalajul primar;
27."prospect" înseamnă un document referitor la un produs medicinal veterinar care conţine informaţii pentru a se asigura utilizarea acestuia în condiţii de siguranţă şi de eficacitate;
28."scrisoare de acces" înseamnă un document original, semnat de proprietarul datelor sau de reprezentantul acestuia, în care se menţionează că datele pot fi utilizate în beneficiul solicitantului în relaţie cu autorităţile competente, cu Agenţia Europeană pentru Medicamente instituită prin Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumită în continuare "Agenţia") sau cu Comisia, în scopurile prezentului regulament;
29."piaţă limitată" înseamnă o piaţă pentru unul dintre următoarele tipuri de produse medicinale:
(a)produse medicinale veterinare pentru tratamentul sau prevenirea bolilor care apar rar sau în zone geografice limitate;
(b)produse medicinale veterinare pentru alte specii de animale decât bovinele, ovinele crescute pentru carne, porcinele, găinile, câinii şi pisicile;
30."farmacovigilenţă" înseamnă ştiinţa şi activităţile referitoare la depistarea, evaluarea, înţelegerea şi prevenirea evenimentelor adverse suspectate sau a oricăror alte probleme legate de un produs medicinal;
31."dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă" înseamnă o descriere detaliată a sistemului de farmacovigilenţă utilizat de deţinătorul autorizaţiei de comercializare în legătură cu unul sau mai multe produse medicinale veterinare autorizate;
32."control" înseamnă orice activitate efectuată de către o autoritate competentă pentru verificarea conformităţii cu prezentul regulament;
33."prescripţie veterinară" înseamnă un document eliberat de un medic veterinar pentru un produs medicinal veterinar sau pentru un medicament de uz uman în vederea utilizării acestuia la animale;
34."perioadă de aşteptare" înseamnă perioada minimă între ultima administrare a unui produs medicinal veterinar la un animal şi producţia de alimente de la animalul respectiv, care, în condiţii normale de utilizare, este necesară pentru a se asigura că alimentele nu conţin reziduuri în cantităţi dăunătoare sănătăţii publice;
35."introducere pe piaţă" înseamnă punerea la dispoziţie pentru prima dată a unui produs medicinal veterinar pe întreaga piaţă a Uniunii sau în unul sau mai multe state membre, după caz;
36."distribuţie angro" înseamnă toate activităţile de obţinere, deţinere, furnizare sau export de produse medicinale veterinare, indiferent dacă scopul acestora este sau nu obţinerea de profit, cu excepţia vânzării cu amănuntul către public a produselor medicinale veterinare;
37."specii acvatice" înseamnă speciile menţionate la articolul 4 punctul 3 din Regulamentul (UE) 2016/429 al Parlamentului European şi al Consiliului (21);
(21)Regulamentul (UE) 2016/429 al Parlamentului European şi al Consiliului din 9 martie 2016 privind bolile transmisibile ale animalelor şi de modificare şi de abrogare a anumitor acte din domeniul sănătăţii animalelor ("Legea privind sănătatea animală") (JO L 84, 31.3.2016, p. 1).
38."animale de la care se obţin produse alimentare" înseamnă animale de la care se obţin produse alimentare astfel cum sunt definite la articolul 2 litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 470/2009;
39."variaţie" înseamnă o modificare a condiţiilor autorizaţiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, astfel cum se menţionează la articolul 36;
40."publicitate pentru produse medicinale veterinare" înseamnă realizarea oricărei forme de reprezentare în legătură cu produsele medicinale veterinare pentru a promova livrarea, distribuţia, vânzarea, prescrierea sau utilizarea produselor medicinale veterinare, inclusiv punerea la dispoziţie de mostre şi acordarea de sponsorizări;
41."procesul de gestionare a semnalelor" înseamnă un proces de realizare a unei supravegheri active a datelor de farmacovigilenţă pentru produsele medicinale veterinare pentru a analiza datele de farmacovigilenţă şi a stabili dacă există vreo modificare a balanţei beneficiu-risc a produselor medicinale veterinare în cauză, în vederea detectării riscurilor pentru sănătatea publică sau a animalelor sau pentru protecţia mediului;
42."risc potenţial grav pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu" înseamnă o situaţie în care există o probabilitate semnificativ de mare ca un pericol grav, rezultat în urma utilizării unui produs medicinal veterinar, să afecteze sănătatea oamenilor sau cea a animalelor sau mediul;
43."produs medicinal veterinar pentru terapii noi" înseamnă:
(a)un produs medicinal veterinar conceput în mod special pentru terapia genică, medicina regenerativă, ingineria tisulară, terapia cu produse sanguine, fagoterapia;
(b)un produs medicinal veterinar derivat din nanotehnologii; sau
(c)orice altă terapie care este considerată o disciplină în fază incipientă de dezvoltare în domeniul medicinei veterinare;
44."unitate epidemiologică" înseamnă o unitate epidemiologică astfel cum este definită la articolul 4 punctul 39 din Regulamentul (UE) 2016/429.
Art. 5: Autorizaţiile de comercializare
(1)Un produs medicinal veterinar se introduce pe piaţă numai în cazul în care o autoritate competentă sau Comisia, după caz, a acordat o autorizaţie de comercializare pentru produsul respectiv, în conformitate cu articolele 44, 47, 49, 52, 53 sau 54.
(2)O autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar este valabilă pe durată nedeterminată.
(3)Deciziile de a acorda, a respinge, a suspenda, a revoca sau a modifica o autorizaţie de comercializare se publică.
(4)Autorizaţia de comercializare a unui produs medicinal veterinar se poate acorda numai unui solicitant stabilit în Uniune. Cerinţa de a fi stabilit în Uniune se aplică şi deţinătorilor de autorizaţii de comercializare.
(5)O autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar destinat pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin produse alimentare poate fi acordată numai în cazul în care substanţa activă din punct de vedere farmacologic este permisă în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 şi cu orice alt act adoptat în temeiul acestuia pentru speciile de animale în cauză.
(6)În cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor deţinute exclusiv ca animale de companie, cum sunt animalele de acvariu sau de iaz, peştii ornamentali, păsările ţinute în colivii, porumbeii călători, animalele de terariu, rozătoarele mici, dihorii şi iepurii, statele membre pot acorda scutiri de la dispoziţiile prezentului articol, cu condiţia ca produsele medicinale veterinare în cauză să se elibereze fără prescripţie veterinară şi ca în statul membru să fi fost luate toate măsurile necesare pentru a preveni utilizarea neautorizată a respectivelor produse medicinale veterinare la alte animale.
Art. 6: Depunerea cererilor de acordare a autorizaţiilor de comercializare
(1)Cererile de acordare a unor autorizaţii de comercializare se depun la autoritatea competentă, în cazul în care se referă la acordarea de autorizaţii de comercializare în conformitate cu oricare dintre următoarele proceduri:
a)procedura naţională prevăzută la articolele 46 şi 47;
b)procedura descentralizată prevăzută la articolele 48 şi 49;
c)procedura de recunoaştere reciprocă prevăzută la articolele 51 şi 52;
d)procedura de recunoaştere ulterioară prevăzută la articolul 53.
(2)Cererile de acordare a unor autorizaţii de comercializare se depun la Agenţie, în cazul în care acestea se referă la acordarea unor autorizaţii de comercializare în conformitate cu procedura centralizată de acordare a acestora prevăzută la articolele 42-45.
(3)Cererile menţionate la alineatele (1) şi (2) se depun în format electronic şi se utilizează formatele puse la dispoziţie de către Agenţie.
(4)Solicitantul este responsabil pentru exactitatea informaţiilor şi a documentelor transmise în legătură cu cererea sa.
(5)În termen de 15 zile de la primirea cererii, autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, comunică solicitantului dacă au fost transmise toate informaţiile şi documentele necesare în conformitate cu articolul 8 şi dacă cererea este validă.
(6)În cazul în care autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, consideră că cererea este incompletă, aceasta informează solicitantul şi stabileşte un termen pentru transmiterea informaţiilor şi a documentelor lipsă. În cazul în care solicitantul nu furnizează informaţiile şi documentele lipsă în termenul stabilit, cererea se consideră ca fiind retrasă.
(7)În cazul în care solicitantul nu furnizează o traducere completă a documentelor necesare în termen de şase luni de la data la care a primit informaţiile menţionate la articolul 49 alineatul (7), la articolul 52 alineatul (8) sau la articolul 53 alineatul (2), cererea se consideră ca fiind retrasă.
Art. 7: Regimul lingvistic
(1)Limba sau limbile folosite pentru rezumatul caracteristicilor produsului şi pentru informaţiile care figurează pe etichetă şi pe prospect sunt, cu excepţia cazului în care statul membru stabileşte altfel, o limbă sau limbile oficiale ale statului membru în care produsul medicinal veterinar este pus la dispoziţie pe piaţă.
(2)Produsele medicinale veterinare pot fi etichetate în mai multe limbi.
Art. 8: Datele care trebuie furnizate împreună cu cererea
(1)O cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare conţine următoarele:
a)informaţiile prevăzute în anexa I;
b)documentaţia tehnică necesară pentru a demonstra calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar în conformitate cu cerinţele prevăzute în anexa II;
c)un rezumat al dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă.
(2)În cazul în care cererea se referă la un produs medicinal veterinar antimicrobian, se furnizează, în plus faţă de informaţiile şi documentaţia tehnică şi rezumatul dosarului menţionate la alineatul (1):
a)documente cu privire la riscurile directe sau indirecte pentru sănătatea publică sau a animalelor sau pentru mediu ale utilizării produsului medicinal veterinar antimicrobian la animale;
b)informaţii despre măsurile de reducere a riscurilor menite să limiteze dezvoltarea posibilei rezistenţe la antimicrobiene asociată utilizării produsului medicinal veterinar.
(3)În cazul în care cererea se referă la un produs medicinal veterinar destinat animalelor de la care se obţin produse alimentare şi care conţine substanţe active din punct de vedere farmacologic care nu sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia, pentru speciile de animale în cauză, pe lângă informaţiile, documentaţia tehnică şi rezumatul dosarului menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol se prezintă un document prin care se atestă că s-a depus la Agenţie o cerere validă pentru stabilirea unor limite maxime de reziduuri, în conformitate cu regulamentul menţionat mai sus.
(4)Alineatul (3) de la prezentul articol nu se aplică produselor medicinale veterinare destinate animalelor din specia ecvină care au fost declarate ca nefiind destinate tăierii pentru consumul uman în documentul unic de identificare pe viaţă menţionat la articolul 114 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul (UE) 2016/429 şi în orice alte acte adoptate în temeiul acestuia, şi ale căror substanţe active nu sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia.
(5)În cazul în care cererea se referă la un produs medicinal veterinar care conţine sau constă în organisme modificate genetic în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (22), cererea este însoţită, în plus faţă de informaţiile, documentaţia tehnică şi rezumatul dosarului menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol, de:
(22)Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 12 martie 2001 privind diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic şi de abrogare a Directivei 90/220/CEE a Consiliului (JO L 106, 17.4.2001, p. 1).
a)o copie a autorizaţiei scrise a autorităţilor competente pentru diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic în scopuri de cercetare şi dezvoltare, astfel cum se prevede în partea B a Directivei 2001/18/CE;
b)dosarul tehnic complet care conţine informaţiile prevăzute în anexele III şi IV la Directiva 2001/18/CE;
c)evaluarea riscurilor pentru mediu în conformitate cu principiile enunţate în anexa II la Directiva 2001/18/CE; şi
d)rezultatele tuturor investigaţiilor efectuate în scopuri de cercetare şi dezvoltare.
(6)În cazul în care cererea se depune în conformitate cu procedura naţională prevăzută la articolele 46 şi 47, solicitantul, în plus faţă de informaţiile, documentaţia tehnică şi rezumatul dosarului menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol, prezintă o declaraţie care să ateste că nu a depus o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar în alt stat membru sau în Uniune şi, dacă este cazul, că nu a fost acordată o astfel de autorizaţie de comercializare în alt stat membru sau în Uniune.
Art. 9: Studiile clinice
(1)Cererea de aprobare a unui studiu clinic se depune, în conformitate cu dreptul intern aplicabil, la autoritatea competentă a statului membru în care urmează să se desfăşoare studiul clinic.
(2)Aprobările studiilor clinice se acordă cu condiţia ca animalele de la care se obţin produse alimentare şi care sunt utilizate în studiile clinice să nu intre în lanţul alimentar, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă a stabilit o perioadă de aşteptare adecvată.
(3)Autoritatea competentă emite o decizie prin care aprobă sau respinge un studiu clinic în termen de 60 de zile de la primirea unei cereri valide.
(4)Studiile clinice se desfăşoară ţinându-se seama în mod corespunzător de ghidurile internaţionale privind bunele practici clinice, elaborate în cadrul Cooperării internaţionale privind armonizarea cerinţelor tehnice referitoare la înregistrarea produselor medicinale veterinare (VICH).
(5)Datele rezultate din studiile clinice se transmit împreună cu cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare, în sensul cerinţei de transmitere a documentaţiei menţionate la articolul 8 alineatul (1) litera (b).
(6)Datele rezultate din studiile clinice efectuate în afara Uniunii pot fi luate în considerare pentru evaluarea unei cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare numai în cazul în care studiile respective au fost concepute, puse în aplicare şi raportate în conformitate cu ghidurile internaţionale privind bunele practici clinice, elaborate în cadrul VICH.
Art. 10: Eticheta ambalajului primar al produselor medicinale veterinare
(1)Ambalajul primar al unui produs medicinal veterinar conţine următoarele informaţii şi, sub rezerva articolului 11 alineatul (4), nu conţine alte informaţii în afară de:
a)denumirea produsului medicinal veterinar, urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică;
b)o listă cu substanţele active exprimate calitativ şi cantitativ per unitate sau în funcţie de forma de administrare pentru un anumit volum sau o anumită masă, folosind denumirile comune ale acestora;
c)numărul seriei, precedat de cuvântul "Lot";
d)numele sau denumirea sau logoul deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
e)specia sau speciile-ţintă;
f)data expirării, în formatul: "ll/aaaa", precedată de abrevierea "Exp.";
g)precauţii speciale pentru depozitare, dacă este cazul;
h)calea de administrare; şi
i)dacă este cazul, perioada de aşteptare, chiar dacă această perioadă este zero;
(2)Informaţiile menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol se prezintă cu caractere uşor lizibile şi inteligibile sau sub formă de abrevieri sau pictograme comune pe întreg teritoriul Uniunii, astfel cum acestea figurează pe listă în conformitate cu articolul 17 alineatul (2).
(3)Fără a aduce atingere alineatului (1), un stat membru poate decide ca, pe ambalajul primar al unui produs medicinal veterinar pus la dispoziţie pe teritoriul său, să se adauge un cod de identificare la informaţiile prevăzute la alineatul (1).
Art. 11: Eticheta ambalajului secundar al produselor medicinale veterinare
(1)Ambalajul secundar al unui produs medicinal veterinar conţine exclusiv următoarele informaţii:
a)informaţiile menţionate la articolul 10 alineatul (1);
b)conţinutul în masă, volum sau număr de unităţi de ambalaj primar al produsului medicinal veterinar;
c)o atenţionare că produsul medicinal veterinar nu se lasă la îndemâna copiilor;
d)o atenţionare că produsul medicinal veterinar este "numai pentru uz veterinar";
e)fără a aduce atingere articolului 14 alineatul (4), o recomandare de a se citi prospectul;
f)în cazul produselor medicinale veterinare homeopate, menţiunea "produs medicinal veterinar homeopat";
g)în cazul produselor medicinale veterinare care se eliberează fără prescripţie veterinară, indicaţia sau indicaţiile;
h)numărul autorizaţiei de comercializare.
(2)Un stat membru poate decide ca, pe ambalajul secundar al unui produs medicinal veterinar pus la dispoziţie pe teritoriul său, să se adauge un cod de identificare la informaţiile prevăzute la alineatul (1). Un astfel de cod poate fi utilizat pentru a înlocui numărul autorizaţiei de comercializare menţionat la alineatul (1) litera (h).
(3)Informaţiile menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol se prezintă cu caractere uşor lizibile şi inteligibile sau sub formă de abrevieri sau pictograme comune pe întreg teritoriul Uniunii, astfel cum acestea figurează pe listă în conformitate cu articolul 17 alineatul (2).
(4)În cazul în care nu există ambalaj secundar, toate informaţiile menţionate la alineatele (1) şi (2) trebuie să apară pe ambalajul primar.
Art. 12: Eticheta unităţilor mici de ambalaj primar ale produselor medicinale veterinare
(1)Prin derogare de la articolul 10, unităţile de ambalaj primar care sunt prea mici pentru a include într-o formă lizibilă informaţiile menţionate la articolul respectiv conţin următoarele informaţii şi nu conţin alte informaţii în afară de:
a)denumirea produsului medicinal veterinar;
b)informaţiile cantitative privind substanţele active;
c)numărul seriei, precedat de cuvântul "Lot";
d)data expirării, în formatul: "ll/aaaa", precedată de abrevierea "Exp.".
(2)Unităţile de ambalaj primar menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol dispun de un ambalaj secundar care conţine informaţiile prevăzute la articolul 11 alineatele (1), (2) şi (3).
Art. 13: Informaţii suplimentare pe ambalajul primar sau pe ambalajul secundar al produselor medicinale veterinare
Prin derogare de la articolul 10 alineatul (1), articolul 11 alineatul (1) şi articolul 12 alineatul (1), statele membre pot, pe teritoriul propriu şi la cererea solicitantului, să permită solicitantului respectiv să includă pe ambalajul primar sau pe ambalajul secundar al unui produs medicinal veterinar informaţii suplimentare utile, compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului şi care nu reprezintă o formă de publicitate pentru un produs medicinal veterinar.
Art. 14: Prospectul produselor medicinale veterinare
(1)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare pune la dispoziţie, pentru fiecare produs medicinal veterinar, un prospect. Prospectul respectiv conţine cel puţin următoarele informaţii:
a)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social al deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi al producătorului şi, dacă este cazul, numele reprezentantului deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
b)denumirea produsului medicinal veterinar, urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică;
c)compoziţia calitativă şi cantitativă a substanţei sau a substanţelor active;
d)specia sau speciile-ţintă, doza pentru fiecare specie, metoda şi calea de administrare şi, dacă este necesar, recomandări privind administrarea corectă;
e)indicaţii terapeutice;
f)contraindicaţiile şi evenimentele adverse;
g)dacă este cazul, perioada de aşteptare, chiar dacă această perioadă este zero;
h)precauţii speciale pentru depozitare, dacă este cazul;
i)informaţiile esenţiale pentru siguranţă sau pentru protecţia sănătăţii, inclusiv orice măsuri speciale de precauţie referitoare la utilizare şi orice alte atenţionări;
j)informaţii referitoare la sistemele de colectare menţionate la articolul 117 aplicabile pentru produsul medicinal veterinar în cauză;
k)numărul autorizaţiei de comercializare;
l)detalii de contact ale deţinătorului autorizaţiei de comercializare sau ale reprezentantului acestuia, după caz, pentru raportarea evenimentelor adverse suspectate;
m)clasificarea produsului medicinal veterinar, astfel cum se menţionează la articolul 34.
(2)Prospectul poate include informaţii suplimentare privind distribuţia, deţinerea sau orice măsuri de precauţie necesare în conformitate cu autorizaţia de comercializare, cu condiţia ca informaţiile să nu aibă caracter publicitar. Aceste informaţii suplimentare se prezintă în prospect separate în mod clar de informaţiile menţionate la alineatul (1).
(3)Prospectul trebuie redactat şi conceput pentru a fi clar şi uşor de citit şi de înţeles, în termeni inteligibili pentru publicul larg. Statele membre pot decide dacă prospectul se pune la dispoziţie pe suport de hârtie sau în format electronic sau în ambele formate.
(4)Prin derogare de la articolul 1, informaţiile necesare în conformitate cu prezentul articol pot, alternativ, să fie furnizate pe ambalajul produsului medicinal veterinar.
Art. 15: Cerinţe generale privind informaţiile despre produs
Informaţiile enumerate la articolele 10-14 trebuie să fie conforme cu rezumatul caracteristicilor produsului, astfel cum se prevede la articolul 35.
Art. 16: Prospectul produselor medicinale veterinare homeopate înregistrate
Prin derogare de la articolul 14 alineatul (1), prospectul pentru produsele medicinale veterinare homeopate înregistrate în conformitate cu articolul 86 conţine cel puţin următoarele informaţii:
(a)denumirea ştiinţifică a suşei sau suşelor homeopate, urmată/urmate de gradul de diluţie, utilizând simbolurile din Farmacopeea europeană sau, în absenţa acestora, simbolurile din farmacopeile utilizate în mod oficial în statele membre;
(b)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social ale titularului înregistrării şi, dacă este cazul, ale producătorului;
(c)modul de administrare şi, dacă este cazul, calea de administrare;
(d)forma farmaceutică;
(e)precauţiile speciale pentru depozitare, dacă este cazul;
(f)specia sau speciile-ţintă şi, după caz, doza pentru fiecare dintre aceste specii;
(g)o atenţionare specială, în cazul în care este necesar pentru produsul medicinal veterinar homeopat;
(h)numărul de înregistrare;
(i)perioada de aşteptare, dacă este cazul;
(j)menţiunea "produs medicinal veterinar homeopat".
Art. 17: Competenţe de executare în ceea ce priveşte prezenta secţiune
(1)Atunci când este necesar, Comisia stabileşte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, norme uniforme privind codul de identificare menţionat la articolul 10 alineatul (3) şi la articolul 11 alineatul (2). Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(2)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă o listă de abrevieri şi pictograme comune pe întreg teritoriul Uniunii pentru a fi utilizate în scopul articolului 10 alineatul (2) şi al articolului 11 alineatul (3). Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(3)Comisia stabileşte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, norme uniforme privind dimensiunea unităţilor mici de ambalaj primar menţionate la articolul 12. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 18: Produsele medicinale veterinare generice
(1)Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), nu este obligatoriu ca o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar generic să conţină documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea în cazul în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
a)studiile de biodisponibilitate au demonstrat bioechivalenţa produsului medicinal veterinar generic cu produsul medicinal veterinar de referinţă sau se prezintă o justificare a motivului pentru care nu au fost efectuate astfel de studii;
b)cererea îndeplineşte cerinţele prevăzute în anexa II;
c)solicitantul demonstrează că cererea se referă la un produs medicinal veterinar generic aferent unui produs medicinal veterinar de referinţă pentru care perioada de protecţie a documentaţiei tehnice stabilită la articolele 39 şi 40 a expirat sau urmează să expire în mai puţin de doi ani.
(2)În cazul în care substanţa activă a unui produs medicinal veterinar generic constă în săruri, esteri, eteri, izomeri şi amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi diferiţi de substanţa activă utilizată în produsul medicinal veterinar de referinţă, aceasta se consideră a fi aceeaşi substanţă activă ca şi cea utilizată în produsul medicinal veterinar de referinţă, cu excepţia cazului în care diferă în mod semnificativ în ceea ce priveşte proprietăţile privind siguranţa sau eficacitatea. În cazul în care diferă în mod semnificativ în ceea ce priveşte astfel de proprietăţi, solicitantul furnizează informaţii suplimentare pentru a demonstra siguranţa sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai substanţei active autorizate din produsul medicinal veterinar de referinţă.
(3)În cazul în care sunt prezentate mai multe forme farmaceutice orale cu eliberare imediată ale unui produs medicinal veterinar generic, acestea sunt considerate a reprezenta aceeaşi formă farmaceutică.
(4)În cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţă nu este autorizat în statul membru în care se depune cererea pentru produsul medicinal veterinar generic sau în cazul în care cererea este depusă în conformitate cu articolul 42 alineatul (4) iar produsul medicinal veterinar de referinţă este autorizat într-un stat membru, solicitantul indică în cererea sa statul membru în care a fost autorizat produsul medicinal veterinar de referinţă.
(5)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, poate solicita informaţii cu privire la produsul medicinal veterinar de referinţă de la autoritatea competentă a statului membru în care acesta este autorizat. Informaţiile se transmit solicitantului în termen de 30 de zile de la primirea cererii.
(6)Rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul medicinal veterinar generic trebuie să fie, în esenţă, similar cu cel al produsului medicinal veterinar de referinţă. Totuşi, această cerinţă nu se aplică părţilor din rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul medicinal veterinar de referinţă referitoare la indicaţii sau forme farmaceutice care sunt încă protejate prin legislaţia privind brevetele la data la care este autorizat produsul medicinal veterinar generic.
(7)O autoritate competentă sau Agenţia, după caz, poate cere solicitantului să furnizeze date privind siguranţa referitoare la riscurile potenţiale pentru mediu prezentate de produsul medicinal veterinar generic, în cazul în care autorizaţia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar de referinţă a fost acordată înainte de 1 octombrie 2005.
Art. 19: Produse medicinale veterinare hibride
(1)Prin derogare de la articolul 18 alineatul (1), rezultatele studiilor preclinice sau ale studiilor clinice adecvate sunt necesare în cazul în care produsul medicinal veterinar nu îndeplineşte toate caracteristicile unui produs medicinal veterinar generic pentru unul sau mai multe dintre următoarele motive:
a)există modificări în ceea ce priveşte substanţa sau substanţele active, indicaţiile terapeutice, concentraţia, forma farmaceutică sau calea de administrare a produsului medicinal veterinar generic faţă de produsul medicinal veterinar de referinţă;
b)studiile de biodisponibilitate nu pot fi utilizate pentru a demonstra bioechivalenţa cu produsul medicinal veterinar de referinţă; sau
c)există diferenţe legate de suşele sau de procesele de fabricaţie între produsul medicinal veterinar biologic şi produsul medicinal veterinar biologic de referinţă.
(2)Studiile preclinice sau studiile clinice pentru un produs medicinal veterinar hibrid pot fi efectuate cu serii ale produsului medicinal veterinar de referinţă autorizat în Uniune sau într-o ţară terţă.
Solicitantul demonstrează că produsul medicinal veterinar de referinţă autorizat într-o ţară terţă a fost autorizat în conformitate cu cerinţe echivalente celor stabilite în Uniune pentru produsul medicinal veterinar de referinţă şi că sunt similare într-o atât de mare măsură încât se pot substitui reciproc în studiile clinice.
Art. 20: Produsele medicinale veterinare care conţin substanţe active în combinaţie
Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), în cazul produselor medicinale veterinare care conţin substanţe active utilizate în compoziţia produselor medicinale veterinare autorizate, nu este obligatoriu să se furnizeze date privind siguranţa şi eficacitatea fiecărei substanţe active individuale.
Art. 21: Cererea bazată pe consimţământul informat
Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), solicitantul unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar nu are obligaţia să furnizeze documentaţia tehnică privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea în cazul în care respectivul solicitant demonstrează, printr-o scrisoare de acces, că poate să utilizeze astfel de documente depuse cu privire la produsul medicinal veterinar deja autorizat.
Art. 22: Cererea bazată pe date bibliografice
(1)Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), solicitantul nu are obligaţia să furnizeze documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea în cazul în care acesta demonstrează că substanţele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine stabilită în domeniul veterinar în Uniune de cel puţin 10 ani, că eficacitatea lor este documentată şi că acestea prezintă un nivel acceptabil de siguranţă.
(2)Cererea îndeplineşte cerinţele din anexa II.
Art. 23: Cererile pentru pieţe limitate
(1)Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), solicitantul nu are obligaţia de a prezenta documentaţia completă privind siguranţa sau eficacitatea, necesară în conformitate cu anexa II, în cazul în care sunt îndeplinite cumulativ următoarele condiţii:
a)beneficiul pentru sănătatea animalelor sau pentru sănătatea publică generat de disponibilitatea pe piaţă a produsului medicinal veterinar depăşeşte riscul inerent faptului că nu au fost furnizate anumite documente;
b)solicitantul prezintă dovada că produsul medicinal veterinar este destinat pentru o piaţă limitată.
(2)În cazul în care s-a acordat o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în conformitate cu prezentul articol, rezumatul caracteristicilor produsului menţionează în mod clar că s-a efectuat doar o evaluare limitată a siguranţei sau a eficacităţii din cauza datelor incomplete referitoare la siguranţă sau la eficacitate.
Art. 24: Valabilitatea autorizaţiei de comercializare pentru o piaţă limitată şi procedura de reexaminare a acesteia
(1)Prin derogare de la articolul 5 alineatul (2), o autorizaţie de comercializare pentru o piaţă limitată este valabilă pentru o perioadă de cinci ani.
(2)Înainte de expirarea perioadei de valabilitate de cinci ani menţionate la alineatul (1) din prezentul articol, autorizaţiile de comercializare acordate pentru o piaţă limitată în conformitate cu articolul 23 se reexaminează pe baza unei cereri din partea deţinătorului respectivei autorizaţii de comercializare. Această cerere include o evaluare actualizată a raportului între beneficii şi riscuri.
(3)Deţinătorul unei autorizaţii de comercializare pentru o piaţă limitată depune o cerere de reexaminare la autoritatea competentă care a acordat autorizaţia sau la Agenţie, după caz, cu cel puţin şase luni înainte de expirarea perioadei de valabilitate de cinci ani menţionate la alineatul (1) din prezentul articol. Cererea de reexaminare se limitează la demonstrarea faptului că sunt îndeplinite în continuare condiţiile menţionate la articolul 23 alineatul (1).
(4)Atunci când se depune o cerere de reexaminare, autorizaţia de comercializare pentru o piaţă limitată rămâne valabilă până la adoptarea unei decizii de către autoritatea competentă sau, după caz, de către Comisie.
(5)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, evaluează cererile de reexaminare şi de prelungire a valabilităţii autorizaţiei de comercializare.
Pe baza acestei evaluări, dacă balanţa beneficiu-risc rămâne favorabilă, autoritatea competentă sau Comisia, după caz, prelungeşte valabilitatea autorizaţiei de comercializare cu perioade suplimentare de cinci ani.
(6)Autoritatea competentă sau Comisia, după caz, poate acorda în orice moment o autorizaţie de comercializare valabilă pe durată nedeterminată pentru un produs medicinal veterinar autorizat pentru o piaţă limitată, cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei de comercializare pentru o piaţă limitată să furnizeze datele care lipsesc referitoare la siguranţă sau eficacitate menţionate la articolul 23 alineatul (1).
Art. 25: Cererile în circumstanţe excepţionale
Prin derogare de la articolul 8 alineatul (1) litera (b), în circumstanţe excepţionale legate de sănătatea animalelor sau de sănătatea publică, un solicitant poate depune o cerere care nu îndeplineşte toate cerinţele de la litera respectivă, dacă beneficiile pentru sănătatea animalelor sau pentru sănătatea publică generate de disponibilitatea imediată pe piaţă a produsului medicinal veterinar în cauză depăşesc riscul inerent faptului că nu au fost furnizate anumite documente privind calitatea, siguranţa sau eficacitatea. În acest caz, solicitantul trebuie să demonstreze că, din motive obiective şi verificabile, nu pot fi furnizate anumite documente privind calitatea, siguranţa sau eficacitatea, necesare în conformitate cu anexa II.
Art. 26: Condiţiile autorizaţiei de comercializare în circumstanţe excepţionale
(1)În circumstanţele excepţionale menţionate la articolul 25, o autorizaţie de comercializare poate fi acordată sub rezerva îndeplinirii de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare a uneia sau mai multora din următoarele cerinţe:
a)cerinţa de a introduce unele condiţii sau restricţii, în special cu privire la siguranţa produsului medicinal veterinar;
b)cerinţa de a notifica către autorităţile competente sau Agenţie, după caz, oricare eveniment advers legat de utilizarea produsului medicinal veterinar;
c)cerinţa de a efectua studii postautorizare.
(2)În cazul în care s-a acordat o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în conformitate cu prezentul articol, rezumatul caracteristicilor produsului menţionează în mod clar că s-a efectuat doar o evaluare limitată a calităţii, siguranţei sau a eficacităţii din cauza datelor incomplete referitoare la calitate, siguranţă sau la eficacitate.
Art. 27: Valabilitatea autorizaţiei de comercializare în circumstanţe excepţionale şi procedura de reexaminare a acesteia
(1)Prin derogare de la articolul 5 alineatul (2), o autorizaţie de comercializare în circumstanţe excepţionale este valabilă pentru o perioadă de un an.
(2)Înainte de expirarea perioadei de valabilitate de un an menţionate la alineatul (1) din prezentul articol, autorizaţiile de comercializare acordate în conformitate cu articolele 25 şi 26 se reexaminează la cererea deţinătorului respectivei autorizaţii de comercializare. Cererea respectivă include o evaluare actualizată a raportului între beneficii şi riscuri.
(3)Deţinătorul unei autorizaţii de comercializare în circumstanţe excepţionale depune o cerere de reexaminare la autoritatea competentă care a acordat autorizaţia sau la Agenţie, după caz, cu cel puţin trei luni înainte de expirarea perioadei de valabilitate de un an menţionate la alineatul (1). Cererea de reexaminare demonstrează faptul că sunt menţinute circumstanţele excepţionale referitoare la sănătatea animalelor sau la sănătatea publică.
(4)Atunci când se depune o cerere de reexaminare, autorizaţia de comercializare rămâne valabilă până la adoptarea unei decizii de către autoritatea competentă sau de către Comisie, după caz.
(5)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, evaluează cererea.
Pe baza acestei evaluări, dacă balanţa beneficiu-risc rămâne favorabilă, autoritatea competentă sau Comisia, după caz, prelungeşte perioada de valabilitate a autorizaţiei de comercializare cu un an.
(6)Autoritatea competentă sau Comisia, după caz, poate acorda în orice moment o autorizaţie de comercializare valabilă pe durată nedeterminată pentru un produs medicinal veterinar autorizat în conformitate cu articolele 25 şi 26, cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei de comercializare să furnizeze datele care lipsesc referitoare la calitate, siguranţă sau eficacitate menţionate la articolul 25.
Art. 28: Analizarea cererilor
(1)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, oricăreia i-a fost adresată cererea în conformitate cu articolul 6:
a)verifică dacă datele furnizate respectă cerinţele prevăzute la articolul 8;
b)evaluează produsul medicinal veterinar din perspectiva documentaţiei furnizate cu privire la calitate, siguranţă şi eficacitate;
c)formulează o concluzie cu privire la balanţa beneficiu-risc a produsului medicinal veterinar.
(2)În timpul procesului de analizare a cererilor de acordare a autorizaţiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare care conţin sau constau în organisme modificate genetic, astfel cum se menţionează la articolul 8 alineatul (5) din prezentul regulament, Agenţia se consultă cu organismele instituite de Uniune sau de statele membre în conformitate cu Directiva 2001/18/CE.
Art. 29: Cereri adresate laboratoarelor în cursul examinării cererilor
(1)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, care examinează cererea, poate cere unui solicitant să furnizeze laboratorului de referinţă al Uniunii Europene, unui laborator oficial pentru controlul produselor medicinale sau unui laborator desemnat în acest scop de un stat membru, eşantioane care sunt necesare pentru:
a)a testa produsul medicinal veterinar, materialele de start ale acestuia şi, dacă este necesar, produsele intermediare sau alte materiale constituente în scopul de a se asigura că sunt satisfăcătoare metodele de control utilizate de producător, descrise în documentele aferente cererii;
b)a verifica dacă, în cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin produse alimentare, metoda de analiză propusă de solicitant pentru efectuarea testelor de eliminare a reziduurilor este satisfăcătoare şi adecvată pentru a detecta prezenţa reziduurilor, în special cele care depăşesc limita maximă de reziduuri pentru substanţa activă din punct de vedere farmacologic stabilită de către Comisie în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 şi în vederea efectuării controalelor oficiale ale animalelor şi ale produselor de origine animală, în conformitate cu Regulamentul (UE) 2017/625.
(2)Termenele prevăzute la articolele 44, 47, 49, 52 şi 53 se suspendă până când sunt furnizate eşantioanele solicitate în conformitate cu alineatul (1) din prezentul articol.
Art. 30: Informaţii cu privire la producătorii din ţările terţe
Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, oricăreia i-a fost adresată cererea în conformitate cu articolul 6 verifică, prin procedura prevăzută la articolele 88, 89 şi 90, că producătorii de produse medicinale veterinare din ţări terţe sunt în măsură să fabrice produsul medicinal veterinar în cauză sau să efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentaţia depusă în sprijinul cererii, în conformitate cu articolul 8 alineatul (1). O autoritate competentă sau Agenţia, după caz, poate solicita autorităţii relevante să prezinte informaţii care dovedesc că producătorii de produse medicinale veterinare sunt în măsură să desfăşoare activităţile menţionate la prezentul articol.
Art. 31: Informaţii suplimentare din partea solicitantului
Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, oricăreia i-a fost adresată cererea în conformitate cu articolul 6, informează solicitantul dacă documentele depuse în sprijinul cererii sunt insuficiente. Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, cere solicitantului să furnizeze informaţii suplimentare într-un termen stabilit. În acest caz, termenele prevăzute la articolele 44, 47, 49, 52 şi 53 se suspendă până la prezentarea informaţiilor suplimentare.
Art. 32: Retragerea cererilor
(1)Un solicitant îşi poate retrage cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare depusă la o autoritate competentă sau la Agenţie, după caz, în orice moment înainte de adoptarea deciziei menţionate la articolele 44, 47, 49, 52 sau 53.
(2)În cazul în care un solicitant îşi retrage cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare depusă la o autoritate competentă sau la Agenţie, după caz, înainte de finalizarea examinării cererii în conformitate cu articolul 28, solicitantul comunică motivele retragerii autorităţii competente sau Agenţiei, după caz, oricăreia i-a fost adresată cererea în conformitate cu articolul 6.
(3)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, face publică informaţia că cererea a fost retrasă, împreună cu raportul sau, după caz, cu avizul, dacă acesta a fost deja elaborat, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale.
Art. 33: Rezultatul evaluării
(1)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, analizând cererea în conformitate cu articolul 28, pregăteşte un raport de evaluare sau un aviz. În cazul unei evaluări favorabile, raportul de evaluare sau avizul respectiv include următoarele:
a)un rezumat al caracteristicilor produsului care conţine informaţiile prevăzute la articolul 35;
b)detalii cu privire la orice condiţii sau restricţii care trebuie impuse în ceea ce priveşte punerea la dispoziţie sau utilizarea sigură şi eficace a produsului medicinal veterinar în cauză, inclusiv clasificarea produsului medicinal veterinar în conformitate cu articolul 34;
c)textul etichetei şi al prospectului menţionat la articolele 10-14.
(2)În cazul unei evaluări nefavorabile, raportul de evaluare sau avizul menţionat la alineatul (1) conţine motivarea concluziilor sale.
Art. 34: Clasificarea produselor medicinale veterinare
(1)Autoritatea competentă sau Comisia, după caz, care acordă o autorizaţie de comercializare astfel cum se menţionează la articolul 5 alineatul (1), clasifică următoarele produse medicinale veterinare ca eliberându-se numai pe bază de prescripţie veterinară:
a)produsele medicinale veterinare care conţin stupefiante sau substanţe psihotrope sau substanţe utilizate frecvent la fabricarea ilicită a acestor stupefiante sau substanţe, inclusiv cele reglementate prin Convenţia unică a Organizaţiei Naţiunilor Unite privind stupefiantele din 1961, astfel cum a fost modificată prin Protocolul din 1972, prin Convenţia Organizaţiei Naţiunilor Unite privind substanţele psihotrope din 1971, prin Convenţia Organizaţiei Naţiunilor Unite împotriva traficului ilicit de stupefiante şi substanţe psihotrope din 1988, sau prin legislaţia Uniunii privind precursorii de droguri;
b)produsele medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin produse alimentare;
c)produsele medicinale veterinare antimicrobiene;
d)produsele medicinale veterinare destinate tratării proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau a căror utilizare poate avea efecte care împiedică sau interferează cu măsuri ulterioare diagnostice sau terapeutice;
e)produsele medicinale veterinare utilizate la eutanasierea animalelor;
f)produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care a fost autorizată în Uniune de mai puţin de cinci ani;
g)produsele medicinale veterinare imunologice;
h)fără a aduce atingere Directivei 96/22/CE a Consiliului (23), produsele medicinale veterinare care conţin substanţe active cu acţiune hormonală sau tireostatică sau substanţe beta-agoniste.
(23)Directiva 96/22/CE a Consiliului din 29 aprilie 1996 privind interzicerea utilizării anumitor substanţe cu efect hormonal sau tireostatic şi a substanţelor -agoniste în creşterea animalelor şi de abrogare a Directivelor 81/602/CEE, 88/146/CEE şi 88/299/CEE (JO L 125, 23.5.1996," p. 3).
(2)În pofida alineatului (1) de la prezentul articol, autoritatea competentă sau Comisia, după caz, poate clasifica un produs medicinal veterinar ca eliberându-se numai pe bază de prescripţie veterinară în cazul în care este clasificat ca stupefiant, în conformitate cu dreptul intern sau în cazul în care rezumatul caracteristicilor produsului menţionat la articolul 35 cuprinde măsuri de precauţie speciale.
(3)Prin derogare de la alineatul (1), autoritatea competentă sau Comisia, după caz. poate, cu excepţia produselor medicinale veterinare menţionate la alineatul (1) literele (a), (c), (e) şi (h), să clasifice un produs medicinal veterinar ca eliberându-se fără o prescripţie veterinară în cazul în care sunt îndeplinite cumulativ următoarele condiţii:
a)administrarea produsului medicinal veterinar se limitează la forme farmaceutice care nu necesită cunoştinţe sau calificare speciale pentru utilizarea produselor;
b)produsul medicinal veterinar nu prezintă niciun risc direct sau indirect, chiar dacă este administrat în mod incorect animalului sau animalelor tratate sau altor animale, pentru persoana care îl administrează sau pentru mediu;
c)rezumatul caracteristicilor produsului aferent produsului medicinal veterinar nu conţine atenţionări privind posibile evenimente adverse grave care decurg din utilizarea corectă a acestuia;
d)nici produsul medicinal veterinar şi nici orice alt produs care conţine aceeaşi substanţă activă nu au făcut anterior obiectul unei raportări frecvente privind evenimente adverse;
e)rezumatul caracteristicilor produsului nu menţionează contraindicaţii privind utilizarea respectivului produs în combinaţie cu alte produse medicinale veterinare utilizate în mod obişnuit fără prescripţie;
f)nu există niciun risc pentru sănătatea publică în ceea ce priveşte reziduurile din alimentele obţinute de la animalele tratate, inclusiv în cazul în care produsul medicinal veterinar este utilizat în mod incorect;
g)nu există niciun risc pentru sănătatea publică sau a animalelor în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei la substanţe, inclusiv în cazul în care produsul medicinal veterinar care conţin substanţele respective este utilizat în mod incorect.
Art. 35: Rezumatul caracteristicilor produsului
(1)Rezumatul caracteristicilor produsului, menţionat la articolul 33 alineatul (1) litera (a), conţine următoarele informaţii, în ordinea indicată mai jos:
a)denumirea produsului medicinal veterinar, urmată de concentraţie şi de forma farmaceutică şi, dacă este cazul, o listă a denumirilor produsului medicinal veterinar autorizate în state membre diferite;
b)compoziţia calitativă şi cantitativă a substanţei sau a substanţelor active şi compoziţia calitativă a excipienţilor şi a altor constituenţi, cu menţionarea denumirii comune a acestora sau a descrierii lor chimice şi a compoziţiei lor cantitative, în cazul în care această informaţie este esenţială pentru administrarea corespunzătoare a produsului medicinal veterinar;
c)informaţii clinice:
(i)specia sau speciile-ţintă;
(ii)indicaţii terapeutice, pentru fiecare specie-ţintă;
(iii)contraindicaţii;
(iv)atenţionări speciale;
(v)precauţii speciale la utilizare, printre care, mai ales, precauţii speciale pentru utilizarea sigură la specia sau speciile-ţintă, precauţii speciale care trebuie luate de către persoana care administrează animalelor produsul medicinal veterinar şi precauţii speciale pentru protecţia mediului;
(vi)frecvenţa şi gravitatea evenimentelor adverse;
(vii)utilizarea în timpul gestaţiei, a lactaţiei sau a ouatului;
(viii)interacţiunea cu alte produse medicinale şi alte forme de interacţiune;
(ix)calea de administrare şi doza;
(x)simptomele în caz de supradoză şi, dacă este cazul, procedurile de urgenţă şi antidoturile în caz de supradoză;
(xi)restricţii speciale pentru utilizare;
(xii) condiţii speciale de utilizare, inclusiv restricţii privind utilizarea produselor medicinale veterinare antimicrobiene şi antiparazitare, pentru a se limita riscul de dezvoltare a rezistenţei;
(xiii)dacă este cazul, perioadele de aşteptare, chiar dacă aceste perioade sunt zero;
d)informaţii farmacologice:
(i)Cod de clasificare anatomică, terapeutică şi chimică veterinară (denumit în continuare "codul ATC vet");
(ii)farmacodinamie;
(iii)farmacocinetică.
În cazul unui produs medicinal veterinar imunologic, în loc de punctele (i), (ii) şi (iii), informaţii imunologice;
e)particularităţi farmaceutice:
(i)incompatibilităţi majore;
(ii)termenul de valabilitate, dacă este cazul după reconstituirea produsului medicinal sau după ce ambalajul primar a fost deschis pentru prima dată;
(iii)precauţii speciale pentru depozitare;
(iv)natura şi compoziţia ambalajului primar;
(v)cerinţa de utilizare a sistemelor de returnare a produselor medicinale veterinare pentru eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse şi, dacă este cazul, precauţii suplimentare privind eliminarea deşeurilor periculoase provenite de la produse medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse;
f)denumirea deţinătorului autorizaţiei de comercializare;
g)numărul sau numerele autorizaţiei de comercializare;
h)data primei autorizaţii de comercializare;
i)data ultimei revizuiri a rezumatului caracteristicilor produsului;
j)dacă este cazul, pentru produsele medicinale veterinare menţionate la articolul 23 sau 25, menţiunea
(i)"autorizaţie de comercializare acordată pentru o piaţă limitată şi, prin urmare, evaluare bazată pe cerinţe adaptate privind documentaţia"; sau
(ii)"autorizaţie de comercializare acordată în circumstanţe excepţionale şi, prin urmare, evaluare bazată pe cerinţe adaptate privind documentaţia";
k)informaţii referitoare la sistemele de colectare menţionate la articolul 117 aplicabile pentru produsul medicinal veterinar în cauză;
l)clasificarea produsului medicinal veterinar, astfel cum se menţionează la articolul 34, pentru fiecare stat membru în care este autorizat.
(2)În cazul produselor medicinale veterinare generice, se pot omite din rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul medicinal veterinar de referinţă părţile care se referă la indicaţii sau la forme farmaceutice care sunt protejate prin legislaţia privind brevetele într-un stat membru la data introducerii pe piaţă a produsului medicinal veterinar generic.
Art. 36: Deciziile de acordare a autorizaţiilor de comercializare
(1)Deciziile de acordare a autorizaţiilor de comercializare menţionate la articolul 5 alineatul (1) se iau pe baza documentelor întocmite în conformitate cu articolul 33 alineatul (1) şi precizează toate condiţiile aplicabile introducerii pe piaţă a produsului medicinal veterinar şi rezumatul caracteristicilor produsului (denumite în continuare "condiţiile autorizaţiei de comercializare").
(2)În cazul în care cererea se referă la un produs medicinal veterinar antimicrobian, autoritatea competentă sau Comisia, după caz, poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare să efectueze studii postautorizare pentru a se asigura că balanţa beneficiu-risc rămâne favorabilă, având în vedere dezvoltarea potenţială a rezistenţei la antimicrobiene.
Art. 37: Deciziile de respingere a autorizaţiilor de comercializare
(1)Deciziile de respingere a autorizaţiilor de comercializare menţionate la articolul 5 alineatul (1) se iau pe baza documentelor întocmite în conformitate cu articolul 33 alineatul (1) şi trebuie să fie justificate în mod corespunzător şi să includă motivele respingerii.
(2)Acordarea unei autorizaţii de comercializare se respinge dacă sunt întrunite oricare dintre următoarele condiţii:
a)cererea nu respectă prezentul capitol;
b)balanţa beneficiu-risc a produsului medicinal veterinar este nefavorabilă;
c)solicitantul nu a furnizat suficiente informaţii cu privire la calitatea, siguranţa sau eficacitatea produsului medicinal veterinar;
d)produsul medicinal veterinar este un produs medicinal veterinar antimicrobian prezentat pentru a fi utilizat în scopul optimizării randamentului pentru a promova creşterea sau pentru a spori producţia animalelor;
e)perioada de aşteptare propusă nu este suficient de lungă pentru a asigura siguranţa alimentară sau nu este justificată suficient;
f)riscul pentru sănătatea publică în cazul dezvoltării rezistenţei la antimicrobiene sau la substanţe antiparazitare depăşeşte beneficiile produsului medicinal veterinar pentru sănătatea animalelor;
g)solicitantul nu a furnizat dovezi suficiente cu privire la eficacitatea în ceea ce priveşte specia sau speciile-ţintă;
h)compoziţia calitativă sau cantitativă a produsului medicinal veterinar nu este cea declarată în cerere;
i)riscurile pentru sănătatea publică sau cea a animalelor sau pentru mediu nu sunt abordate suficient; sau
j)substanţa activă din produsul medicinal veterinar îndeplineşte criteriile pentru a fi considerată drept persistentă, bioacumulativă şi toxică sau foarte persistentă şi foarte bioacumulativă, iar produsul medicinal veterinar este destinat pentru a fi utilizat la animalele de la care se obţin produse alimentare, cu excepţia cazului în care se demonstrează că substanţa activă este esenţială pentru prevenirea sau controlul unui risc grav pentru sănătatea animală.
(3)Acordarea unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar antimicrobian se respinge în cazul în care substanţa antimicrobiană este rezervată pentru tratamentul anumitor infecţii la oameni, astfel cum se prevede la alineatul (5).
(4)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 pentru a completa prezentul regulament prin stabilirea criteriilor pentru desemnarea antimicrobienelor care trebuie să fie rezervate pentru tratamentul anumitor infecţii la oameni, în scopul de a păstra eficacitatea respectivelor antimicrobiene.
(5)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, desemnează antimicrobienele sau grupele de antimicrobiene rezervate pentru tratamentul anumitor infecţii la oameni. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(6)La adoptarea actelor menţionate la alineatele (4) şi (5), Comisia ia în considerare avizele ştiinţifice ale Agenţiei, ale EFSA şi ale altor agenţii relevante ale Uniunii.
Art. 38: Protecţia documentaţiei tehnice
(1)Fără a aduce atingere cerinţelor şi obligaţiilor prevăzute în Directiva 2010/63/UE, documentaţia tehnică privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea, depusă iniţial în vederea obţinerii unei autorizaţii de comercializare sau a unei modificări a unei astfel de autorizaţii, nu poate fi invocată de către alţi solicitanţi pentru o autorizaţie de comercializare sau pentru o modificare a condiţiilor unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, cu excepţia cazurilor în care:
a)perioada de protecţie a documentaţiei tehnice conform articolelor 39 şi 40 din prezentul regulament a expirat sau urmează să expire în mai puţin de doi ani;
b)solicitanţii au obţinut acordul scris sub forma unei scrisori de acces cu privire la documentaţia respectivă.
(2)Protecţia documentaţiei tehnice prevăzute la alineatul (1) (denumită în continuare "protecţia documentaţiei tehnice") se aplică, de asemenea, în statele membre în care produsul medicinal veterinar nu este autorizat sau nu mai este autorizat.
(3)O autorizaţie de comercializare sau o modificare a condiţiilor unei autorizaţii de comercializare care diferă de autorizaţia de comercializare acordată anterior aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de comercializare doar în ceea ce priveşte specia sau speciile-ţintă, concentraţiile, formele farmaceutice, căile de administrare sau formele de prezentare este considerată ca fiind aceeaşi autorizaţie de comercializare ca şi cea acordată anterior aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de comercializare, în scopul aplicării normelor de protecţie a documentaţiei tehnice.
Art. 39: Perioadele de protecţie a documentaţiei tehnice
(1)Perioada de protecţie a documentaţiei tehnice este:
a)10 ani pentru produsele medicinale veterinare pentru bovine, ovine crescute pentru carne, porcine, găini, câini şi pisici;
b)14 ani pentru produsele medicinale veterinare antimicrobiene pentru bovine, ovine crescute pentru carne, porcine, găini, câini şi pisici care conţin o substanţă activă antimicrobiană care nu a fost o substanţă activă într-un produs medicinal veterinar autorizat în Uniune la data depunerii cererii;
c)18 ani pentru produsele medicinale veterinare pentru albine;
d)14 ani pentru produsele medicinale veterinare pentru alte specii de animale decât cele menţionate la literele (a) şi (c).
(2)Protecţia documentaţiei tehnice se aplică începând din ziua în care s-a acordat autorizaţia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar în conformitate cu articolul 5 alineatul (1).
Art. 40: Prelungirea perioadelor de protecţie a documentaţiei tehnice şi perioade suplimentare
(1)În cazul în care prima autorizaţie de comercializare este acordată pentru mai mult de una dintre speciile de animale menţionate la articolul 39 alineatul (1) litera (a) sau (b) sau se aprobă, în conformitate cu articolul 67, o modificare de extindere a autorizaţiei de comercializare la o altă specie prevăzută la articolul 39 alineatul (1) litera (a) sau (b), perioada de protecţie prevăzută la articolul 39 se prelungeşte cu un an pentru fiecare specie-ţintă suplimentară, cu condiţia ca, în cazul unei modificări, cererea să fi fost depusă cu cel puţin trei ani înainte de expirarea perioadei de protecţie prevăzute la articolul 39 alineatul (1) litera (a) sau (b).
(2)În cazul în care prima autorizaţie de comercializare este acordată pentru mai mult de una dintre speciile de animale menţionate la articolul 39 alineatul (1) litera (d) sau, în conformitate cu articolul 67, se aprobă o modificare de extindere a autorizaţiei de comercializare la o altă specie de animale care nu este menţionată la articolul 39 alineatul (1) litera (a), perioada de protecţie prevăzută la articolul 39 se prelungeşte cu patru ani, cu condiţia ca, în cazul unei modificări, cererea să fi fost depusă cu cel puţin trei ani înainte de expirarea perioadei de protecţie prevăzute la articolul 39 alineatul (1) litera (d).
(3)Perioada de protecţie a documentaţiei tehnice prevăzută la articolul 39 aferentă primei autorizaţii de comercializare, prelungită cu orice perioade suplimentare de protecţie ca urmare a oricăror modificări sau noi autorizaţii care aparţin aceleiaşi autorizaţii de comercializare, nu depăşeşte 18 ani.
(4)În cazul în care un solicitant al unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar sau al unei modificări a condiţiilor unei autorizaţii de comercializare depune, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009, o cerere pentru stabilirea unei limite maxime de reziduuri, împreună cu testele de siguranţă, testele privind reziduurile şi cu studiile preclinice şi clinice efectuate în cursul procedurii de cerere, alţi solicitanţi nu pot invoca rezultatele testelor şi studiilor respective timp de cinci ani de la acordarea autorizaţiei de comercializare pentru care acestea au fost efectuate. Interdicţia privind utilizarea acestor rezultate nu se aplică în situaţia în care ceilalţi solicitanţi au obţinut o scrisoare de acces cu privire la testele şi studiile respective.
(5)Rezultatele studiilor preclinice sau ale studiilor clinice beneficiază de o protecţie de patru ani în cazul în care Agenţia sau autorităţile competente menţionate la articolul 66 apreciază că o variaţie a condiţiilor autorizaţiei de comercializare, aprobată în conformitate cu articolul 67, care implică o modificare privind forma farmaceutică, calea de administrare sau doza, a demonstrat:
a)o reducere a rezistenţei la antimicrobiene sau substanţe antiparazitare; sau
b)o îmbunătăţire a balanţei beneficiu-risc a produsului medicinal veterinar.
Interdicţia privind utilizarea acestor rezultate nu se aplică în situaţia în care ceilalţi solicitanţi au obţinut o scrisoare de acces cu privire la studiile respective.
Art. 41: Drepturile decurgând din brevete
Efectuarea studiilor, a testelor şi a încercărilor necesare în vederea solicitării unei autorizaţii de comercializare în conformitate cu articolul 18 nu se consideră a fi contrară drepturilor decurgând din brevete sau certificatelor suplimentare de protecţie pentru produsele medicinale veterinare şi pentru cele de uz uman.
Art. 42: Domeniul de aplicare al procedurii centralizate de acordare a unei autorizaţii de comercializare
(1)Autorizaţiile de comercializare acordate prin procedură centralizată sunt valabile în întreaga Uniune.
(2)Procedura centralizată de acordare a unei autorizaţii de comercializare se aplică în privinţa următoarelor produse medicinale veterinare:
a)produsele medicinale veterinare realizate cu ajutorul unuia dintre următoarele procese biotehnologice:
(i)tehnologia ADN-ului recombinant;
(ii)expresia controlată a codificării genelor pentru proteine biologic active în procariote şi eucariote inclusiv celule transformate de mamifere;
(iii)metode pe bază de hibridomi şi de anticorpi monoclonali;
b)produse medicinale veterinare destinate în principal utilizării în scopul optimizării randamentului pentru a promova creşterea sau pentru a spori producţia animalelor;
c)produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care nu a fost autorizată ca produs medicinal veterinar în Uniune la data depunerii cererii;
d)produsele medicinale veterinare biologice care conţin sau constau în ţesuturi sau celule alogene obţinute prin inginerie genetică;
e)produse medicinale veterinare pentru terapiile noi.
(3)Literele (d) şi (e) de la alineatul (2) nu se aplică în cazul produselor medicinale veterinare care constau exclusiv din componente sanguine.
(4)Pentru alte produse medicinale veterinare, decât cele menţionate la alineatul (2), se poate acorda o autorizaţie de comercializare prin procedură centralizată dacă în Uniune nu s-a acordat nicio altă autorizaţie de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv.
Art. 43: Cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură centralizată
(1)Cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură centralizată se depune la Agenţie. Cererea este însoţită de taxa datorată Agenţiei pentru analiza cererii.
(2)Cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură centralizată pentru un produs medicinal veterinar precizează o singură denumire pentru produsul medicinal veterinar care urmează să fie utilizată în întreaga Uniune.
Art. 44: Procedura de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură centralizată
(1)Agenţia analizează cererea prevăzută la articolul 43. Ca rezultat al evaluării pentru produsul medicinal veterinar, Agenţia elaborează un aviz care conţine informaţiile menţionate la articolul 33.
(2)Agenţia acordă avizul menţionat la alineatul (1) în termen de 210 de zile de la primirea unei cereri valabile. În mod excepţional, în cazul în care sunt necesare anumite competenţe de specialitate, termenul poate fi prelungit cu cel mult 90 de zile.
(3)Atunci când se depune o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare cu privire la produse medicinale veterinare de interes major, în special din punct de vedere al sănătăţii animalelor şi al inovaţiei terapeutice, solicitantul poate solicita să se aplice o procedură de evaluare accelerată. O astfel de cerere se motivează temeinic. În cazul în care Agenţia acceptă cererea, termenul de 210 zile se reduce la 150 de zile.
(4)Agenţia transmite solicitantului avizul. În termen de 15 zile de la primirea avizului, solicitantul poate să solicite Agenţiei, prin notificare scrisă, reexaminarea avizului. În acest caz, se aplică articolul 45.
(5)În cazul în care solicitantul nu a formulat notificarea scrisă în conformitate cu alineatul (4), Agenţia transmite avizul său Comisiei, fără întârzieri nejustificate.
(6)Comisia poate solicita clarificări din partea Agenţiei în ceea ce priveşte conţinutul avizului, caz în care Agenţia furnizează un răspuns la această solicitare în termen de 90 de zile.
(7)Solicitantul depune la Agenţie traducerile necesare ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale prospectului şi ale etichetei în conformitate cu articolul 7, în termenul stabilit de Agenţie, dar cel târziu la data la care proiectul de decizie se transmite autorităţilor competente, în conformitate cu alineatul (8) din prezentul articol.
(8)În termen de 15 zile de la primirea avizului Agenţiei, Comisia elaborează un proiect al deciziei care urmează să fie adoptată cu privire la cerere. În cazul în care în proiectul de decizie se are în vedere acordarea autorizaţiei de comercializare, acesta include avizul Agenţiei elaborat în conformitate cu alineatul (1). În cazul în care proiectul de decizie nu este în concordanţă cu avizul Agenţiei, Comisia anexează o explicaţie detaliată a motivelor care stau la baza diferenţelor. Comisia transmite proiectul de decizie autorităţilor competente ale statelor membre şi solicitantului.
(9)Pe baza proiectului său de decizie, Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă o decizie prin care acordă sau respinge o autorizaţie de comercializare prin procedură centralizată, în conformitate cu prezenta secţiune şi pe baza avizului Agenţiei. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(10)Agenţia pune avizul său la dispoziţia publicului, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale.
Art. 45: Reexaminarea avizului Agenţiei
(1)În cazul în care solicitantul solicită reexaminarea avizului Agenţiei în conformitate cu articolul 44 alineatul (4), acesta transmite Agenţiei motivele detaliate ale acestei cereri în termen de 60 de zile de la primirea avizului.
(2)În termen de 90 de zile de la primirea motivelor detaliate ale cererii, Agenţia îşi reexaminează avizul. Concluziile la care s-a ajuns, precum şi motivele care au stat la baza concluziilor respective se anexează la avizul său şi fac parte integrantă din acesta.
(3)În termen de 15 zile de la reexaminarea avizului său, Agenţia transmite avizul Comisiei şi solicitantului.
(4)În urma procedurii prevăzute la alineatul (3) din prezentul articol, se aplică articolul 44 alineatele (6)-(10).
Art. 46: Domeniul de aplicare al autorizaţiei de comercializare acordate prin procedură naţională
(1)Cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură naţională se prezintă autorităţii competente din statul membru pentru care se solicită autorizaţia. Autoritatea competentă acordă autorizaţia de comercializare în conformitate cu prezenta secţiune şi cu dispoziţiile naţionale aplicabile. O autorizaţie de comercializare acordată prin procedură naţională este valabilă numai în statul membru al autorităţii competente care a acordat-o.
(2)Autorizaţiile de comercializare nu se acordă prin procedură naţională pentru produsele medicinale veterinare care intră sub incidenţa articolului 42 alineatul (2) sau pentru care a fost acordată o autorizaţie de comercializare prin procedură naţională sau pentru care o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură naţională este în curs de a fi analizată în alt stat membru la data cererii.
Art. 47: Procedura naţională de acordare a unei autorizaţii de comercializare
(1)Procedura naţională de acordare sau de respingere a unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar se finalizează în termen de maximum 210 zile de la depunerea unei cereri valide.
(2)Autoritatea competentă elaborează un raport de evaluare care conţine informaţiile menţionate la articolul 33.
(3)Autoritatea competentă pune raportul de evaluare la dispoziţia publicului, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale.
Art. 48: Domeniul de aplicare al autorizaţiei de comercializare acordate prin procedură descentralizată
(1)Autorizaţiile de comercializare se acordă prin procedură descentralizată de către autorităţile competente din statele membre în care solicitantul doreşte să obţină o autorizaţie de comercializare (denumite în continuare "statele membre vizate") în conformitate cu prezenta secţiune. Astfel de autorizaţii de comercializare acordate prin procedură descentralizată sunt valabile în statele membre vizate.
(2)Autorizaţiile de comercializare nu se acordă prin procedură descentralizată pentru produsele medicinale veterinare pentru care s-a acordat o autorizaţie de comercializare prin procedură naţională sau pentru care o cerere de acordare a unei autorizaţii comercializare este în curs de a fi analizată la data depunerii cererii de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură descentralizată sau pentru cele care intră sub incidenţa articolului 42 alineatul (2).
Art. 49: Procedura descentralizată de acordare a unei autorizaţii de comercializare
(1)Cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare prin procedură descentralizată se depune la autoritatea competentă din statul membru ales de către solicitant pentru a pregăti un raport de evaluare şi a acţiona în conformitate cu prezenta secţiune (denumit în continuare "stat membru de referinţă") şi la autorităţile competente din celelalte state membre vizate.
(2)Cererea menţionează statele membre vizate.
(3)În cazul în care solicitantul menţionează faptul că unul sau mai multe dintre statele membre vizate nu mai sunt considerate ca atare, autorităţile competente din statele membre respective pun la dispoziţia autorităţii competente din statul membru de referinţă şi a autorităţilor competente din celelalte state membre vizate orice informaţie pe care o consideră relevantă cu privire la retragerea cererii.
(4)În termen de 120 de zile de la primirea unei cereri valide, autoritatea competentă din statul membru de referinţă pregăteşte un raport de evaluare care conţine informaţiile menţionate la articolul 33 şi îl transmite autorităţilor competente din statele membre vizate şi solicitantului.
(5)În termen de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare menţionat la alineatul (4), autorităţile competente din statele membre vizate examinează raportul de evaluare şi informează autoritatea competentă din statul membru de referinţă dacă au obiecţii sau nu cu privire la acesta pe motiv că produsul medicinal veterinar ar prezenta un potenţial risc grav pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu. Autoritatea competentă din statul membru de referinţă transmite autorităţilor competente din statele membre vizate şi solicitantului raportul de evaluare care rezultă din această examinare.
(6)La solicitarea autorităţii competente din statul membru de referinţă sau a unei autorităţi competente din orice stat membru vizat, grupul de coordonare se întruneşte pentru a examina raportul de evaluare în termenul menţionat la alineatul (5).
(7)În cazul în care raportul de evaluare este favorabil şi dacă nicio autoritate competentă nu a informat autoritatea competentă din statul membru de referinţă cu privire la o obiecţie la raport, astfel cum se menţionează la alineatul (5), autoritatea competentă din statul membru de referinţă constată că există un acord, închide procedura şi, fără întârzieri nejustificate, informează solicitantul şi autorităţile competente din toate statele membre. Autorităţile competente din statele membre vizate acordă o autorizaţie de comercializare în conformitate cu raportul de evaluare, în termen de 30 de zile de la primirea atât a informaţiilor privind acordul de la autoritatea competentă din statul membru de referinţă, cât şi a traducerilor complete ale rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi prospectului de la solicitant.
(8)În cazul în care raportul de evaluare este nefavorabil şi dacă niciuna dintre autorităţile competente din statele membre vizate nu a informat autoritatea competentă din statul membru de referinţă cu privire la o obiecţie la raport, astfel cum se prevede la alineatul (5), autoritatea competentă din statul membru de referinţă ia act de respingerea cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare, închide procedura şi, fără întârzieri nejustificate, informează solicitantul şi autorităţile competente din toate statele membre.
(9)În cazul în care o autoritate competentă dintr-un stat membru vizat informează autoritatea competentă din statul membru de referinţă cu privire la o obiecţie împotriva raportului de evaluare în conformitate cu alineatul (5) din prezentul articol, se aplică procedura menţionată la articolul 54.
(10)În cazul în care, în orice stadiu al procedurii descentralizate privind autorizaţia de comercializare, autoritatea competentă dintr-un stat membru vizat invocă motivele menţionate la articolul 110 alineatul (1) pentru interzicerea produsului medicinal veterinar, respectivul stat membru nu mai este considerat stat membru vizat.
(11)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă pune raportul de evaluare la dispoziţia publicului, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale.
Art. 50: Cererea solicitantului de reexaminare a raportului de evaluare
(1)În termen de 15 zile de la primirea raportului de evaluare menţionat la articolul 49 alineatul (5), solicitantul poate să solicite autorităţii competente din statul membru de referinţă, prin notificare scrisă, reexaminarea raportului de evaluare. În acest caz, solicitantul transmite autorităţii competente din statul membru de referinţă motivele detaliate ale cererii în termen de 60 zile de la primirea respectivului raport de evaluare. Autoritatea competentă din statul membru de referinţă transmite grupului de coordonare, fără întârziere, cererea respectivă şi motivele detaliate.
(2)În termen de 60 de zile de la primirea motivelor detaliate ale cererii de reexaminare a raportului de evaluare, grupul de coordonare reexaminează raportul de evaluare. Concluziile grupului de coordonare, precum şi motivele care au stat la baza acestor concluzii se anexează la raportul de evaluare şi fac parte integrantă din acesta.
(3)În termen de 15 zile de la reexaminarea raportului de evaluare, autoritatea competentă din statul membru de referinţă transmite solicitantului raportul de evaluare.
(4)În urma procedurii prevăzute la alineatul (3) din prezentul articol, se aplică articolul 49 alineatele (7), (8), (10) şi (11).
Art. 51: Domeniul de aplicare al recunoaşterii reciproce a autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură naţională
O autorizaţie de comercializare acordată prin procedură naţională în conformitate cu articolul 47, este recunoscută în alte state membre în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 52.
Art. 52: Procedura de recunoaştere reciprocă a autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură naţională
(1)Cererea de recunoaştere reciprocă a unei autorizaţii de comercializare acordată prin procedură naţională se prezintă autorităţii competente din statul membru care a acordat autorizaţia de comercializare prin procedură naţională în conformitate cu articolul 47 (denumit în continuare "stat membru de referinţă") şi la autorităţile competente din statele membre în care solicitantul doreşte să obţină o autorizaţie de comercializare (denumite în continuare "statele membre vizate").
(2)În cererea de recunoaştere reciprocă se menţionează statele membre vizate.
(3)Trebuie să treacă minimum şase luni între decizia de acordare a autorizaţiei de comercializare prin procedură naţională şi depunerea cererii de recunoaştere reciprocă a respectivei autorizaţii naţionale de comercializare.
(4)În cazul în care solicitantul menţionează că unul sau mai multe dintre statele membre vizate nu mai trebuie considerate ca atare, autorităţile competente din statele membre respective pun la dispoziţia autorităţii competente din statul membru de referinţă şi a autorităţilor competente din celelalte state membre vizate orice informaţie pe care o consideră relevantă în legătură cu retragerea cererii.
(5)În termen de 90 de zile de la primirea unei cereri valide de recunoaştere reciprocă, autoritatea competentă din statul membru de referinţă pregăteşte un raport de evaluare actualizat pentru produsul medicinal veterinar, care conţine informaţiile menţionate la articolul 33, şi îl transmite autorităţilor competente din statele membre vizate şi solicitantului.
(6)În termen de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare actualizat menţionat la alineatul (5), autorităţile competente din statele membre vizate examinează raportul de evaluare şi informează autoritatea competentă din statul membru de referinţă dacă au obiecţii sau nu cu privire la acesta pe motiv că acest produs medicinal veterinar ar prezenta un potenţial risc grav pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu. Autoritatea competentă din statul membru de referinţă transmite autorităţilor competente din statele membre vizate şi solicitantului raportul de evaluare care rezultă din această examinare.
(7)La solicitarea autorităţii competente din statul membru de referinţă sau a unei autorităţi competente din orice stat membru vizat, grupul de coordonare se întruneşte pentru a examina raportul de evaluare actualizat în termenul menţionat la alineatul (6).
(8)În cazul în care nicio autoritate competentă din niciun stat membru vizat nu a informat autoritatea competentă din statul membru de referinţă cu privire la o obiecţie la raportul de evaluare actualizat, astfel cum se menţionează la alineatul (6), autoritatea competentă din statul membru de referinţă constată că există un acord, închide procedura şi, fără întârzieri nejustificate, informează solicitantul şi autorităţile competente din toate statele membre. Autorităţile competente din statele membre vizate acordă o autorizaţie de comercializare în conformitate cu raportul de evaluare actualizat, în termen de 30 de zile de la primirea atât a informaţiilor privind acordul de la autoritatea competentă din statul membru de referinţă, cât şi a traducerilor complete ale rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi prospectului de la solicitant.
(9)În cazul în care o autoritate competentă dintr-un stat membru vizat informează autoritatea competentă din statul membru de referinţă cu privire la o obiecţie la raportul de evaluare actualizat, în conformitate cu alineatul (6) din prezentul articol, se aplică procedura menţionată la articolul 54.
(10)În cazul în care, în orice stadiu al procedurii de recunoaştere reciprocă, autoritatea competentă dintr-un stat membru vizat invocă motivele menţionate la articolul 110 alineatul (1) pentru interzicerea produsului medicinal veterinar, respectivul stat membru nu mai este considerat stat membru vizat.
(11)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă pune raportul de evaluare la dispoziţia publicului, după eliminarea tuturor informaţiilor comerciale confidenţiale.
Art. 53: Recunoaşterea ulterioară a autorizaţiilor de comercializare de către alte state membre vizate
(1)După finalizarea unei proceduri descentralizate prevăzute la articolul 49 sau a unei proceduri de recunoaştere reciprocă prevăzute la articolul 52 prin care se acordă o autorizaţie de comercializare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate depune o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare pentru produsul medicinal veterinar la autorităţile competente din alte state membre vizate şi la autoritatea competentă din statul membru de referinţă menţionată la articolul 49 sau 52, după caz, în conformitate cu procedura prevăzută în prezentul articol. În plus faţă de informaţiile menţionate la articolul 8, cererea include următoarele:
a)o listă cu toate deciziile de acordare, de suspendare sau de revocare a unor autorizaţii de comercializare pentru respectivul produs medicinal veterinar;
b)informaţii cu privire la modificările introduse de la acordarea autorizaţiei de comercializare prin procedura descentralizată prevăzută la articolul 49 alineatul (7) sau prin procedura de recunoaştere reciprocă prevăzută la articolul 52 alineatul (8);
c)un raport de sinteză privind datele de farmacovigilenţă.
(2)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă menţionată la articolul 49 sau articolul 52, după caz, transmite, în termen de 60 de zile, autorităţilor competente din alte state membre vizate decizia de acordare a autorizaţiei de comercializare, precum şi orice modificări la aceasta şi, în acelaşi termen, pregăteşte şi transmite un raport de evaluare actualizat privind autorizaţia respectivă de comercializare şi modificările respective, după caz, şi îl informează pe solicitant în consecinţă.
(3)Autoritatea competentă din fiecare stat membru vizat suplimentar acordă o autorizaţie de comercializare în conformitate cu raportul de evaluare actualizat menţionat la alineatul (2), în termen de 60 de zile de la primirea atât a datelor şi a informaţiilor menţionate la alineatul (1), cât şi a traducerilor complete ale rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi prospectului.
(4)Prin derogare de la alineatul (3) din prezentul articol, în cazul în care autoritatea competentă dintr-un alt stat membru vizat consideră justificată respingerea cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare pe motiv că produsul medicinal veterinar ar prezenta un potenţial risc grav pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu, în cel mult 60 de zile de la primirea, atât a datelor şi informaţiilor menţionate la alineatul (1), cât şi a raportului de evaluare actualizat menţionat la alineatul (2) din prezentul articol, aceasta îşi exprimă obiecţiile şi prezintă o expunere detaliată a motivelor autorităţii competente din statul membru de referinţă menţionate la articolul 49 sau articolul 52, după caz, autorităţilor competente din statele membre vizate, menţionate la articolele respective, precum şi solicitantului.
(5)În cazul în care autoritatea competentă dintr-un stat membru suplimentar vizat formulează obiecţii în conformitate cu alineatul (4), autoritatea competentă din statul membru de referinţă ia toate măsurile adecvate pentru a ajunge la un acord în ceea ce priveşte obiecţiile formulate. Autorităţile competente din statul membru de referinţă şi din statul membru suplimentar vizat depun toate eforturile pentru a ajunge la un acord cu privire la măsurile care urmează a fi adoptate.
(6)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă oferă solicitantului posibilitatea să îşi prezinte, oral sau în scris, punctul de vedere cu privire la obiecţiile ridicate de autoritatea competentă din statul membru suplimentar vizat.
(7)În cazul în care, în urma măsurilor luate de către autoritatea competentă din statul membru de referinţă, se ajunge la un acord între autorităţile competente din statul membru de referinţă şi din statele membre care au acordat deja o autorizaţie de comercializare şi autorităţile competente din celelalte state membre suplimentare vizate, autorităţile competente din statele membre suplimentare vizate acordă o autorizaţie de comercializare în conformitate cu alineatul (3).
(8)În cazul în care autoritatea competentă din statul membru de referinţă nu a fost în măsură să ajungă la un acord cu autorităţile competente din statele membre vizate şi cu cele din statele membre suplimentare vizate, cel mai târziu în termen de 60 de zile de la data la care au fost ridicate obiecţiile menţionate la alineatul (4) din prezentul articol, aceasta trimite grupului de coordonare cererea, împreună cu raportul de evaluare actualizat menţionat la alineatul (2) din prezentul articol şi cu obiecţiile autorităţilor competente din statele membre suplimentare vizate, în conformitate cu procedura de revizuire prevăzută la articolul 54.
Art. 54: Procedura de revizuire
(1)În cazul în care autoritatea competentă dintr-un stat membru vizat formulează, în conformitate cu articolul 49 alineatul (5), articolul 52 alineatul (6), articolul 53 alineatul (8) sau articolul 66 alineatul (8), o obiecţie astfel cum se menţionează la articolele respective cu privire la raportul de evaluare sau la raportul de evaluare actualizat, aceasta transmite fără întârziere o declaraţie detaliată a motivelor care justifică o astfel de obiecţie autorităţii competente din statul membru de referinţă, autorităţilor competente din statele membre vizate şi solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare. Autoritatea competentă din statul membru de referinţă transmite fără întârziere punctele de dezacord grupului de coordonare.
(2)În termen de 90 de zile de la primirea obiecţiei, autoritatea competentă din statul membru de referinţă ia toate măsurile necesare pentru a se ajunge la un acord referitor la obiecţia formulată.
(3)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă oferă solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare posibilitatea să îşi prezinte, oral sau în scris, punctul de vedere cu privire la obiecţia formulată.
(4)În cazul în care se ajunge la un acord între autorităţile competente menţionate la articolul 49 alineatul (1), la articolul 52 alineatul (1), la articolul 53 alineatul (1) şi la articolul 66 alineatul (1), autoritatea competentă din statul membru de referinţă închide procedura şi îl informează pe solicitant sau pe deţinătorul autorizaţiei de comercializare. Autorităţile competente din statele membre vizate acordă sau modifică o autorizaţie de comercializare.
(5)În cazul în care autorităţile competente menţionate la articolul 49 alineatul (1), la articolul 52 alineatul (1), la articolul 53 alineatul (1) şi la articolul 66 alineatul (1) ajung la un acord prin consens cu privire la respingerea autorizaţiei de comercializare sau a modificării, autoritatea competentă din statul membru de referinţă închide procedura şi îl informează cu privire la acest aspect pe solicitant sau pe deţinătorul autorizaţiei de comercializare, motivând în mod corespunzător respingerea autorizaţiei sau a modificării. Ulterior, autorităţile competente din statele membre vizate resping autorizaţia de comercializare sau cererea de modificare.
(6)În cazul în care nu se poate ajunge la un acord prin consens între autorităţile competente menţionate la articolul 49 alineatul (1), la articolul 52 alineatul (1), la articolul 53 alineatul (1) şi la articolul 66 alineatul (1), grupul de coordonare prezintă Comisiei raportul de evaluare menţionat la articolul 49 alineatul (5), articolul 52 alineatul (6), articolul 53 alineatul (2) şi, respectiv, articolul 66 alineatul (3), împreună cu informaţiile privind punctele de dezacord, în cel mult 90 de zile de la data la care a fost formulată obiecţia menţionată la alineatul (1) din prezentul articol.
(7)În termen de 30 de zile de la primirea raportului şi a informaţiilor menţionate la alineatul (6), Comisia întocmeşte un proiect al deciziei care urmează să fie adoptată cu privire la cerere. Comisia transmite proiectul de decizie autorităţilor competente şi solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(8)Comisia poate cere clarificări din partea autorităţilor competente sau a Agenţiei. Termenul prevăzut la alineatul (7) se suspendă până la prezentarea clarificărilor.
(9)În scopul procedurii de repartizare a sarcinilor în ceea ce priveşte modificările care necesită evaluare în conformitate cu articolul 66, trimiterile din prezentul articol la o autoritate competentă din statul membru de referinţă trebuie înţelese ca trimiteri la o autoritate competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3), iar trimiterile la statele membre vizate ca trimiteri la statele membre relevante.
(10)Pe baza proiectului său de decizie, Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă o decizie de acordare, modificare, respingere sau revocare a autorizaţiei de comercializare sau de respingere a modificării. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 55: Baza de date a Uniunii cuprinzând produsele medicinale veterinare
(1)Agenţia înfiinţează şi, în colaborare cu statele membre, menţine o bază de date a Uniunii cuprinzând produsele medicinale veterinare (denumită în continuare "baza de date de produse").
(2)Baza de date de produse conţine cel puţin următoarele informaţii:
a)pentru produsele medicinale veterinare autorizate în Uniune de către Comisie şi de către autorităţile competente:
(i)denumirea produsului medicinal veterinar;
(ii)substanţa sau substanţele active şi concentraţia produsului medicinal veterinar;
(iii)rezumatul caracteristicilor produsului;
(iv)prospectul;
(v)raportul de evaluare;
(vi)lista locurilor de fabricaţie ale produsului medicinal veterinar; şi
(vii)data introducerii pe piaţă a produsului medicinal veterinar într-un stat membru;
b)pentru produsele medicinale veterinare homeopate înregistrate în Uniune în conformitate cu capitolul V de către autorităţile competente:
(i)denumirea produsului medicinal veterinar homeopat înregistrat;
(ii)prospectul; şi
(iii)listele locurilor de fabricaţie a produsului medicinal veterinar homeopat înregistrat;
c)produsele medicinale veterinare care pot fi utilizate într-un stat membru în conformitate cu articolul 5 alineatul (6);
d)volumul anual al vânzărilor şi informaţii privind disponibilitatea pentru fiecare produs medicinal veterinar.
(3)Comisia adoptă, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, măsurile necesare şi modalităţile practice cu privire la:
a)specificaţiile tehnice privind baza de date de produse, inclusiv mecanismul de schimb electronic de date pentru schimbul cu sistemele naţionale existente şi formatul pentru depunerea electronică;
b)modalităţile practice de funcţionare a bazei de date de produse, în special pentru a asigura protecţia informaţiilor comerciale confidenţiale şi securitatea schimbului de informaţii;
c)specificaţiile detaliate ale informaţiilor care trebuie incluse, actualizate şi partajate în baza de date de produse şi persoanele responsabile în acest sens;
d)procedurile pentru situaţii de urgenţă care să fie aplicate în caz de indisponibilitate a oricăreia dintre funcţionalităţile bazei de date de produse;
e)dacă este necesar, datele care trebuie incluse în baza de date de produse în plus faţă de informaţiile menţionate la alineatul (2) din prezentul articol.
Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 56: Accesul la baza de date de produse
(1)Autorităţile competente, Agenţia şi Comisia au acces deplin la informaţiile din baza de date de produse.
(2)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare au acces deplin la informaţiile din baza de date de produse cu privire la autorizaţiile de comercializare ale acestora.
(3)Publicul are acces la informaţiile din baza de date de produse, fără a avea posibilitatea de a modifica informaţiile, în ceea ce priveşte lista de produse medicinale veterinare, rezumatul caracteristicilor produselor, prospectele şi la rapoartele de evaluare după ce au fost eliminate toate informaţiile comerciale confidenţiale de către autoritatea competentă.
Art. 57: Colectarea datelor privind produsele medicinale veterinare antimicrobiene utilizate la animale
(1)Statele membre colectează date relevante şi comparabile privind volumul şi utilizarea produselor medicinale antimicrobiene la animale, pentru a permite în special evaluarea directă sau indirectă a utilizării unor astfel de produse la animalele de la care se obţin produse alimentare, la nivel de fermă, în conformitate cu prezentul articol şi în termenele stabilite la alineatul (5).
(2)Statele membre transmit Agenţiei date colectate privind volumul vânzărilor şi utilizarea pe specii de animale şi pe tipuri de produse medicinale antimicrobiene utilizate la animale, în conformitate cu alineatul (5) şi în termenele menţionate în respectivul alineat. Agenţia cooperează cu statele membre şi cu alte agenţii ale Uniunii pentru a analiza aceste date şi publică un raport anual. Agenţia ia în considerare aceste date atunci când adoptă orice ghiduri şi recomandări relevante.
(3)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 pentru a completa prezentul articol stabilind cerinţe privind:
a)tipurile de produse medicinale antimicrobiene utilizate la animale pentru care se colectează date;
b)măsurile de asigurare a calităţii pe care statele membre şi Agenţia trebuie să le pună în aplicare pentru a asigura calitatea şi comparabilitatea datelor; şi
c)normele privind metodele de colectare a datelor referitoare la utilizarea produselor medicinale antimicrobiene utilizate la animale şi metoda de transfer a acestor date către Agenţie.
(4)Comisia stabileşte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, formatul privind datele care trebuie colectate în conformitate cu prezentul articol. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(5)Statele membre sunt autorizate să aplice o abordare graduală etapizată în ceea ce priveşte obligaţiile prevăzute în prezentul articol, astfel încât:
a)în termen de doi ani de la 28 ianuarie 2022, datele să fie colectate cel puţin pentru speciile şi categoriile incluse în Decizia 2013/652/UE (24) de punere în aplicare a Comisiei, în versiunea sa din 11 decembrie 2018;
(24)Decizia de punere în aplicare 2013/652/UE a Comisiei din 12 noiembrie 2013 privind monitorizarea şi raportarea rezistenţei la antimicrobiene a bacteriilor zoonotice şi comensale (JO L 303, 14.11.2013, p. 26).
b)în termen de cinci ani de la 28 ianuarie 2022, datele să fie colectate pentru toate speciile de animale de la care se obţin produse alimentare;
c)în termen de opt ani de la 28 ianuarie 2022, datele să fie colectate pentru celelalte animale care sunt crescute sau deţinute.
(6)Nicio dispoziţie de la alineatul (5) litera (c) nu se interpretează ca incluzând obligaţia de a colecta date de la persoanele fizice care deţin animale de companie.
Art. 58: Responsabilităţile deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare
(1)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru produsele medicinale veterinare pe care le introduce pe piaţă. Desemnarea unui reprezentant nu îl exonerează pe deţinătorul autorizaţiei de comercializare de răspunderea sa juridică.
(2)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare asigură aprovizionarea adecvată şi continuă cu produsele medicinale veterinare, în limitele responsabilităţilor sale.
(3)După acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare ia în considerare progresele ştiinţifice şi tehnice în ceea ce priveşte metodele de fabricaţie şi de control menţionate în cererea pentru respectiva autorizaţie de comercializare, şi introduce orice modificare necesară pentru a permite ca produsul medicinal veterinar să fie fabricat şi controlat prin utilizarea unor metode ştiinţifice general acceptate. Introducerea unor astfel de modificări este supusă procedurilor menţionate în secţiunea 3 din prezentul capitol.
(4)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare se asigură că rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi eticheta sunt actualizate în funcţie de cunoştinţele ştiinţifice actuale.
(5)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu introduce produse medicinale veterinare generice şi produse medicinale veterinare hibride pe piaţa Uniunii până la expirarea perioadei de protecţie a documentaţiei tehnice pentru produsul medicinal veterinar de referinţă, astfel cum se prevede la articolele 39 şi 40.
(6)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare înregistrează în baza de date a produselor datele la care produsele medicinale veterinare autorizate sunt introduse pe piaţă, informaţiile privind disponibilitatea fiecărui produs medicinal veterinar în fiecare stat membru în cauză şi, după caz, data oricărei suspendări sau revocări a autorizaţiilor de comercializare în cauză.
(7)La cererea autorităţilor competente, deţinătorul autorizaţiei de comercializare pune la dispoziţia acestora cantităţi suficiente de probe pentru a permite efectuarea de controale privind produsele medicinale veterinare introduse pe piaţa Uniunii.
(8)La cererea unei autorităţi competente, deţinătorul autorizaţiei de comercializare asigură expertiza tehnică pentru a facilita punerea în aplicare a metodei de analiză pentru detectarea reziduurilor de produse medicinale veterinare în laboratorul de referinţă al Uniunii Europene desemnat în temeiul Regulamentului (UE) 2017/625.
(9)La cererea unei autorităţi competente sau a Agenţiei, deţinătorul autorizaţiei de comercializare transmite, în termenul stabilit în cererea respectivă, date care demonstrează că balanţa beneficiu-risc rămâne favorabilă.
(10)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare informează fără întârziere autoritatea competentă care a acordat autorizaţia de comercializare sau Comisia, după caz, cu privire la orice interdicţie sau restricţie impusă de către o autoritate competentă sau de către o autoritate a unei ţări terţe, şi cu privire la orice alte informaţii noi care ar putea influenţa evaluarea beneficiilor şi a riscurilor produsului medicinal veterinar în cauză, inclusiv cu privire la cele care rezultă din procesul de gestionare a semnalelor desfăşurat în conformitate cu articolul 81.
(11)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare pune la dispoziţia autorităţii competente, a Comisiei sau a Agenţiei, după caz, în termenul stabilit, toate datele aflate în posesia sa referitoare la volumul de vânzări al produsului medicinal veterinar în cauză.
(12)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare înregistrează în baza de date a produselor volumul anual de vânzări pentru fiecare dintre produsele sale medicinale veterinare.
(13)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare informează fără întârziere autoritatea competentă care a acordat autorizaţia de comercializare sau Comisia, după caz, cu privire la orice măsură pe care deţinătorul intenţionează să o ia pentru a înceta comercializarea unui produs medicinal veterinar, înainte de a întreprinde o astfel de acţiune, împreună cu motivele pentru o astfel de măsură.
Art. 59: Întreprinderile mici şi mijlocii
Statele membre iau, în conformitate cu dreptul lor intern, măsurile adecvate pentru a consilia întreprinderile mici şi mijlocii cu privire la respectarea cerinţelor prezentului regulament.
Art. 60: Variaţii
(1)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, întocmeşte o listă cu variaţiile care nu necesită evaluare. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(2)Comisia ia în considerare următoarele criterii atunci când adoptă respectivele acte de punere în aplicare menţionate la alineatul (1):
a)necesitatea unei evaluări ştiinţifice a modificărilor pentru a determina riscul pentru sănătatea publică sau a animalelor sau pentru mediu;
b)dacă modificările au sau nu un impact asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii produsului medicinal veterinar;
c)dacă modificările implică doar o modificare minoră a rezumatului caracteristicilor produsului;
d)dacă modificările sunt de natură administrativă.
Art. 61: Variaţii care nu necesită evaluare
(1)În cazul în care în lista întocmită în conformitate cu articolul 60 alineatul (1) este inclusă o variaţie, deţinătorul autorizaţiei de comercializare înregistrează modificarea, inclusiv, după caz, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta sau prospectul, în limbile menţionate la articolul 7, în baza de date de produse, în termen de 30 de zile de la punerea în aplicare a variaţiei respective.
(2)Dacă este necesar, autorităţile competente sau, în cazul în care produsul medicinal veterinar este autorizat în conformitate cu procedura centralizată de acordare a autorizaţiei de comercializare, Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, modifică autorizaţia de comercializare în conformitate cu modificarea înregistrată potrivit alineatului (1) din prezentul articol. Actele de punere în aplicare respective se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(3)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă sau, în cazul unei variaţii a condiţiilor unei autorizaţii de comercializare aprobate prin procedură naţională, autoritatea competentă din statul membru vizat ori, Comisia, după caz, informează deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi autorităţile competente din statele membre în cauză dacă variaţia este aprobată sau respinsă, prin înregistrarea acestei informaţii în baza de date de produse.
Art. 62: Cererea pentru variaţii care necesită evaluare
(1)În cazul în care o variaţie nu este inclusă în lista întocmită în conformitate cu articolul 60 alineatul (1), deţinătorul autorizaţiei de comercializare depune la autoritatea competentă care a acordat autorizaţia de comercializare sau la Agenţie, după caz, o cerere pentru o variaţie care necesită evaluare. Cererile se depun în format electronic.
(2)Cererea menţionată la alineatul (1) conţine:
a)o descriere a variaţiei;
b)datele menţionate la articolul 8 care sunt relevante pentru variaţie;
c)datele autorizaţiilor de comercializare afectate de cerere;
d)în cazul în care variaţia conduce la variaţii subsecvente ale condiţiilor aceleiaşi autorizaţii de comercializare, o descriere a acestor variaţii subsecvente;
e)în cazul în care variaţia se referă la autorizaţii de comercializare acordate în temeiul procedurii descentralizate sau a celei de recunoaştere reciprocă, o listă a statelor membre care au acordat respectivele autorizaţii de comercializare.
Art. 63: Modificări subsecvente ale informaţiilor despre produs
În cazul în care o variaţie implică modificări subsecvente ale rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei sau prospectului, modificările respective se consideră ca făcând parte din variaţie în scopul analizării cererii de variaţie.
Art. 64: Grupuri de variaţii
Atunci când deţinătorul autorizaţiei de comercializare solicită mai multe variaţii care nu figurează în lista întocmită în conformitate cu articolul 60 alineatul (1) cu privire la aceeaşi autorizaţie de comercializare sau o variaţie care nu figurează în această listă, cu privire la mai multe autorizaţii diferite de comercializare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate depune o singură cerere pentru toate variaţiile.
Art. 65: Procedura de repartizare a sarcinilor
(1)Atunci când deţinătorul autorizaţiei de comercializare solicită una sau mai multe variaţii care sunt identice în toate statele membre relevante şi care nu figurează în lista întocmită în conformitate cu articolul 60 alineatul (1), cu privire la mai multe autorizaţii de comercializare ale aceluiaşi deţinător de autorizaţii de comercializare şi care au fost acordate de diferite autorităţi competente sau de Comisie, respectivul deţinător depune o cerere identică la autorităţile competente din toate statele membre relevante şi, la Agenţie, în cazul unei variaţii a unui produs medicinal veterinar autorizat prin procedură centralizată.
(2)În cazul în care oricare dintre autorizaţiile de comercializare menţionate la alineatul (1) din prezentul articol reprezintă o autorizaţie de comercializare acordată prin procedură centralizată, Agenţia evaluează cererea în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 66.
(3)În cazul în care niciuna dintre autorizaţiile de comercializare menţionate la alineatul (1) din prezentul articol nu este o autorizaţie de comercializare acordată prin procedură centralizată, grupul de coordonare convine cu privire la o autoritate competentă din rândul celor care au acordat autorizaţiile de comercializare pentru a evalua cererea în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 66.
(4)Comisia poate să adopte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, măsurile necesare referitoare la funcţionarea procedurii de repartizare a sarcinilor. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 66: Procedura privind variaţiile care necesită evaluare
(1)În cazul în care o cerere de variaţie îndeplineşte cerinţele prevăzute la articolul 62, autoritatea competentă, Agenţia, autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, confirmă primirea unei cereri valide în termen de 15 zile.
(2)În cazul în care cererea este incompletă, autoritatea competentă, Agenţia, autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, solicită deţinătorului autorizaţiei de comercializare să furnizeze informaţiile şi documentele care lipsesc într-un termen rezonabil.
(3)Autoritatea competentă, Agenţia, autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, evaluează cererea şi, respectiv, întocmeşte un raport de evaluare sau un aviz, în conformitate cu articolul 33, cu privire la modificare. Acest raport de evaluare sau aviz se întocmeşte în termen de 60 zile de la primirea unei cereri valide. În cazul în care evaluarea unei cereri necesită mai mult timp din cauza complexităţii sale, autoritatea competentă relevantă sau Agenţia poate prelungi acest termen la 90 de zile. Într-un astfel de caz, autoritatea competentă relevantă sau Agenţia, după caz, informează deţinătorul autorizaţiei de comercializare în consecinţă.
(4)În termenul menţionat la alineatul (3), autoritatea competentă relevantă sau Agenţia, după caz, poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare să transmită informaţii suplimentare într-un termen stabilit. Procedura se suspendă până la transmiterea informaţiilor suplimentare.
(5)În cazul în care avizul menţionat la alineatul (3) este pregătit de către Agenţie, aceasta îl transmite Comisiei şi deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(6)În cazul în care avizul menţionat la alineatul (3) din prezentul articol este pregătit de către Agenţie în conformitate cu articolul 65 alineatul (2), Agenţia îl transmite tuturor autorităţilor competente din statele membre relevante, Comisiei şi deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(7)În cazul în care raportul de evaluare menţionat la alineatul (3) din prezentul articol este pregătit de către autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3), sau de către autoritatea competentă din statul membru de referinţă, acesta se transmite autorităţilor competente din toate statele membre relevante şi deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(8)În cazul în care o autoritate competentă nu este de acord cu raportul de evaluare menţionat la alineatul (7) din prezentul articol pe care aceasta l-a primit, se aplică procedura de revizuire prevăzută la articolul 54.
(9)Sub rezerva rezultatului procedurii prevăzute la alineatul (8), dacă este cazul, avizul sau raportul de evaluare menţionat la alineatul (3) se transmite fără întârziere deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(10)În termen de 15 de zile de la primirea avizului sau a raportului de evaluare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate depune o cerere scrisă la autoritatea competentă, la Agenţie, la autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau la autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, solicitând reexaminarea avizului sau a raportului de evaluare. Motivele detaliate pentru solicitarea reexaminării se depun la autoritatea competentă, la Agenţie, la autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau la autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, în termen de 60 de zile de la primirea avizului sau a raportului de evaluare.
(11)În termen de 60 de zile de la primirea motivelor cererii de reexaminare, autoritatea competentă, Agenţia, autoritatea competentă convenită în conformitate cu articolul 65 alineatul (3) sau autoritatea competentă din statul membru de referinţă, după caz, reexaminează punctele din aviz sau din raportul de evaluare identificate în cererea de reexaminare prezentată de deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi adoptă un aviz sau un raport de evaluare reexaminat. Motivarea concluziilor se anexează la avizul sau la raportul de evaluare reexaminat.
Art. 67: Măsuri adoptate pentru închiderea procedurii privind variaţiile care necesită evaluare
(1)În termen de 30 de zile de la finalizarea procedurii prevăzute la articolul 66 şi de la primirea din partea deţinătorului autorizaţiei de comercializare a traducerilor complete ale rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi prospectului, autoritatea competentă, Comisia sau autorităţile competente din statele membre incluse pe listă în conformitate cu articolul 62 alineatul (2) litera (e), după caz, modifică autorizaţia de comercializare sau resping variaţia în conformitate cu avizul sau raportul de evaluare menţionat la articolul 66 şi informează deţinătorul autorizaţiei de comercializare cu privire la motivele respingerii.
(2)În cazul unei autorizaţii de comercializare prin procedură centralizată, Comisia elaborează un proiect al deciziei care urmează să fie adoptată în ceea ce priveşte variaţia. În cazul în care proiectul de decizie nu este în concordanţă cu avizul Agenţiei, Comisia furnizează o explicaţie detaliată a motivelor pentru nerespectarea avizului Agenţiei. Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă o decizie de modificare a autorizaţiei de comercializare sau de respingere a variaţiei. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(3)Autoritatea competentă sau Comisia, după caz, notifică fără întârziere deţinătorului autorizaţiei de comercializare, autorizaţia de comercializare modificată.
(4)Autoritatea competentă, Comisia, Agenţia sau autorităţile competente din statele membre incluse pe listă în conformitate cu articolul 62 alineatul (2) litera (e), după caz, actualizează în consecinţă baza de date a produselor.
Art. 68: Punerea în aplicare a variaţiilor care necesită evaluare
(1)Un deţinător al unei autorizaţii de comercializare poate pune în aplicare o variaţie care necesită evaluare numai după ce o autoritate competentă sau Comisia, după caz, a modificat decizia de acordare a autorizaţiei de comercializare în conformitate cu variaţia respectivă, a stabilit un termen pentru punerea în aplicare şi a notificat deţinătorul autorizaţiei de comercializare în acest sens, în conformitate cu articolul 67 alineatul (3).
(2)La cererea unei autorităţi competente sau a Comisiei, deţinătorul unei autorizaţii de comercializare furnizează fără întârziere orice informaţii referitoare la punerea în aplicare a unei variaţii.
Art. 69: Domeniul de aplicare al armonizării rezumatelor caracteristicilor produsului pentru un produs medicinal veterinar
Se elaborează un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului în conformitate cu procedura prevăzută la articolele 70 şi 71 pentru:
(a)produsele medicinale veterinare de referinţă care au aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică şi pentru care s-au acordat autorizaţii de comercializare în conformitate cu articolul 47 în state membre diferite pentru acelaşi deţinător de autorizaţie de comercializare;
(b)produsele medicinale veterinare generice şi hibride.
Art. 70: Procedura de armonizare a rezumatelor caracteristicilor produsului pentru produsele medicinale veterinare de referinţă
(1)Autorităţile competente transmit în fiecare an grupului de coordonare o listă a produselor medicinale veterinare de referinţă şi rezumatele caracteristicilor produselor pentru care s-a acordat o autorizaţie de comercializare în conformitate cu articolul 47 dacă, potrivit autorităţii competente, acestea ar trebui să facă obiectul procedurii de armonizare a rezumatelor caracteristicilor produsului.
(2)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate solicita procedura de armonizare a rezumatelor caracteristicilor produsului pentru un produs medicinal veterinar de referinţă, transmiţând grupului de coordonare lista cu diferitele denumiri ale respectivului produs medicinal veterinar şi diferitele rezumate ale caracteristicilor produsului pentru care s-a acordat autorizaţia de comercializare în conformitate cu articolul 47 în state membre diferite.
(3)Ţinând seama de listele furnizate de statele membre în conformitate cu alineatul (1) sau de orice cerere primită de la un deţinător de autorizaţie de comercializare în conformitate cu alineatul (2), grupul de coordonare elaborează anual şi publică o listă a produselor medicinale veterinare de referinţă ale căror rezumate ale caracteristicilor produsului fac obiectul armonizării şi desemnează un stat membru de referinţă pentru fiecare produs medicinal veterinar de referinţă în cauză.
(4)La întocmirea listei produselor medicinale veterinare de referinţă ale căror rezumate ale caracteristicilor produsului fac obiectul armonizării, grupul de coordonare poate decide să acorde prioritate lucrărilor sale referitoare la armonizarea rezumatelor caracteristicilor produsului ţinând cont de recomandările Agenţiei cu privire la clasa sau grupa de produse medicinale veterinare de referinţă care sunt armonizate în scopul protejării sănătăţii oamenilor sau animalelor sau a mediului, incluzând măsuri de prevenire a riscului de mediu.
(5)La cererea autorităţii competente din statul membru de referinţă menţionat la alineatul (3) din prezentul articol, deţinătorul autorizaţiei de comercializare furnizează grupului de coordonare un rezumat care prezintă diferenţele între rezumatele caracteristicilor produsului, propunerea sa privind armonizarea rezumatului caracteristicilor produsului, privind eticheta şi prospectul în conformitate cu articolul 7, însoţite de datele adecvate transmise în conformitate cu articolul 8, relevante pentru propunerea de armonizare în cauză.
(6)În termen de 180 de zile de la primirea informaţiilor menţionate la alineatul (5), autoritatea competentă din statul membru de referinţă examinează, în consultare cu deţinătorul autorizaţiei de comercializare, documentele transmise în conformitate cu alineatul (5), pregăteşte un raport şi îl transmite grupului de coordonare şi deţinătorului autorizaţiei de comercializare.
(7)După primirea raportului, în cazul în care grupul de coordonare convine prin consens asupra rezumatului armonizat al caracteristicilor produsului, autoritatea competentă din statul membru de referinţă ia act de faptul că există un acord, închide procedura, informează deţinătorul autorizaţiei de comercializare în consecinţă şi transmite deţinătorului respectiv rezumatul armonizat al caracteristicilor produsului.
(8)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare depune la autorităţile competente din fiecare stat membru relevant traducerile necesare ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale prospectului şi ale etichetei, în conformitate cu articolul 7, în termenul stabilit de grupul de coordonare.
(9)În urma unui acord în conformitate cu alineatul (7), autorităţile competente din fiecare stat membru relevant modifică autorizaţia de comercializare conform acordului în termen de 30 de zile de la primirea traducerilor menţionate la alineatul (8).
(10)Autoritatea competentă din statul membru de referinţă adoptă măsurile adecvate pentru a obţine un acord în cadrul grupului de coordonare înainte de deschiderea procedurii menţionate la alineatul (11).
(11)În cazul în care nu se ajunge la acord întrucât, în urma eforturilor menţionate la alineatul (10) din prezentul articol, nu există un consens în favoarea unui rezumat armonizat al caracteristicilor produsului, se aplică în mod corespunzător procedura de sesizare în interesul Uniunii menţionată la articolele 83 şi 84.
(12)Pentru a menţine nivelul obţinut de armonizare a rezumatului caracteristicilor produsului, orice viitoare variaţie a autorizaţiilor de comercializare în cauză urmează procedura de recunoaştere reciprocă.
Art. 71: Procedura de armonizare a rezumatelor caracteristicilor produsului pentru produsele medicinale veterinare generice şi hibride
(1)În cazul în care procedura menţionată la articolul 70 a fost închisă şi s-a convenit asupra unui rezumat armonizat al caracteristicilor produsului pentru un produs medicinal veterinar de referinţă, deţinătorii autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare generice solicită, în termen de 60 de zile de la decizia autorităţilor competente din fiecare stat membru şi în conformitate cu articolul 62, armonizarea următoarelor secţiuni ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru produsele medicinale veterinare generice în cauză, după caz:
a)specia sau speciile-ţintă;
b)informaţiile clinice menţionate la articolul 35 alineatul (1) litera (c);
c)perioada de aşteptare.
(2)Prin derogare de la alineatul (1), în cazul unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar hibrid în baza unor studii preclinice sau studii clinice suplimentare, secţiunile relevante din rezumatul caracteristicilor produsului menţionate la alineatul (1) nu se consideră a face obiectul armonizării.
(3)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare generice şi hibride se asigură că rezumatele caracteristicilor produsului cu privire la produsele lor sunt, în esenţă, similare cu cele ale produselor medicinale veterinare de referinţă.
Art. 72: Documentaţia privind siguranţa pentru mediu şi evaluarea riscurilor pentru mediu ale anumitor produse medicinale veterinare
Lista menţionată la articolul 70 alineatul (1) nu conţine niciun produs medicinal veterinar de referinţă autorizat înainte de 1 octombrie 2005 care este identificat ca fiind potenţial dăunător pentru mediu şi care nu a făcut obiectul unei evaluări a riscurilor pentru mediu.
În cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţă este autorizat înainte de 1 octombrie 2005 şi este identificat ca fiind potenţial dăunător pentru mediu şi nu a făcut obiectul unei evaluări a riscurilor pentru mediu, autoritatea competentă solicită deţinătorului autorizaţiei de comercializare să actualizeze documentaţia relevantă privind siguranţa pentru mediu menţionată la articolul 8 alineatul (1) litera (b), ţinând seama de revizuirea menţionată la articolul 156, precum şi, dacă este cazul, evaluarea riscurilor pentru mediu ale produselor medicinale veterinare generice ale produselor medicinale veterinare de referinţă.
Art. 73: Sistemul de farmacovigilenţă al Uniunii
(1)Statele membre, Comisia, Agenţia şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare colaborează la înfiinţarea şi menţinerea unui sistem de farmacovigilenţă al Uniunii pentru a îndeplini sarcini de farmacovigilenţă cu privire la siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare autorizate în scopul de a asigura o evaluare continuă a balanţei beneficiu-risc.
(2)Autorităţile competente, Agenţia şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare iau măsurile necesare pentru a pune la dispoziţie mijloace pentru a raporta şi a încuraja raportarea următoarelor evenimente adverse suspectate:
a)orice reacţie nefavorabilă şi neintenţionată apărută la orice animal determinată de un produs medicinal veterinar;
b)orice constatare privind ineficacitatea unui produs medicinal veterinar după administrarea acestuia la un animal, indiferent dacă este sau nu este în concordanţă cu rezumatul caracteristicilor produsului;
c)orice incidente de mediu observate în urma administrării unui produs medicinal veterinar la un animal;
d)orice reacţie nocivă apărută la oameni expuşi la un produs medicinal veterinar;
e)orice constatare a unei substanţe active din punct de vedere farmacologic sau a unui reziduu marker într-un produs de origine animală care depăşeşte limitele maxime de reziduuri stabilite în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 după respectarea perioadei de aşteptare stabilite;
f)orice transmitere suspectată a unui agent infecţios prin intermediul unui produs medicinal veterinar;
g)orice reacţie nefavorabilă şi neintenţionată apărută la un animal determinată de un medicament de uz uman.
Art. 74: Baza de date de farmacovigilenţă a Uniunii
(1)Agenţia, în colaborare cu statele membre, înfiinţează şi menţine o bază de date a Uniunii privind farmacovigilenţa pentru raportarea şi înregistrarea evenimentelor adverse suspectate menţionate la articolul 73 alineatul (2) (denumită în continuare "baza de date de farmacovigilenţă"), care include, de asemenea, informaţii referitoare la persoana calificată responsabilă de farmacovigilenţă astfel cum este menţionată la articolul 77 alineatul (8), numerele de referinţă ale dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă, rezultatele şi efectele procesului de gestionare a semnalelor şi rezultatele inspecţiilor de farmacovigilenţă în conformitate cu articolul 126.
(2)Baza de date de farmacovigilenţă se interconectează cu baza de date de produse menţionată la articolul 55.
(3)Agenţia, în colaborare cu statele membre şi cu Comisia, elaborează specificaţiile funcţionale pentru baza de date de farmacovigilenţă.
(4)Agenţia se asigură că informaţiile raportate sunt înscrise în baza de date de farmacovigilenţă şi sunt accesibile în conformitate cu articolul 75.
(5)Baza de date de farmacovigilenţă se înfiinţează ca o reţea de prelucrare a datelor care permite transmiterea datelor între statele membre, Comisie, Agenţie şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare, pentru a asigura că, în eventualitatea unei alerte legate de datele de farmacovigilenţă, pot fi luate în considerare opţiunile de gestionare a riscurilor şi toate măsurile adecvate, astfel cum se menţionează la articolele 129, 130 şi 134.
Art. 75: Accesul la baza de date de farmacovigilenţă
(1)Autorităţile competente au acces deplin la baza de date de farmacovigilenţă.
(2)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare au acces la baza de date de farmacovigilenţă în ceea ce priveşte datele referitoare la produsele medicinale veterinare pentru care deţin o autorizaţie de comercializare şi alte date neconfidenţiale referitoare la produsele medicinale veterinare pentru care nu deţin o autorizaţie de comercializare, în măsura necesară pentru ca aceştia să îndeplinească responsabilităţile în domeniul farmacovigilenţei care le revin, astfel cum se menţionează la articolele 77, 78 şi 81.
(3)Publicul are acces la baza de date de farmacovigilenţă, fără a avea posibilitatea de a modifica informaţiile pe care le conţine, în ceea ce priveşte următoarele informaţii:
a)numărul şi, în cel mult doi ani de la 28 ianuarie 2022, incidenţa evenimentelor adverse suspectate raportate în fiecare an, defalcate pe produs medicinal veterinar, specie de animale şi tip de eveniment advers suspectat;
b)rezultatele şi efectele menţionate la articolul 81 alineatul (1) care decurg din procesul de gestionare a semnalelor realizat de deţinătorul autorizaţiei de comercializare pentru produsele medicinale veterinare sau grupele de produse medicinale veterinare.
Art. 76: Raportarea şi înregistrarea evenimentelor adverse suspectate
(1)Autorităţile competente înregistrează în baza de date de farmacovigilenţă toate evenimentele adverse suspectate care le-au fost raportate şi care au avut loc pe teritoriul statului membru de care aparţin, în termen de 30 zile de la primirea raportului privind evenimentele adverse suspectate.
(2)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare înregistrează în baza de date de farmacovigilenţă toate evenimentele adverse suspectate care le-au fost raportate şi care au avut loc în Uniune sau într-o ţară terţă sau care au fost publicate în literatura ştiinţifică de specialitate cu privire la produsele lor medicinale veterinare autorizate, fără întârziere şi în cel mult 30 de zile de la primirea raportului privind evenimentele adverse suspectate.
(3)Agenţia poate solicita deţinătorului unei autorizaţii de comercializare, pentru produsele medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată sau pentru produsele medicinale veterinare autorizate prin procedură naţională, în cazul în care acestea se încadrează în domeniul de aplicare al unei sesizări în interesul Uniunii menţionate la articolul 82, să colecteze date de farmacovigilenţă specifice, în plus faţă de datele enumerate la articolul 73 alineatul (2) şi să efectueze studii de supraveghere ulterioare introducerii pe piaţă. Agenţia precizează în detaliu motivele cererii, stabileşte un termen adecvat şi informează în acest sens autorităţile competente.
(4)Autorităţile competente pot solicita deţinătorului unei autorizaţii de comercializare, pentru produsele medicinale veterinare autorizate prin procedură naţională, să colecteze date de farmacovigilenţă specifice, în plus faţă de datele enumerate la articolul 73 alineatul (2) şi să efectueze studii de supraveghere ulterioare introducerii pe piaţă. Autoritatea competentă precizează în detaliu motivele cererii, stabileşte un termen adecvat şi informează în acest sens alte autorităţi competente şi Agenţia.
Art. 77: Responsabilităţile privind farmacovigilenţa ale deţinătorului autorizaţiei de comercializare
(1)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare înfiinţează şi menţin un sistem pentru colectarea, centralizarea şi evaluarea informaţiilor referitoare la evenimentele adverse suspectate legate de produsele medicinale veterinare autorizate ale acestora, care le permite să îşi îndeplinească responsabilităţile privind farmacovigilenţa (denumit în continuare "sistemul de farmacovigilenţă").
(2)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare dispune de unul sau mai multe dosare standard ale sistemului de farmacovigilenţă care descriu în detaliu sistemul de farmacovigilenţă referitor la produsele sale medicinale veterinare autorizate. Pentru fiecare produs medicinal veterinar, deţinătorul autorizaţiei de comercializare deţine un singur dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă.
(3)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare desemnează un reprezentant local sau regional care primeşte rapoartele referitoare la evenimentele adverse suspectate şi care este capabil să comunice în limbile statelor membre în cauză.
(4)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil de farmacovigilenţă privind produsului medicinal veterinar pentru care deţine o autorizaţie de comercializare şi evaluează în mod continuu, prin mijloace corespunzătoare, balanţa beneficiu-risc a respectivului produs medicinal veterinar şi, dacă este necesar, ia măsuri corespunzătoare.
(5)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare respectă bunele practici de farmacovigilenţă pentru produsele medicinale veterinare.
(6)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă măsurile necesare privind bunele practici de farmacovigilenţă pentru produsele medicinale veterinare şi, de asemenea, privind formatul şi conţinutul dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă şi rezumatul acestuia. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(7)În cazul în care sarcinile privind farmacovigilenţa au fost contractate de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare unei părţi terţe, sarcinile în cauză se prezintă în detaliu în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă.
(8)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare desemnează una sau mai multe persoane calificate responsabile de farmacovigilenţă cărora le revin atribuţiile prevăzute la articolul 78. Aceste persoane calificate locuiesc şi lucrează în Uniune şi deţin calificările corespunzătoare şi sunt în permanenţă la dispoziţia deţinătorului autorizaţiei de comercializare. Pentru fiecare dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă se desemnează doar o singură astfel de persoană calificată.
(9)Atribuţiile care revin, conform articolului 78, persoanei calificate responsabile de farmacovigilenţă menţionate la alineatul (8) din prezentul articol pot fi contractate unei părţi terţe în condiţiile stabilite la alineatul respectiv. În astfel de cazuri, sarcinile în cauză se prezintă în detaliu în contract şi se includ în dosarul standard al sistemului de farmacovi- gilenţă.
(10)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare, pe baza analizei datelor de farmacovigilenţă şi dacă este necesar, depune fără întârzieri nejustificate o cerere pentru o modificare a condiţiilor unei autorizaţii de comercializare în conformitate cu articolul 62.
(11)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu comunică publicului informaţii privind farmacovigilenţa în legătură cu produsele sale medicinale veterinare fără notificarea prealabilă sau simultană cu privire la intenţia sa a autorităţii competente care a acordat autorizaţia de comercializare sau Agenţiei, după caz.
Deţinătorul autorizaţiei de comercializare se asigură că acest anunţ public este prezentat în mod obiectiv şi nu să induce în eroare.
Art. 78: Persoana calificată responsabilă de farmacovigilenţă
(1)Persoana calificată responsabilă de farmacovigilenţă astfel cum se menţionează la articolul 77 alineatul (8) asigură îndeplinirea următoarelor sarcini:
a)elaborează şi menţine dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă;
b)atribuie numere de referinţă dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă şi comunică bazei de date de farmacovigilenţă numărul de referinţă cu privire la fiecare produs;
c)notifică autorităţilor competente şi Agenţiei, după caz, date cu privire la locul de operare;
d)înfiinţează şi menţine un sistem care asigură faptul că toate evenimentele adverse suspectate care sunt aduse la cunoştinţa deţinătorului autorizaţiei de comercializare sunt colectate şi înregistrate astfel încât să fie accesibile în cel puţin un loc din Uniune;
e)compilează rapoartele privind evenimentele adverse suspectate menţionate la articolul 76 alineatul (2), evaluându-le, dacă este necesar, şi înregistrându-le în baza de date de farmacovigilenţă;
f)se asigură că la orice solicitare din partea autorităţilor competente sau a Agenţiei privind transmiterea de informaţii suplimentare necesare pentru evaluarea balanţei beneficiu-risc a unui produs medicinal veterinar se răspunde prompt şi complet;
g)furnizează autorităţilor competente sau Agenţiei, după caz, orice alte informaţii relevante pentru detectarea unei modificări a balanţei beneficiu-risc a unui produs medicinal veterinar, inclusiv informaţii corespunzătoare privind studiile de supraveghere ulterioare introducerii pe piaţă;
h)aplică procesul de gestionare a semnalelor menţionat la articolul 81 şi se asigură că există modalităţile practice necesare pentru îndeplinirea responsabilităţilor menţionate la articolul 77 alineatul (4);
i)monitorizează sistemul de farmacovigilenţă şi se asigură că, dacă este necesar, este pregătit şi pus în aplicare un plan adecvat de acţiuni preventive sau corective şi, dacă este necesar, asigură modificarea dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă;
j)se asigură că întreg personalul deţinătorului autorizaţiei de comercializare implicat în efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă beneficiază de instruire continuă;
k)comunică autorităţilor competente şi Agenţiei orice măsură de reglementare care este luată într-o ţară terţă şi care are legătură cu datele de farmacovigilenţă, în termen de 21 de zile de la primirea informaţiilor respective.
(2)Persoana calificată menţionată la articolul 77 alineatul (8) reprezintă punctul de contact pentru deţinătorul autorizaţiei de comercializare în ceea ce priveşte inspecţiile de farmacovigilenţă.
Art. 79: Responsabilităţile privind farmacovigilenţa ale autorităţilor competente şi ale Agenţiei
(1)Autorităţile competente stabilesc procedurile necesare pentru a evalua rezultatele şi efectele procesului de gestionare a semnalelor înregistrate în baza de date de farmacovigilenţă în conformitate cu articolul 81 alineatul (2), precum şi evenimentele adverse suspectate care le sunt raportate, au în vedere opţiuni de gestionare a riscurilor şi iau măsurile adecvate menţionate la articolele 129, 130 şi 134 cu privire la autorizaţiile de comercializare.
(2)Autorităţile competente pot impune cerinţe specifice medicilor veterinari şi altor membri ai personalului din domeniul sănătăţii cu privire la raportarea evenimentelor adverse suspectate. Agenţia poate organiza reuniuni sau o reţea pentru grupurile de medici veterinari sau alţi membri ai personalului din domeniul sănătăţii, în cazul în care există o nevoie specifică pentru colectarea, centralizarea sau analizarea datelor specifice de farmacovigilenţă.
(3)Autorităţile competente şi Agenţia fac publice toate informaţiile importante privind evenimentele adverse referitoare la utilizarea unui produs medicinal veterinar. Aceasta se realizează în timp util prin orice mijloace de comunicare aflate la dispoziţia publicului, notificând în prealabil sau simultan deţinătorul autorizaţiei de comercializare.
(4)Autorităţile competente verifică, prin intermediul controalelor şi inspecţiilor menţionate la articolele 123 şi 126, dacă deţinătorii autorizaţiilor de comercializare respectă cerinţele privind farmacovigilenţa prevăzute în prezenta secţiune.
(5)Agenţia stabileşte procedurile necesare pentru a evalua evenimentele adverse suspectate care i-au fost raportate referitor la produsele medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată şi propune Comisiei măsuri de gestionare a riscurilor. Comisia ia măsurile adecvate menţionate la articolele 129, 130 şi 134 cu privire la autorizaţiile de comercializare.
(6)Autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, poate oricând să solicite deţinătorului autorizaţiei de comercializare să transmită o copie a dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare transmite copia respectivă în termen de cel mult şapte zile de la primirea solicitării.
Art. 80: Delegarea atribuţiilor care revin autorităţii competente
(1)O autoritate competentă poate delega oricare dintre atribuţiile care îi revin în conformitate cu articolul 79 unei autorităţi competente dintr-un alt stat membru, cu acordul scris al acesteia din urmă.
(2)Autoritatea competentă care îşi deleagă atribuţii informează Comisia, Agenţia şi alte autorităţi competente cu privire la delegarea menţionată la alineatul (1) şi pune această informaţie la dispoziţia publicului.
Art. 81: Procesul de gestionare a semnalelor
(1)Deţinătorii autorizaţiilor de comercializare realizează procesul de gestionare a semnalelor pentru produsele medicinale veterinare, dacă este necesar, ţinând seama de datele privind vânzările şi de alte date relevante de farmacovigilenţă despre care poate exista în mod rezonabil aşteptarea că au cunoştinţă şi care pot fi utile în procesul de gestionare a semnalelor. Aceste date pot include informaţii ştiinţifice obţinute din analiza literaturii ştiinţifice de specialitate.
(2)În cazul în care rezultatul procesului de gestionare a semnalelor identifică o modificare a balanţei beneficiu-risc sau un nou risc, deţinătorii autorizaţiilor de comercializare îl notifică, fără întârziere şi cel târziu în termen de 30 de zile, autorităţilor competente sau Agenţiei, după caz, şi iau măsurile necesare în conformitate cu articolul 77 alineatul (10).
Deţinătorul autorizaţiei de comercializare înregistrează în baza de date de farmacovigilenţă, cel puţin o dată pe an, toate rezultatele şi efectele procesului de gestionare a semnalelor, inclusiv o concluzie privind balanţa beneficiu-risc, şi, dacă este cazul, trimiteri la literatura ştiinţifică de specialitate relevantă.
În cazul produselor medicinale veterinare menţionate la articolul 42 alineatul (2) litera (c), deţinătorul autorizaţiei de comercializare înregistrează în baza de date de farmacovigilenţă toate rezultatele şi efectele procesului de gestionare a semnalelor, inclusiv o concluzie privind balanţa beneficiu-risc, şi, dacă este cazul, trimiteri la literatura ştiinţifică de specialitate relevantă, în conformitate cu frecvenţa specificată în autorizaţia de comercializare.
(3)Autorităţile competente şi Agenţia pot decide să realizeze un proces specific de gestionare a semnalelor dedicat unui anumit produs medicinal veterinar sau unui grup de produse medicinale veterinare.
(4)În sensul alineatului (3), Agenţia şi grupul de coordonare împart sarcinile legate de procesul specific de gestionare a semnalelor şi selectează în comun, pentru fiecare produs medicinal veterinar sau fiecare grup de produse medicinale veterinare, o autoritate competentă sau Agenţia ca fiind responsabilă de acest proces specific de gestionare a semnalelor (denumită în continuare "autoritate principală").
(5)La selectarea autorităţii responsabile, Agenţia şi grupul de coordonare ţin seama de alocarea echitabilă a sarcinilor şi evită suprapunerea activităţilor.
(6)În cazul în care autorităţile competente sau Comisia, după caz, consideră că sunt necesare măsuri ulterioare, acestea iau măsurile adecvate menţionate la articolele 129, 130 şi 134.
Art. 82: Domeniul de aplicare al sesizării în interesul Uniunii
(1)În cazul în care sunt implicate interesele Uniunii, în special cele privind sănătatea publică sau a animalelor sau privind mediul, referitoare la calitatea, siguranţa sau eficacitatea produselor medicinale veterinare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare, una sau mai multe dintre autorităţile competente din unul sau mai multe state membre sau Comisia pot sesiza Agenţia pentru aplicarea procedurii stabilite la articolul 83. Obiectul sesizării se identifică în mod clar.
(2)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare, autoritatea competentă în cauză sau Comisia informează celelalte părţi interesate în consecinţă.
(3)Autorităţile competente din statele membre şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare transmit Agenţiei, la cererea acesteia, toate informaţiile disponibile referitoare la sesizarea în interesul Uniunii.
(4)Agenţia poate limita sesizarea în interesul Uniunii la anumite părţi din condiţiile autorizaţiei de comercializare.
Art. 83: Procedura de sesizare în interesul Uniunii
(1)Agenţia publică pe site-ul său de internet informaţii cu privire la faptul că a fost realizată o sesizare în conformitate cu articolul 82 şi invită părţile interesate să formuleze observaţii.
(2)Agenţia solicită comitetului menţionat la articolul 139 să examineze situaţia sesizată. Comitetul emite un aviz motivat în termen de 120 de zile de la data la care situaţia i-a fost transmisă spre examinare. Comitetul poate prelungi acest termen cu un nou termen de până la 60 de zile, luând în considerare opiniile deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare în cauză.
(3)Înainte de emiterea avizului, comitetul oferă deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare în cauză posibilitatea de a prezenta explicaţii într-un anumit termen. Comitetul poate suspenda termenul menţionat la alineatul (2) pentru a permite deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare în cauză să pregătească explicaţiile.
(4)În vederea examinării situaţiei sesizate, comitetul desemnează unul dintre membrii săi ca raportor. Comitetul poate apela la experţi independenţi pentru a primi consultanţă privind anumite aspecte specifice. Atunci când apelează la experţi, comitetul le stabileşte sarcinile şi specifică termenul de realizare a acestora.
(5)În termen de 15 zile de la adoptarea de către comitet, Agenţia transmite avizul comitetului statelor membre, Comisiei şi deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare în cauză, împreună cu un raport de evaluare a unuia sau a mai multor produse medicinale veterinare şi cu motivele concluziilor acestuia.
(6)În termen de 15 zile de la primirea avizului comitetului, deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate notifica Agenţiei, în scris, intenţia sa de a solicita reexaminarea avizului respectiv. În acest caz, deţinătorul autorizaţiei de comercializare transmite Agenţiei motivarea detaliată a cererii de reexaminare în termen de 60 de zile de la primirea avizului.
(7)În termen de 60 de zile de la primirea cererii menţionate la alineatul (6), comitetul îşi reexaminează avizul. Motivele concluziilor se anexează la raportul de evaluare menţionat la alineatul (5).
Art. 84: Decizia adoptată ca urmare a sesizării în interesul Uniunii
(1)În termen de 15 zile de la primirea avizului menţionat la articolul 83 alineatul (5) şi sub rezerva procedurilor menţionate la articolul 83 alineatele (6) şi (7), Comisia pregăteşte un proiect de decizie. În cazul în care proiectul de decizie nu este în concordanţă cu avizul Agenţiei, Comisia furnizează, de asemenea, o explicaţie detaliată a motivelor care stau la baza diferenţelor, într-o anexă la proiectul de decizie.
(2)Comisia transmite proiectul de decizie statelor membre.
(3)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, ia o decizie cu privire la sesizarea în interesul Uniunii. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2). Dacă nu se specifică altfel în notificarea de sesizare în conformitate cu articolul 82, decizia Comisiei se aplică produselor medicinale veterinare vizate de sesizare.
(4)În cazul în care produsele medicinale veterinare vizate de sesizare au fost autorizate prin procedura naţională, prin procedură de recunoaştere reciprocă sau prin procedură descentralizată, decizia Comisiei menţionată la alineatul (3) se adresează tuturor statelor membre şi se comunică deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare în cauză spre informare.
(5)Autorităţile competente şi deţinătorii autorizaţiilor de comercializare în cauză iau toate măsurile necesare privind autorizaţiile de comercializare pentru produsele medicinale veterinare vizate pentru a se conforma deciziei Comisiei menţionate la alineatul (3) din prezentul articol în termen de 30 zile de la comunicarea acesteia, cu excepţia cazului în care respectiva decizie prevede un alt termen. Aceste măsuri includ, după caz, o solicitare adresată deţinătorului autorizaţiei de comercializare de a depune o cerere pentru o variaţie menţionată la articolul 62 alineatul (1).
(6)În cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată vizate de sesizare, Comisia îşi transmite decizia menţionată la alineatul (3) deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi o comunică, de asemenea, statelor membre.
(7)Produsele medicinale veterinare autorizate prin procedură naţională care au făcut obiectul unei proceduri de sesizare se transferă la o procedură de recunoaştere reciprocă.
Art. 85: Produsele medicinale veterinare homeopate
(1)Produsele medicinale veterinare homeopate care îndeplinesc condiţiile prevăzute la articolul 86 se înregistrează în conformitate cu articolul 8 7.
(2)Produsele medicinale veterinare homeopate care nu îndeplinesc condiţiile prevăzute la articolul 86 intră sub incidenţa articolului 5.
Art. 86: Înregistrarea produselor medicinale veterinare homeopate
(1)Un produs medicinal veterinar homeopat care îndeplineşte toate condiţiile de mai jos face obiectul unei proceduri de înregistrare:
a)se administrează pe o cale descrisă în Farmacopeea europeană sau, în absenţa ei, în farmacopeile utilizate în mod oficial în statele membre;
b)are un grad de diluţie suficient pentru a garanta siguranţa acestuia şi nu conţine mai mult de o parte la 10 000 de tinctură-mamă;
c)pe eticheta acestuia sau în orice alte informaţii referitoare la acesta nu figurează nicio indicaţie terapeutică.
(2)Statele membre pot stabili proceduri pentru înregistrarea produselor medicinale veterinare homeopate, în plus faţă de cele prevăzute în prezentul capitol.
Art. 87: Cererea şi procedura de înregistrare a produselor medicinale veterinare homeopate
(1)Cererea de înregistrare a unui produs medicinal veterinar homeopat este însoţită de următoarele documente:
a)denumirea ştiinţifică, sau o altă denumire dintr-o farmacopee, a suşei sau a suşelor homeopate, împreună cu precizarea căii de administrare, a formei farmaceutice şi a gradului de diluţie care urmează a fi înregistrate;
b)un dosar care descrie modul în care sunt obţinute şi controlate suşa sau suşele homeopate şi care justifică utilizarea homeopată a acesteia sau a acestora, pe baza unei bibliografii adecvate; în cazul produselor medicinale veterinare homeopate care conţin substanţe biologice, o descriere a măsurilor luate pentru a se asigura absenţa agenţilor patogeni;
c)dosarul privind fabricaţia şi controlul pentru fiecare formă farmaceutică şi o descriere a metodei de diluţie şi de potenţare;
d)autorizaţia de fabricaţie a produselor medicinale veterinare homeopate în cauză;
e)copii ale înregistrărilor obţinute pentru aceleaşi produse medicinale veterinare homeopate în alte state membre;
f)textul care trebuie să apară pe prospectul, pe ambalajul secundar şi pe ambalajul primar ale produselor medicinale veterinare homeopate care urmează să fie înregistrate;
g)date referitoare la stabilitatea produsului medicinal veterinare homeopat;
h)în cazul produselor medicinale veterinare homeopate destinate speciilor de animale de la care se obţin produse alimentare, substanţele active sunt acele substanţe active din punct de vedere farmacologic care sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia.
(2)O cerere de înregistrare se poate referi la o serie de produse medicinale veterinare homeopate cu aceeaşi formă farmacologică şi derivate din aceeaşi/aceleaşi suşă/suşe homeopată/homeopate.
(3)Autoritatea competentă poate stabili condiţiile în care produsul medicinal veterinar homeopat înregistrat poate fi pus la dispoziţie.
(4)Procedura de înregistrare a unui produs medicinal veterinar homeopat se finalizează în termen de 90 de zile de la depunerea unei cereri valide.
(5)Deţinătorul înregistrării unui produs medicinal veterinar homeopat are aceleaşi obligaţii ca deţinătorul autorizaţiei de comercializare, sub rezerva articolului 2 alineatul (5).
(6)Înregistrarea unui produs medicinal veterinar homeopat se acordă numai unui solicitant stabilit în Uniune. Cerinţa de a fi stabilit în Uniune se aplică şi deţinătorilor înregistrării.
Art. 88: Autorizaţiile de fabricaţie
(1)Este necesară o autorizaţie de fabricaţie pentru a efectua oricare dintre următoarele activităţi:
a)fabricarea produselor medicinale veterinare, chiar dacă sunt destinate numai pentru export;
b)implicarea în orice parte a procesului de fabricaţie a unui produs medicinal veterinar sau de aducere a unui produs medicinal veterinar în starea sa finală, inclusiv implicarea în prelucrarea, asamblarea, ambalarea şi reambalarea, etichetarea şi reetichetarea, depozitarea, sterilizarea, testarea sau eliberarea acestuia pentru a fi pus la dispoziţie ca parte a respectivului proces; sau
c)importul de produse medicinale veterinare.
(2)Fără a aduce atingere alineatului (1) de la prezentul articol, statele membre pot decide că nu este necesară o autorizaţie de fabricaţie pentru prepararea, divizarea, modificările ambalajului sau ale prezentării produselor medicinale veterinare, dacă procesele respective se realizează doar pentru vânzarea cu amănuntul direct către public în conformitate cu articolele 103 şi 104.
(3)În cazul în care se aplică alineatul (2), prospectul se furnizează pentru fiecare parte separată, iar numărul seriei şi data expirării se indică în mod clar.
(4)Autorităţile competente înregistrează autorizaţiile de fabricaţie pe care le acordă în baza de date privind fabricarea şi distribuţia angro creată în conformitate cu articolul 91.
(5)Autorizaţiile de fabricaţie sunt valabile în întreaga Uniune.
Art. 89: Cererea de acordare a unei autorizaţii de fabricaţie
(1)Cererea de acordare a unei autorizaţii de fabricaţie se depune la autoritatea competentă din statul membru în care se află unitatea de fabricaţie.
(2)O cerere de acordare a unei autorizaţii de fabricaţie conţine cel puţin următoarele informaţii:
a)produsele medicinale veterinare care urmează să fie fabricate sau importate;
b)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social al solicitantului;
c)formele farmaceutice care urmează să fie fabricate sau importate;
d)detalii despre locul în care urmează să fie fabricate sau importate produsele medicinale veterinare;
e)o declaraţie privind faptul că solicitantul îndeplineşte cerinţele prevăzute la articolele 93 şi 97.
Art. 90: Procedura de acordare a autorizaţiilor de fabricaţie
(1)Înainte de acordarea unei autorizaţii de fabricaţie, autoritatea competentă efectuează o inspecţie a locului de fabricaţie.
(2)Autoritatea competentă poate cere solicitantului să transmită informaţii suplimentare celor furnizate în cerere în temeiul articolului 89. În cazul în care autoritatea competentă îşi exercită acest drept, termenul prevăzut la alineatul (4) din prezentul articol se suspendă sau se revocă până când solicitantul transmite informaţiile suplimentare necesare.
(3)O autorizaţie de fabricaţie este valabilă numai pentru locul de fabricaţie şi formele farmaceutice specificate în cererea menţionată la articolul 89.
(4)Statele membre stabilesc procedurile de acordare sau de respingere a autorizaţiilor de fabricaţie. Durata acestor proceduri nu depăşeşte 90 de zile de la primirea de către autoritatea competentă a unei cereri de autorizaţie de fabricaţie.
(5)O autorizaţie de fabricaţie poate fi acordată provizoriu, cu condiţia ca solicitantul să întreprindă acţiuni sau să introducă anumite proceduri într-un termen determinat. În cazul în care o autorizaţie de fabricaţie a fost acordată provizoriu, aceasta se suspendă sau se revocă în cazul în care cerinţele nu sunt respectate.
Art. 91: Baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro
(1)Agenţia înfiinţează şi menţine o bază de date a Uniunii privind fabricaţia, importul şi distribuţia angro (denumită în continuare "baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro").
(2)Baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro include informaţii cu privire la acordarea, suspendarea sau revocarea de către autorităţile competente a autorizaţiilor de fabricaţie, a autorizaţiilor de distribuţie angro, a certificatelor de bună practică de fabricaţie, precum şi a înregistrărilor producătorilor, importatorilor şi distribuitorilor de substanţe active.
(3)Autorităţile competente înregistrează în baza de date privind fabricarea şi distribuţia angro informaţiile despre autorizaţiile de fabricaţie şi distribuţie angro şi certificatele acordate în conformitate cu articolele 90, 94 şi 100, împreună cu informaţii referitoare la importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active înregistraţi în conformitate cu articolul 95.
(4)Agenţia, în colaborare cu statele membre şi cu Comisia, elaborează specificaţii funcţionale, inclusiv formatul pentru transmiterea datelor pe cale electronică, pentru baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro.
(5)Agenţia se asigură că informaţiile raportate în baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro sunt centralizate şi puse la dispoziţie şi că informaţiile sunt partajate.
(6)Autorităţile competente au acces deplin la baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro.
(7)Publicul are acces la informaţiile din baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro, fără a avea posibilitatea de a modifica informaţiile respective.
Art. 92: Modificarea, la cerere, a autorizaţiilor de fabricaţie
(1)În cazul în care deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie solicită o modificare a respectivei autorizaţii de fabricaţie, durata procedurii de examinare a unei astfel de cereri nu depăşeşte 30 de zile de la data la care autoritatea competentă primeşte cererea. În cazuri justificate, inclusiv atunci când este necesară o inspecţie, autoritatea competentă poate prelungi această perioadă cu 90 de zile.
(2)Cererea menţionată la alineatul (1) include o descriere a modificării solicitate.
(3)În termenul menţionat la alineatul (1), autoritatea competentă poate solicita deţinătorului unei autorizaţii de fabricaţie să transmită informaţii suplimentare într-un termen stabilit şi poate decide să efectueze o inspecţie. Procedura se suspendă până sunt furnizate informaţiile suplimentare.
(4)Autoritatea competentă evaluează cererea menţionată la alineatul (1), informează deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie cu privire la rezultatul evaluării şi, dacă este cazul, modifică autorizaţia de fabricaţie şi actualizează, dacă este cazul, baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro.
Art. 93: Obligaţiile deţinătorului unei autorizaţii de fabricaţie
(1)Deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie:
a)are la dispoziţia sa spaţii adecvate şi suficiente, echipamente tehnice şi instalaţii de testare pentru activităţile menţionate în autorizaţia sa de fabricaţie;
b)are la dispoziţia sa serviciile a cel puţin unei persoane calificate menţionate la articolul 97 şi se asigură că persoana calificată îşi desfăşoară activitatea cu respectarea acestui articol;
c)acordă posibilitatea persoanei calificate menţionate la articolul 97 să îşi îndeplinească sarcinile, în special acordându-i acces la toate documentele şi spaţiile necesare şi punându-i la dispoziţie toate echipamentele tehnice şi instalaţiile de testare necesare;
d)notifică autoritatea competentă cu cel puţin 30 de zile înainte de înlocuirea persoanei calificate menţionate la articolul 97 sau, în cazul în care notificarea prealabilă nu este posibilă din cauza faptului că înlocuirea este neprevăzută, informează imediat autoritatea competentă;
e)are la dispoziţia sa serviciile unui personal care respectă cerinţele legale existente în statul membru relevant referitoare atât la fabricaţie, cât şi la controale;
f)permite accesul reprezentanţilor autorităţii competente în sedii în orice moment;
g)păstrează evidenţa detaliată a tuturor produselor medicinale veterinare pe care le furnizează, în conformitate cu articolul 96, şi păstrează probe din fiecare serie;
h)furnizează produse medicinale veterinare numai distribuitorilor angro de produse medicinale veterinare;
i)informează imediat autoritatea competentă şi deţinătorul autorizaţiei de comercializare, dacă obţine informaţii potrivit cărora produsele medicinale veterinare care fac obiectul autorizaţiei sale de fabricaţie sunt falsificate sau sunt suspectate a fi falsificate, indiferent dacă respectivele produsele medicinale veterinare sunt distribuite prin lanţul legal de aprovizionare sau prin mijloace ilegale, inclusiv prin vânzarea ilegală prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale;
j)respectă bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare şi utilizează ca materiale de start numai substanţe active care au fost fabricate în conformitate cu bunele practici de fabricaţie a substanţelor active şi distribuite în conformitate cu bunele practici de distribuţie pentru substanţele active;
k)verifică dacă fiecare producător, distribuitor şi importator din cadrul Uniunii de la care deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie obţine substanţele active este înregistrat de autoritatea competentă din statul membru în care sunt stabiliţi producătorul, distribuitorul şi importatorul, în conformitate cu articolul 95;
l)efectuează audituri pe baza unei evaluări a riscurilor privind producătorii, distribuitorii şi importatorii de la care deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie obţine substanţele active.
(2)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă măsuri privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare şi substanţele active folosite ca materiale de start, menţionate alineatul (1) litera (j) din prezentul articol. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 94: Certificatele de bune practici de fabricaţie
(1)În termen de 90 de zile de la inspecţie, autoritatea competentă emite un certificat de bune practici de fabricaţie pentru producător privind locul de fabricaţie în cauză, dacă în urma inspecţiei rezultă că producătorul vizat respectă cerinţele stabilite în prezentul regulament şi actele de punere în aplicare menţionate la articolul 93 alineatul (2).
(2)În cazul în care rezultatul inspecţiei prevăzută la alineatul (1) din prezentul articol arată că producătorul nu respectă bunele practici de fabricaţie, informaţiile respective se înregistrează în baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro menţionată la articolul 91.
(3)Concluziile la care s-a ajuns în urma unei inspecţii efectuate la un producător sunt valabile în întreaga Uniune.
(4)O autoritate competentă, Comisia sau Agenţia pot solicita unui producător stabilit într-o ţară terţă să se supună unei inspecţii astfel cum se menţionează la alineatul (1), fără a aduce atingere eventualelor acorduri încheiate între Uniune şi o ţară terţă.
(5)Importatorii de produse medicinale veterinare se asigură, înainte ca aceste produse medicinale să fie furnizate în Uniune, că producătorul stabilit într-o ţară terţă deţine un certificat de bune practici de fabricaţie eliberat de o autoritate competentă sau, în cazul în care ţara terţă a încheiat un acord cu Uniunea, că există o confirmare echivalentă.
Art. 95: Importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active stabiliţi în Uniune
(1)Importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active folosite ca materiale de start în produsele medicinale veterinare care sunt stabiliţi în Uniune îşi înregistrează activitatea la autoritatea competentă a statului membru în care sunt stabiliţi şi respectă bunele practici de fabricaţie sau bunele practici de distribuţie, după caz.
(2)Formularul pentru înregistrarea activităţii la autoritatea competentă include cel puţin următoarele informaţii:
a)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social;
b)substanţele active care urmează a fi importate, fabricate sau distribuite;
c)informaţii privind spaţiile şi echipamentele tehnice.
(3)Importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active menţionaţi la alineatul (1) depun formularul de înregistrare la autoritatea competentă cu cel puţin 60 de zile înainte de începerea prevăzută a activităţii lor. Importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active în activitate înainte de 28 ianuarie 2022 depun formularul de înregistrare la autoritatea competentă până la 29 martie 2022.
(4)Pe baza unei evaluări a riscurilor, autoritatea competentă poate decide să efectueze o inspecţie. În cazul în care autoritatea competentă notifică, în termen de 60 de zile de la primirea formularului de înregistrare, că va avea loc o inspecţie, activitatea nu începe înainte ca autoritatea competentă să notifice acordul său ca activitatea să înceapă. Într-un astfel de caz, autoritatea competentă efectuează inspecţia şi comunică rezultatele inspecţiei importatorilor, producătorilor şi distribuitorilor de substanţe active menţionaţi la alineatul (1), în termen de 60 de zile de la data notificării intenţiei sale de a efectua inspecţia. În cazul în care, în termen de 60 de zile de la primirea formularului de înregistrare, autoritatea competentă nu a notificat că va avea loc o inspecţie, activitatea poate începe.
(5)Importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active menţionaţi la alineatul (1) comunică anual autorităţii competente modificările care au avut loc în ceea ce priveşte informaţiile furnizate în formularul de înregistrare. Se notifică imediat orice modificare care ar putea avea un impact asupra calităţii sau siguranţei substanţelor active fabricate, importate sau distribuite.
(6)Autorităţile competente introduc informaţiile furnizate în conformitate cu alineatul (2) din prezentul articol şi cu articolul 132 în baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro menţionată la articolul 91.
(7)Prezentul articol nu aduce atingere articolului 94.
(8)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă măsuri privind bunele practici de distribuţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 96: Păstrarea evidenţelor
(1)Deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie înregistrează următoarele informaţii cu privire la toate produsele medicinale veterinare pe care le furnizează:
a)data tranzacţiei;
b)denumirea produsului medicinal veterinar şi, dacă este cazul, numărul autorizaţiei de comercializare, precum şi forma farmaceutică şi concentraţia, după caz;
c)cantitatea livrată;
d)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social destinatarului;
e)numărul seriei;
f)data expirării.
(2)Evidenţele menţionate la alineatul (1) trebuie să poată fi puse la dispoziţia autorităţilor competente în vederea inspectării timp de un an de la data expirării seriei sau timp de cel puţin cinci ani de la înregistrare, reţinându-se data cea mai îndepărtată.
Art. 97: Persoana calificată responsabilă pentru fabricaţie şi eliberarea seriei
(1)Deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie dispune permanent de serviciile a cel puţin unei persoane calificate, care îndeplineşte condiţiile stabilite în prezentul articol şi este responsabilă, în special, de îndeplinirea îndatoririlor specificate la prezentul articol.
(2)Persoana calificată menţionată la alineatul (1) deţine o diplomă universitară în una sau mai multe dintre următoarele discipline ştiinţifice: farmacie, medicină umană, medicină veterinară, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutică sau biologie.
(3)Persoana calificată menţionată la alineatul (1) trebuie să fi acumulat o experienţă practică de minimum doi ani în una sau mai multe întreprinderi autorizate pentru fabricarea medicamentelor, în activităţi legate de asigurarea calităţii produselor medicinale, de analiza cantitativă a produselor medicinale, de analiza cantitativă a substanţelor active, precum şi în activităţile de verificare necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare.
Durata experienţei practice obligatorii conform primului paragraf se poate reduce cu un an dacă durata cursurilor universitare este de cel puţin cinci ani şi cu un an şi jumătate dacă durata cursurilor universitare este de cel puţin şase ani.
(4)Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie, dacă este o persoană fizică, poate să îşi asume responsabilitatea menţionată la alineatul (1) în cazul în care acesta îndeplineşte personal condiţiile menţionate la alineatele (2) şi (3).
(5)Autoritatea competentă poate stabili proceduri administrative adecvate pentru a verifica dacă persoana calificată menţionată la alineatul (1) îndeplineşte condiţiile menţionate la alineatele (2) şi (3).
(6)Persoana calificată menţionată la alineatul (1) se asigură că fiecare serie de produse medicinale veterinare este fabricat cu respectarea bunelor practici de fabricaţie şi testat cu respectarea condiţiilor autorizaţiei de comercializare. Această persoană calificată elaborează un raport privind controlul în acest sens. Aceste rapoarte privind controlul sunt valabile în întreaga Uniune.
(7)În cazul în care produsele medicinale veterinare sunt importate, persoana calificată menţionată la alineatul (1) se asigură că fiecare serie de producţie importată a fost supusă în Uniune la o analiză calitativă şi cantitativă completă a cel puţin tuturor substanţelor active, precum şi la toate celelalte teste necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare în conformitate cu cerinţele autorizaţiei de comercializare, precum şi că seria fabricată respectă bunele practici de fabricaţie.
(8)Persoana calificată menţionată la alineatul (1) păstrează evidenţa fiecărei serii de producţie eliberată. Aceste evidenţe sunt menţinute la zi pe măsură ce operaţiunile sunt efectuate şi se află la dispoziţia autorităţii competente timp de un an de la data expirării seriei sau timp de cel puţin cinci ani de la înregistrare, reţinându-se perioada cea mai lungă.
(9)În cazul în care produse medicinale veterinare fabricate în Uniune sunt exportate şi apoi importate înapoi în Uniune dintr-o ţară terţă, se aplică alineatul (6).
(10)În cazul în care produse medicinale veterinare sunt importate din ţări terţe cu care Uniunea a încheiat acorduri în ceea ce priveşte aplicarea unor standarde de bune practici de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite în conformitate cu articolul 93 alineatul (2) şi se demonstrează că testele menţionate la alineatul (6) din prezentul articol au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificată poate elabora raportul privind controlul menţionat la alineatul (6) din prezentul articol fără a se efectua testele necesare menţionate la alineatul (7) din prezentul articol, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă a statului membru în care are loc importul dispune altfel.
Art. 98: Certificatele produselor medicinale veterinare
(1)La cererea unui producător sau a unui exportator de produse medicinale veterinare sau a autorităţilor dintr-o ţară terţă importatoare, autoritatea competentă sau Agenţia certifică faptul că:
a)producătorul deţine o autorizaţie de fabricaţie;
b)producătorul deţine un certificat de bune practici de fabricaţie, astfel cum se menţionează la articolul 94; sau
c)produsul medicinal veterinar în cauză a primit o autorizaţie de comercializare în statul membru respectiv sau, în cazul unei cereri adresate Agenţiei, a primit o autorizaţie de comercializare prin procedură centralizată.
(2)La emiterea unor astfel de certificate, autoritatea competentă sau Agenţia, după caz, ia în considerare dispoziţiile administrative aplicabile cu privire la conţinutul şi formatul acestor certificate.
Art. 99: Autorizaţiile de distribuţie angro
(1)Distribuţia angro a produselor medicinale veterinare este condiţionată de deţinerea unei autorizaţii de distribuţie angro.
(2)Deţinătorii de autorizaţii de distribuţie angro trebuie să fie stabiliţi în Uniune.
(3)Autorizaţiile de distribuţie angro sunt valabile în întreaga Uniune.
(4)Statele membre pot decide că livrarea unor cantităţi mici de produse medicinale veterinare de la un comerciant cu amănuntul la altul în acelaşi stat membru nu intră sub incidenţa cerinţei de a se deţine o autorizaţie de distribuţie angro.
(5)Prin derogare de la alineatul (1), deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie nu are obligaţia de a deţine o autorizaţie de distribuţie angro pentru produsele medicinale veterinare care fac obiectul autorizaţiei de fabricaţie.
(6)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, adoptă măsuri privind bunele practici de distribuţie pentru produsele medicinale veterinare. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 100: Cererea şi procedura privind autorizaţiile de distribuţie angro
(1)Cererea de acordare a unei autorizaţii de distribuţie angro se depune la autoritatea competentă din statul membru în care se află locul sau locurile de distribuţie ale distribuitorului angro.
(2)Solicitantul demonstrează în cerere că următoarele cerinţe sunt îndeplinite:
a)solicitantul are la dispoziţia sa personal competent din punct de vedere tehnic şi, în special, cel puţin o persoană desemnată drept persoană responsabilă, care îndeplineşte condiţiile prevăzute de dreptul intern;
b)solicitantul are la dispoziţia sa spaţii adecvate şi suficiente, conforme cu cerinţele stabilite de statul membru relevant în ceea ce priveşte depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare;
c)solicitantul are un plan de acţiune prin care garantează punerea în aplicare efectivă a oricărei retrageri sau rechemări de pe piaţă dispuse de autorităţile competente sau de Comisie sau întreprinse în cooperare cu producătorul sau cu deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produsului medicinal veterinar în cauză;
d)solicitantul dispune de un sistem adecvat de păstrare a evidenţelor care asigură respectarea cerinţelor de la articolul 101;
e)solicitantul are o declaraţie privind faptul că îndeplineşte cerinţele menţionate la articolul 101.
(3)Statele membre stabilesc procedurile de acordare, respingere, suspendare, revocare sau modificare a unei autorizaţii de distribuţie angro.
(4)Durata procedurilor menţionate la alineatul (3) nu depăşeşte 90 de zile, după caz, de la data la care autoritatea competentă primeşte o cerere în conformitate cu dreptul intern.
(5)Autoritatea competentă:
a)informează solicitantul cu privire la rezultatul evaluării;
b)acordă, respinge sau modifică autorizaţia de distribuţie angro; şi
c)încarcă informaţiile relevante din autorizaţie în baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro menţionată la articolul 91.
Art. 101: Obligaţiile distribuitorilor angro
(1)Distribuitorii angro obţin produse medicinale veterinare numai de la deţinătorii unei autorizaţii de fabricaţie sau de la alţi deţinători ai unei autorizaţii de distribuţie angro.
(2)Un distribuitor angro furnizează produse medicinale veterinare numai persoanelor autorizate să desfăşoare activităţi de vânzare cu amănuntul într-un stat membru în conformitate cu articolul 103 alineatul (1), altor distribuitori angro de produse medicinale veterinare şi altor persoane sau entităţi în conformitate cu dreptul intern.
(3)Deţinătorul unei autorizaţii de distribuţie angro are în mod permanent la dispoziţia sa serviciile a cel puţin unei persoane responsabile pentru distribuţia angro.
(4)În limitele responsabilităţilor lor, distribuitorii angro asigură livrarea corespunzătoare şi continuă a produselor medicinale veterinare persoanelor autorizate în conformitate cu articolul 103 alineatul (1), astfel încât nevoile privind sănătatea animalelor din statul membru relevant să fie acoperite.
(5)Distribuitorii angro trebuie să respecte bunele practici de distribuţie a produselor medicinale veterinare, astfel cum se menţionează la articolul 99 alineatul (6).
(6)Distribuitorii angro informează imediat autoritatea competentă şi, după caz, deţinătorul autorizaţiei de comercializare cu privire la produsele medicinale veterinare pe care le primesc sau care le sunt oferite despre care constată sau au suspiciuni că sunt falsificate.
(7)Cu privire la fiecare tranzacţie, distribuitorul angro păstrează o evidenţă detaliată cel puţin în ceea ce priveşte următoarele informaţii:
a)data tranzacţiei;
b)denumirea produsului medicinal veterinar inclusiv, după caz, forma farmaceutică şi concentraţia;
c)numărul seriei;
d)data expirării produsului medicinal veterinar;
e)cantitatea primită sau furnizată, precizând dimensiunea ambalajului şi numărul de ambalaje;
f)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social al furnizorului în caz de cumpărare sau a destinatarului în caz de vânzare.
(8)Cel puţin o dată pe an, deţinătorul unei autorizaţii de distribuţie angro efectuează un audit detaliat al stocului şi compară intrările şi ieşirile înregistrate de produse medicinale veterinare cu produsele medicinale veterinare deţinute în stoc la momentul respectiv. Orice discrepanţe constatate se înregistrează. Evidenţele se păstrează pentru a fi puse la dispoziţia autorităţilor competente în vederea inspectării timp de cinci ani.
Art. 102: Comerţul paralel cu produse medicinale veterinare
(1)Pentru comerţul paralel cu produse medicinale veterinare, distribuitorul angro se asigură că produsul medicinal veterinar pe care intenţionează să îl procure dintr-un stat membru (denumit în continuare "statul membru de origine") şi pe care intenţionează să-l distribuie în alt stat membru (denumit în continuare "statul membru de destinaţie") au o origine comună cu produsul medicinal veterinar deja autorizat în statul membru de destinaţie. Produsele medicinale veterinare sunt considerate că au o origine comună în cazul în care îndeplinesc toate condiţiile următoare:
a)au aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă de substanţe active şi excipienţi;
b)au aceeaşi formă farmaceutică;
c)au aceleaşi informaţii clinice şi, dacă este cazul, aceeaşi perioadă de aşteptare; şi
d)au fost fabricate de către acelaşi producător sau de către un producător care îşi desfăşoară activitatea sub licenţă, folosind aceeaşi formulă.
(2)Produsul medicinal veterinar obţinut dintr-un stat membru de origine respectă cerinţele de etichetare şi regimul lingvistic ale statului membru de destinaţie.
(3)Autorităţile competente stabilesc proceduri administrative pentru comerţul paralel cu produse medicinale veterinare şi procedura administrativă pentru aprobarea cererii de comerţ paralel cu astfel de produse.
(4)Autorităţile competente ale statului membru de destinaţie publică în baza de date de produse menţionată la articolul 55 lista produselor medicinale veterinare care sunt comercializate în paralel în respectivul stat membru.
(5)Un distribuitor angro care nu este deţinătorul autorizaţiei de comercializare notifică deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi autorităţii competente a statului membru de origine intenţia sa de a comercializa în paralel produsul medicinal veterinar într-un stat membru de destinaţie.
(6)Fiecare distribuitor angro care intenţionează să comercializeze în paralel un produs medicinal veterinar într-un stat membru de destinaţie trebuie să respecte cel puţin următoarele obligaţii:
a)să depună o declaraţie la autoritatea competentă din statul membru de destinaţie şi să ia măsurile adecvate pentru a se asigura că distribuitorul angro din statul membru de origine îl va ţine la curent cu privire la toate eventualele probleme de farmacovigilenţă;
b)să notifice deţinătorul autorizaţiei de comercializare din statul membru de destinaţie cu privire la produsul medicinal veterinar care urmează să fie procurat din statul membru de origine în vederea introducerii pe piaţă în statul membru de destinaţie, cu cel puţin o lună înainte de depunerea la autoritatea competentă a cererii de comerţ paralel cu produsul medicinal veterinar respectiv;
c)să transmită o declaraţie scrisă autorităţii competente a statului membru de destinaţie cu privire la faptul că deţinătorul autorizaţiei de comercializare din statul membru de destinaţie a fost informat în conformitate cu litera (b), împreună cu o copie a notificării respective;
d)să nu comercializeze un produs medicinal veterinar care a fost rechemat de pe piaţa statului membru de origine sau de destinaţie din motive legate de calitate, siguranţă sau eficacitate;
e)să colecteze informaţii despre evenimentele adverse suspectate şi să le raporteze deţinătorului autorizaţiei de comercializare a produsului medicinal veterinar comercializat în paralel.
(7)Următoarele informaţii se ataşează la lista menţionată la alineatul (4) cu privire la toate produsele medicinale veterinare:
a)denumirea produsului medicinal veterinar;
b)substanţele active;
c)formele farmaceutice;
d)clasificarea produselor medicinale veterinare în statul membru de destinaţie;
e)numărul autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statul membru de origine;
f)numărul autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statul membru de destinaţie;
g)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social ale distribuitorului angro din statul membru de origine şi ale distribuitorului angro din statul membru de destinaţie.
(8)Prezentul articol nu se aplică produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată.
Art. 103: Vânzarea cu amănuntul a produselor medicinale veterinare şi păstrarea evidenţelor
(1)Normele privind vânzarea cu amănuntul a produselor medicinale veterinare se stabilesc prin dreptul intern, cu excepţia cazului în care se prevede altfel în prezentul regulament.
(2)Fără a se aduce atingere articolul 99 alineatul (4), comercianţii cu amănuntul ai produselor medicinale veterinare obţin produse medicinale veterinar numai de la deţinătorii unei autorizaţii de distribuţie angro.
(3)Comercianţii cu amănuntul de produse medicinale veterinare păstrează o evidenţă detaliată a următoarelor informaţii cu privire la fiecare tranzacţie cu produsele medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară în temeiul articolului 34:
a)data tranzacţiei;
b)denumirea produsului medicinal veterinar, inclusiv forma farmaceutică şi concentraţia, după caz;
c)numărul seriei;
d)cantitatea primită sau furnizată;
e)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social ale furnizorului în caz de cumpărare sau ale destinatarului în caz de vânzare;
f)numele şi datele de contact ale medicului veterinar care eliberează prescripţia şi, dacă este cazul, o copie a prescripţiei veterinare;
g)numărul autorizaţiei de comercializare.
(4)În cazul în care statele membre consideră că este necesar, acestea pot solicita comercianţilor cu amănuntul să păstreze o evidenţă detaliată cu privire la orice tranzacţie cu produse medicinale veterinare care se eliberează fără prescripţie veterinară.
(5)Cel puţin o dată pe an, comerciantul cu amănuntul efectuează un audit detaliat al stocului şi compară intrările şi ieşirile de produse medicinale veterinare înregistrate cu produsele medicinale veterinare deţinute în stoc la momentul respectiv. Orice discrepanţe constatate se înregistrează. Rezultatele auditului detaliat şi evidenţele menţionate la alineatul (3) din prezentul articol se păstrează pentru a fi puse la dispoziţia autorităţilor competente în vederea inspectării în conformitate cu articolul 123 timp de cinci ani.
(6)Statele membre pot impune condiţii, justificate din motive de protecţie a sănătăţii publice, a sănătăţii animalelor sau a mediului, cu privire la comerţul cu amănuntul cu produse medicinale veterinare desfăşurat pe teritoriul lor, sub rezerva conformităţii condiţiilor respective cu dreptul Uniunii şi în măsura în care condiţiile respective sunt proporţionale şi nediscriminatorii.
Art. 104: Vânzarea cu amănuntul la distanţă a produselor medicinale veterinare
(1)Persoanele autorizate să furnizeze produse medicinale veterinare în conformitate cu articolul 103 alineatul (1) din prezentul regulament pot oferi produse medicinale veterinare prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale în sensul Directivei (UE) 2015/1535 a Parlamentului European şi a Consiliului (25) persoanelor fizice sau juridice stabilite în Uniune, cu condiţia ca respectivele produse medicinale veterinare să se elibereze fără prescripţie veterinară în temeiul articolului 34 din prezentul regulament şi să fie conforme cu prezentul regulament şi cu legislaţia statului membru în care respectivele produse medicinale veterinare sunt comercializate cu amănuntul.
(25)Directiva (UE) 2015/1535 a Parlamentului European şi a Consiliului din 9 septembrie 2015 referitoare la procedura de furnizare de informaţii în domeniul reglementărilor tehnice şi al normelor privind serviciile societăţii informaţionale (JO L 241, 17.9.2015, p. 1).
(2)Prin derogare de la alineatul (1) din prezentul articol, un stat membru poate permite persoanelor autorizate să furnizeze produse medicinale veterinare în conformitate cu articolul 103 alineatul (1) să ofere produse medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară în temeiul articolului 34 prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale, cu condiţia ca statul membru să fi asigurat un sistem securizat pentru acest tip de furnizare. O astfel de permisiune se acordă numai persoanelor stabilite pe teritoriul lor, iar livrarea se poate face numai pe teritoriul statului membru respectiv.
(3)Statul membru menţionat la alineatul (2) se asigură că se aplică măsuri adaptate pentru a garanta că cerinţele referitoare la o prescripţie veterinară sunt respectate în ceea ce priveşte punerea la dispoziţie prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale şi notifică Comisia şi alte state membre dacă se foloseşte de derogarea menţionată la alineatul (2) şi, în cazul în care este necesar, cooperează cu Comisia şi cu alte state membre pentru a evita orice consecinţe nedorite ale acestei furnizări. Statele membre stabilesc norme referitoare la sancţiuni corespunzătoare pentru a garanta că se respectă normele naţionale adoptate, inclusiv norme privind retragerea unor astfel de permisiuni.
(4)Persoanele şi activităţile menţionate la alineatele (1) şi (2) de la prezentul articol se supun controalelor menţionate la articolul 123 efectuate de către autoritatea competentă a statului membru în care este stabilit comerciantul cu amănuntul.
(5)În plus faţă de cerinţele privind informaţiile prezentate la articolul 6 din Directiva 2000/31/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (26), comercianţii cu amănuntul care oferă produse medicinale veterinare prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale furnizează cel puţin următoarele informaţii:
(26)Directiva 2000/31/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 8 iunie 2000 privind anumite aspecte juridice ale serviciilor societăţii informaţionale, în special ale comerţului electronic, pe piaţa internă ("Directiva privind comerţul electronic") (JO L 178, 17.7.2000, p. 1).
a)datele de contact ale autorităţii competente a statului membru în care este stabilit comerciantul cu amănuntul care oferă produsele medicinale veterinare;
b)un link către site-ul statului membru în care este stabilit comerciantul, creat în conformitate cu alineatul (8) din prezentul articol;
c)logoul comun creat în conformitate cu alineatul (6) din prezentul articol, afişat în mod clar pe fiecare pagină a site-ului care are legătură cu oferta de vânzare la distanţă a produselor medicinale veterinare şi care conţine un link către rubrica aferentă comerciantului cu amănuntul din lista comercianţilor cu amănuntul cărora li se permite să ofere produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă menţionată la alineatul (8) litera (c) din prezentul articol.
(6)Comisia va crea un logo comun în temeiul alineatului (7), care să poată fi recunoscut în întreaga Uniune şi care permite identificarea statului membru în care este stabilită persoana care oferă produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă. Logoul se afişează în mod clar pe site-urile care oferă produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă.
(7)Prin intermediul unor acte de punere în aplicare, Comisia adoptă designul logoului comun menţionat la alineatul (6) din prezentul articol. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(8)Fiecare stat membru creează un site de internet destinat vânzării de produse medicinale veterinare la distanţă, furnizând cel puţin următoarele informaţii:
a)informaţii privind dreptul său intern aplicabil oferirii de produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale, în conformitate cu alineatele (1) şi (2), menţionând inclusiv faptul că este posibil să existe diferenţe între statele membre în ceea ce priveşte clasificarea furnizării de produse medicinale veterinare;
b)informaţii cu privire la logoul comun;
c)o listă de comercianţi cu amănuntul stabiliţi în statul membru şi cărora li se permite să ofere produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale în conformitate cu alineatele (1) şi (2), precum şi adresele site-urilor de internet ale respectivilor comercianţi cu amănuntul.
(9)Agenţia creează un site de internet pentru transmiterea de informaţii cu privire la logoul comun. Site-ul Agenţiei menţionează în mod explicit că site-urile statelor membre conţin informaţii cu privire la persoanele cărora li se permite să ofere produse medicinale veterinare spre vânzare la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale în statul membru în cauză.
(10)Statele membre pot impune condiţii, justificate din motive de protecţie a sănătăţii publice, pentru comercializarea cu amănuntul, pe teritoriul lor, a produselor medicinale veterinare oferite spre vânzare la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale.
(11)Site-urile create de statele membre conţin un link către site-ul Agenţiei creat în conformitate cu alineatul (9).
Art. 105: Prescripţiile veterinare
(1)Prescripţia veterinară pentru un produs medicinal antimicrobian pentru metafilaxie se eliberează numai după diagnosticarea unei boli infecţioase de către un medic veterinar.
(2)Medicul veterinar trebuie să fie în măsură să furnizeze o justificare pentru prescrierea produselor medicinale veterinare antimicrobiene, în special pentru metafilaxie şi profilaxie.
(3)O prescripţie veterinară se emite numai în urma unei examinări clinice sau a oricărei alte evaluări corespunzătoare de către un medic veterinar a stării de sănătate a animalului sau a grupului de animale.
(4)Prin derogare de la articolul 4 alineatul (33) şi de la alineatul (3) din prezentul articol, un stat membru poate permite ca o prescripţie veterinară să fie emisă de către un profesionist, altul decât un medic veterinar, care este calificat în acest sens în conformitate cu dreptul intern în vigoare la data intrării în vigoare a prezentului regulament. Prin astfel de prescripţii sunt valabile numai în statul membru respectiv, şi nu se pot prescrie produse medicinale antimicrobiene şi nici alte produse medicinale veterinare în cazul cărora este necesară diagnosticarea de către un medic veterinar.
Prescripţiilor veterinare eliberate de către un profesionist, altul decât un medic veterinar, li se aplică, mutatis mutandis, alineatele (5), (6), (8), (9) şi (11) din prezentul articol.
(5)O prescripţie veterinară conţine cel puţin următoarele elemente:
a)identificarea animalului sau a grupurilor de animale care urmează să fie tratate;
b)numele şi datele de contact complete ale proprietarului sau ale deţinătorului de animale;
c)data emiterii;
d)numele şi datele de contact complete ale medicului veterinar, inclusiv, în cazul în care este disponibil, numărul profesional;
e)semnătura sau o formă electronică echivalentă de identificare a medicului veterinar;
f)denumirea produsului medicinal prescris, inclusiv substanţele sale active;
g)forma farmaceutică şi concentraţia;
h)cantitatea prescrisă sau numărul de ambalaje, inclusiv dimensiunea lor;
i)posologia;
j)pentru speciile de animale de la care se obţin produse alimentare, perioada de aşteptare, chiar dacă această perioadă este zero;
k)orice atenţionări necesare pentru a asigura utilizarea adecvată, inclusiv, dacă este cazul, pentru a asigura utilizarea prudentă a antimicrobienelor;
l)în cazul în care un produs medicinal este prescris în conformitate cu articolele 112, 113 şi 114, o declaraţie în acest sens;
m)în cazul în care un produs medicinal este prescris în conformitate cu articolul 107 alineatele (3) şi (4), o declaraţie în acest sens.
(6)Cantitatea de produse medicinale veterinare prescrisă se limitează la cantitatea necesară pentru tratamentul sau terapia în cauză. În ceea ce priveşte produsele medicinale antimicrobiene pentru metafilaxie sau profilaxie, acestea se prescriu doar pentru o durată limitată, care să acopere perioada de risc.
(7)Prescripţiile veterinare emise în conformitate cu alineatul (3) sunt recunoscute în întreaga Uniune.
(8)Comisia poate, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, să stabilească un format standard pentru cerinţele stabilite la alineatul (5) din prezentul articol. Acest format standard este, de asemenea, pus la dispoziţie în versiune electronică. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(9)Produsul medicinal veterinar prescris se furnizează în conformitate cu dreptul intern aplicabil.
(10)Prescripţia veterinară pentru produsele medicinale antimicrobiene este valabilă timp de cinci zile de la data eliberării sale.
(11)În plus faţă de cerinţele prevăzute la prezentul articol, statele membre pot stabili norme privind păstrarea evidenţelor de către medicii veterinari atunci când eliberează prescripţii veterinare.
(12)Fără a aduce atingere dispoziţiilor articolul 34, un produs medicinal veterinar clasificat ca eliberându-se numai pe bază de prescripţie veterinară în temeiul articolului respectiv poate fi administrat fără prescripţie veterinară personal de un medic veterinar, cu excepţia cazului în care se prevede altfel în temeiul dreptului intern aplicabil. Medicul veterinar păstrează evidenţa acestor administrări personale fără prescripţie în conformitate cu dreptul intern aplicabil.
Art. 106: Utilizarea produselor medicinale veterinare
(1)Produsele medicinale veterinare se utilizează în conformitate cu condiţiile autorizaţiei de comercializare.
(2)Utilizarea produselor medicinale veterinare în conformitate cu prezenta secţiune nu aduce atingere articolelor 46 şi 47 din Regulamentul (UE) 2016/429.
(3)Statele membre pot stabili orice proceduri pe care le consideră necesare pentru punerea în aplicare a articolelor 110-114 şi 116.
(4)Statele membre pot, în cazuri justificate corespunzător, să decidă că un produs medicinal veterinar se administrează numai de către un medic veterinar.
(5)Produsele medicinale veterinare imunologice inactivate menţionate la articolul 2 alineatul (3) se utilizează la animalele respective doar în circumstanţe excepţionale, în conformitate cu o prescripţie veterinară, şi în cazul în care nu este autorizat niciun produs medicinal veterinar imunologic pentru speciile-ţintă de animale şi pentru indicaţia respectivă.
(6)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 pentru completarea prezentului articol, după cum este necesar, care stabilesc normele cu privire la măsurile adecvate pentru a asigura utilizarea eficace şi în condiţii de siguranţă a produselor medicinale veterinare autorizate şi prescrise pentru administrare orală pe alte căi decât furajele medicamentate, precum amestecarea apei de băut cu un produs medicinal veterinar sau amestecarea manuală a unui produs medicinal veterinar în furaje, care sunt administrate de către deţinătorul de animale unor animale de la care se obţin produse alimentare. Atunci când adoptă respectivele acte delegate, Comisia ia în considerare avizul ştiinţific al Agenţiei.
Art. 107: Utilizarea produselor medicinale antimicrobiene
(1)Produsele medicinale antimicrobiene nu se administrează ca procedură de rutină şi nu sunt folosite pentru a compensa lipsa de igienă, creşterea neadecvată a animalelor sau lipsa îngrijirii şi nici pentru a compensa proasta gestionare agricolă.
(2)Produsele medicinale antimicrobiene nu se utilizează la animale ca promotori de creştere sau pentru a creşte randamentul producţiei.
(3)Produsele medicinale antimicrobiene nu se utilizează pentru profilaxie decât în cazuri excepţionale, pentru administrarea la un singur animal sau la un număr limitat de animale, atunci când riscul unei infecţii sau al unei boli infecţioase este foarte ridicat, iar consecinţele sale pot fi grave.
În astfel de cazuri, utilizarea produselor medicinale antibiotice pentru profilaxie se limitează strict la administrarea la un singur animal, în condiţiile prevăzute în primul paragraf.
(4)Produsele medicinale antimicrobiene se utilizează pentru metafilaxie numai atunci când riscul de răspândire a unei infecţii sau a unei boli infecţioase în grupul de animale este ridicat şi în cazul în care nu sunt disponibile alternative adecvate. Statele membre pot oferi ghiduri în ceea ce priveşte alte alternative adecvate şi sprijină activ elaborarea şi aplicarea unor ghiduri care să promoveze înţelegerea factorilor de risc asociaţi metafilaxiei şi să includă criterii pentru punerea în practică a acesteia.
(5)Produsele medicinale care conţin antimicrobienele desemnate menţionate la articolul 37 alineatul (5) nu se utilizează în conformitate cu articolele 112, 113 şi 114.
(6)Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare şi luând în considerare avizul ştiinţific al Agenţiei, creează o listă a antimicrobienelor care:
a)nu se folosesc în conformitate cu articolele 112, 113 şi 114; sau
b)se folosesc doar în conformitate cu articolele 112, 113 şi 114, sub rezerva anumitor condiţii;
La adoptarea respectivelor acte de punere în aplicare, Comisia ia în considerare următoarele criterii:
(a)riscurile pentru sănătatea animalelor sau pentru sănătatea publică în cazul în care antimicrobienele sunt utilizate în conformitate cu articolele 112, 113 şi 114
(b)riscul pentru sănătatea animalelor sau pentru sănătatea publică în cazul apariţiei unei rezistenţe la antimicrobiene;
(c)disponibilitatea altor tratamente pentru animale;
(d)disponibilitatea altor tratamente antimicrobiene pentru oameni;
(e)impactul asupra acvaculturii şi agriculturii în cazul în care animalul afectat de boală nu primeşte niciun tratament.
Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(7)Un stat membru poate restricţiona suplimentar sau poate interzice utilizarea anumitor antimicrobiene la animale pe teritoriul său în cazul în care administrarea unor astfel de antimicrobiene la animale este în contradicţie cu punerea în aplicare a unei politici naţionale privind utilizarea prudentă a antimicrobienelor.
(8)Măsurile adoptate de statele membre în temeiul alineatului (7) trebuie să fie proporţionale şi justificate.
(9)Statul membru informează Comisia cu privire la toate măsurile pe care le-a adoptat în temeiul alineatului (7).
Art. 108: Păstrarea evidenţelor de către proprietarii şi deţinătorii de animale de la care se obţin produse alimentare
(1)Proprietarii sau, în cazul în care animalele nu sunt crescute de către proprietari, deţinătorii de animale de la care se obţin produse alimentare păstrează o evidenţă a produselor medicinale pe care le utilizează şi, dacă este cazul, o copie a prescripţiei veterinare.
(2)Registrul menţionat la alineatul (1) include:
a)data primei administrări a produsului medicinal la animale;
b)denumirea produsului medicinal;
c)cantitatea de produs medicinal administrată;
d)numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social ale furnizorului;
e)dovada achiziţionării produselor medicinale veterinare pe care le folosesc;
f)identificarea animalului sau a grupului de animale tratate;
g)numele şi datele de contact ale medicului veterinar care a prescris produsul medicinal, dacă este cazul;
h)perioada de aşteptare, chiar dacă această perioadă este zero;
i)durata tratamentului.
(3)În cazul în care informaţiile care trebuie să fie înregistrate în conformitate cu alineatul (2) din prezentul articol sunt deja disponibile pe copia unei prescripţii veterinare sau într-un registru ţinut la fermă sau, pentru ecvidee, dacă sunt înregistrate în documentul unic de identificare pe viaţă menţionat la articolul 8 alineatul (4), nu este nevoie ca aceste informaţii să fie înregistrate separat.
(4)Statele membre pot stabili cerinţe suplimentare pentru ţinerea evidenţelor de către proprietarii şi deţinătorii de animale de la care se obţin produse alimentare.
(5)Informaţiile din aceste evidenţe se păstrează pentru a fi puse la dispoziţia autorităţilor competente în vederea inspectării în conformitate cu articolul 123 timp de cel puţin cinci ani.
Art. 109: Obligaţia de a păstra evidenţe pentru ecvidee
(1)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 pentru a completa prezentul regulament în ceea ce priveşte conţinutul şi formatul informaţiilor necesare în vederea aplicării articolului 112 alineatul (4) şi a articolului 115 alineatul (5) şi care urmează să fie incluse în documentul unic de identificare pe viaţă menţionat la articolul 8 alineatul (4).
(2)Prin intermediul unor acte de punere în aplicare, Comisia adoptă formulare standard pentru introducerea informaţiilor necesare în vederea aplicării articolului 112 alineatul (4) şi a articolului 115 alineatul (5) şi care urmează să fie incluse în documentul unic de identificare pe viaţă menţionat la articolul 8 alineatul (4). Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 110: Utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice
(1)Autorităţile competente pot, în conformitate cu dreptul intern aplicabil, să interzică fabricarea, importul, distribuţia, posesia, vânzarea, punerea la dispoziţie sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pe teritoriul lor sau pe o parte a acestuia dacă este îndeplinită cel puţin una dintre următoarele condiţii:
a)administrarea produsului la animale poate interfera cu punerea în aplicare a unui program naţional de diagnostic, control sau eradicare a unor boli ale animalelor;
b)administrarea produsului la animale poate provoca dificultăţi în certificarea absenţei bolii la animalele vii sau în contaminarea alimentelor sau a altor produse obţinute de la animalele tratate;
c)tulpinile agenţilor patogeni faţă de care produsul este destinat să confere imunitate sunt în mare măsură absente ca răspândire geografică pe teritoriul în cauză.
(2)Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1) din prezentul regulament şi în lipsa unui produs medicinal veterinar de tipul celor menţionate la articolul 116 din prezentul regulament, în cazul apariţiei unui focar al unei boli la articolul 5 din Regulamentul (UE) 2016/429 sau al unei boli emergente în sensul articolului 6 din regulamentul menţionat, o autoritate competentă poate permite utilizarea unui produs medicinal veterinar imunologic care nu este autorizat în cadrul Uniunii.
(3)Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1) din prezentul regulament, în cazul în care un produs medicinal veterinar imunologic a fost autorizat, dar nu mai este disponibil în cadrul Uniunii pentru o boală care nu este menţionată la articolul 5 sau 6 din Regulamentul (UE) 2016/429, dar care este deja prezentă în Uniune, o autoritate competentă, din raţiuni care ţin de sănătatea şi bunăstarea animalelor şi de sănătatea publică, poate să permită, pentru fiecare caz în parte, utilizarea unui produs medicinal veterinar imunologic care nu este autorizat în cadrul Uniunii.
(4)Autorităţile competente informează Comisia fără întârziere atunci când se aplică alineatele (1), (2) sau (3), şi transmit, de asemenea, informaţii privind condiţiile impuse pentru punerea în aplicare a dispoziţiilor menţionate.
(5)În cazul în care un animal urmează a fi exportat într-o ţară terţă şi, din acest motiv, trebuie să respecte anumite reglementări sanitare obligatorii în acea ţară terţă, o autoritate competentă poate permite, doar pentru animalul în cauză, utilizarea unui produs medicinal veterinar imunologic pentru care nu există o autorizaţie de comercializare în statul membru relevant, dar a cărui utilizare este permisă în ţara terţă în care animalul urmează să fie exportat.
Art. 111: Utilizarea produselor medicinale veterinare de către medici veterinari care prestează servicii în alte state membre
(1)Un medic veterinar care prestează servicii într-un alt stat membru decât cel în care este stabilit (denumit în continuare "statul membru-gazdă") are dreptul de a deţine şi de a administra produse medicinale veterinare care nu sunt autorizate în statul membru-gazdă la animale sau grupuri de animale care se află în îngrijirea medicului veterinar, în cantitatea necesară, care să nu depăşească cantitatea cerută de tratamentul prescris de medicul veterinar, cu condiţia îndeplinirii următoarelor condiţii:
a)pentru produsul medicinal veterinar care urmează să fie administrat animalelor a fost acordată o autorizaţie de comercializare de către autorităţile competente ale statului membru în care este stabilit medicul veterinar sau de către Comisie;
b)produsele medicinale veterinare în cauză sunt transportate de către medicul veterinar în ambalajul lor original;
c)medicul veterinar urmează bunele practici veterinare aplicate în statul membru-gazdă;
d)medicul veterinar fixează perioada de aşteptare specificată pe eticheta sau prospectul pentru produsul medicinal veterinar utilizat;
e)medicul veterinar nu comercializează cu amănuntul niciun produs medicinal veterinar vreunui proprietar sau deţinător de animale tratate în statul membru-gazdă cu excepţia cazului în care acest fapt este permis în temeiul normelor statului membru-gazdă.
(2)Alineatul (1) nu se aplică produselor medicinale veterinare imunologice, cu excepţia cazului toxinelor şi serurilor.
Art. 112: Utilizarea produselor medicinale în afara condiţiilor autorizaţiei de comercializare în cazul speciilor de animale de la care nu se obţin produse alimentare
(1)Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1), în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar autorizat într-un stat membru pentru o indicaţie care vizează o specie de animale de la care nu se obţin produse alimentare, medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi, în special, pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, animalele în cauză cu următoarele produse medicinale:
a)un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant sau într-un alt stat membru pentru a fi utilizat la aceeaşi specie sau la o altă specie de animale, pentru aceeaşi indicaţie sau pentru o altă indicaţie;
b)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar dintre cele menţionate la litera (a) de la prezentul alineat, un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau în temeiul Regulamentului (CE) nr. 726/2004;
c)în cazul în care nu există niciun produs medicinal dintre cele menţionate la litera (a) sau (b) de la prezentul alineat, un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu, în conformitate cu indicaţiile unei prescripţii veterinare.
(2)Cu excepţia cazului produselor medicinale veterinare imunologice, atunci când nu sunt disponibile produsele medicinale menţionate la alineatul (1), medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, un animal de la care nu se obţin produse alimentare cu un produs medicinal veterinar autorizat într-o ţară terţă pentru aceeaşi specie de animale şi aceeaşi indicaţie.
(3)Medicul veterinar poate administra produsul medicinal personal sau, asumându-şi răspunderea, poate însărcina o altă persoană să facă acest lucru, în conformitate cu dreptul intern.
(4)Prezentul articol se aplică, de asemenea, în cazul tratamentului administrat de către un medic veterinar unui animal din specia ecvină, cu condiţia ca acesta să fie declarat ca nefiind destinat tăierii pentru consumul uman în documentul unic de identificare pe viaţă menţionat la articolul 8 alineatul (4).
(5)Prezentul articol se aplică, de asemenea, în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat nu este disponibil în statul membru relevant.
Art. 113: Utilizarea produselor medicinale în afara condiţiilor autorizaţiei de comercializare în cazul speciilor de animale terestre de la care se obţin produse alimentare
(1)Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1), în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar autorizat într-un stat membru pentru o indicaţie care vizează o specie de animale terestre de la care se obţin produse alimentare, medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, animalele în cauză cu următoarele produse medicinale:
a)un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant sau într-un alt stat membru pentru a fi utilizat la aceeaşi specie sau la o altă specie de animale terestre de la care se obţin produse alimentare, pentru aceeaşi indicaţie sau pentru o altă indicaţie;
b)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar dintre cele menţionate la litera (a) de la prezentul alineat, un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant pentru a fi utilizat la o specie de animale de la care nu se obţin produse alimentare pentru aceeaşi indicaţie;
c)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar dintre cele menţionate la litera (a) sau (b) de la prezentul alineat, un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004; sau
d)în cazul în care nu există niciun produs medicinal dintre cele menţionate la litera (a), (b) sau (c) de la prezentul alineat, un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu, în conformitate cu indicaţiile unei prescripţii veterinare.
(2)Cu excepţia cazului produselor medicinale veterinare imunologice, atunci când nu sunt disponibile produsele medicinale la care se face referire la alineatul (1), medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, animale terestre de la care se obţin produse alimentare cu un produs medicinal veterinar autorizat într-o ţară terţă pentru aceeaşi specie de animale şi cu aceeaşi indicaţie.
(3)Medicul veterinar poate administra produsul medicinal personal sau, asumându-şi răspunderea, poate însărcina o altă persoană să facă acest lucru, în conformitate cu dreptul intern.
(4)Substanţele active din punct de vedere farmacologic incluse în produsul medicinal utilizat în conformitate cu alineatele (1) şi (2) din prezentul articol sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009, precum şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia.
(5)Prezentul articol se aplică, de asemenea, în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat nu este disponibil în statul membru relevant.
Art. 114: Utilizarea produselor medicinale destinate speciilor de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare
(1)Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1), în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar autorizat într-un stat membru pentru o indicaţie care vizează o specie de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare, medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze animalele în cauză cu următoarele produse medicinale:
a)un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant sau într-un alt stat membru pentru a fi utilizat la aceeaşi specie sau la o altă specie de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare, pentru aceeaşi indicaţie sau pentru o altă indicaţie;
b)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar menţionat la litera (a) de la prezentul alineat, un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant sau într-un alt stat membru pentru a fi utilizat la o specie de animale terestre de la care se obţin produse alimentare, care conţine o substanţă prezentă pe lista întocmită în conformitate cu alineatul (3);
c)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar dintre cele menţionate la litera (a) sau (b) de la prezentul alineat, un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi care conţine substanţe prezente pe lista întocmită în conformitate cu alineatul (3) din prezentul articol; sau
d)în cazul în care nu există niciun produs medicinal dintre cele menţionate la litera (a), (b) sau (c) de la prezentul alineat, un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu, în conformitate cu indicaţiile unei prescripţii veterinare.
(2)Prin derogare de la alineatul (1) literele (b) şi (c) şi până la întocmirea listei menţionate la alineatul (3), medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, speciile de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare dintr-o anumită exploataţie cu următoarele produse medicinale:
a)un produs medicinal veterinar autorizat în temeiul prezentului regulament în statul membru relevant sau în alt stat membru pentru a fi utilizat la o specie de animale terestre de la care se obţin produse alimentare;
b)în cazul în care nu există niciun produs medicinal veterinar dintre cele menţionate la litera (a) de la prezentul alineat, un medicament de uz uman autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
(3)Comisia întocmeşte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, până la 28 ianuarie 2022, o listă a substanţelor folosite în produsele medicinale veterinare autorizate în Uniune pentru a fi utilizate la speciile de animale terestre de la care se obţin produse alimentare sau a substanţelor conţinute în medicamentele de uz uman autorizate în Uniune în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, care pot fi utilizate la specii de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare, în conformitate cu alineatul (1) din prezentul articol. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Comisia ia în considerare următoarele criterii atunci când adoptă respectivele acte de punere în aplicare:
a)riscurile pentru mediu dacă speciile de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare sunt tratate cu astfel de substanţe;
b)impactul asupra sănătăţii animalelor şi asupra sănătăţii publice, dacă speciile de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare care sunt afectate nu pot primi un antimicrobian inclus pe listă în conformitate cu articolul 107 alineatul (6);
c)disponibilitatea sau absenţa altor produse medicinale, tratamente sau măsuri pentru prevenirea sau tratamentul bolilor sau a anumitor indicaţii la speciile de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare.
(4)Cu excepţia produselor medicinale veterinare imunologice, atunci când nu sunt disponibile produsele medicinale la care se face referire la alineatele (1) şi (2), medicul veterinar responsabil poate, pe răspunderea sa personală directă şi în special pentru a evita provocarea unei suferinţe inacceptabile, să trateze, în mod excepţional, speciile de animale acvatice de la care se obţin produse alimentare cu un produs medicinal veterinar autorizat într-o ţară terţă pentru aceeaşi specie şi aceeaşi indicaţie.
(5)Medicul veterinar poate administra produsul medicinal personal sau, asumându-şi răspunderea, poate însărcina o altă persoană să facă acest lucru, în conformitate cu dreptul intern.
(6)Substanţele active din punct de vedere farmacologic incluse în produsul medicinal utilizat în conformitate cu alineatele (1), (2) şi (4) din prezentul articol sunt permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009, precum şi cu orice act adoptat în temeiul acestuia.
(7)Acest articol se aplică, de asemenea, în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat nu este disponibil în statul membru relevant.
Art. 115: Perioada de aşteptare pentru produsele medicinale utilizate în afara condiţiilor autorizaţiei de comercializare la speciile de animale de la care se obţin produse alimentare
(1)În sensul articolelor 113 şi 114, cu excepţia cazului în care un produs medicinal utilizat are o perioadă de aşteptare menţionată în rezumatul caracteristicilor produsului pentru speciile de animale în cauză, medicul veterinar stabileşte o perioadă de aşteptare în conformitate cu următoarele criterii:
a)pentru carnea şi organele provenite de la mamifere şi păsări de curte şi vânat de crescătorie cu pene de la care se obţin produse alimentare, perioada de aşteptare este cel puţin:
(i)cea mai lungă perioadă de aşteptare pentru carne şi organe menţionată în rezumatul caracteristicilor produsului, înmulţită cu 1,5;
(ii)28 de zile, în cazul în care produsul medicinal nu este autorizat pentru animalele de la care se obţin produse alimentare;
(iii)o zi, dacă produsul medicinal are o perioadă de aşteptare cu valoarea zero şi este utilizat pentru o familie taxonomică diferită de speciile-ţintă pentru care este autorizat;
b)pentru laptele de la animale care produc lapte pentru consum uman, perioada de aşteptare este cel puţin:
(i)cea mai lungă perioadă de aşteptare pentru lapte menţionată în rezumatul caracteristicilor produsului pentru orice specie de animale, înmulţită cu 1,5;
(ii)şapte zile, în cazul în care produsul medicinal nu este autorizat pentru animale care produc lapte pentru consum uman;
(iii)o zi, dacă produsul medicinal are o perioadă de aşteptare zero;
c)pentru ouăle de la animale care produc ouă pentru consum uman, perioada de aşteptare este cel puţin:
(i)cea mai lungă perioadă de aşteptare pentru ouă menţionată în rezumatul caracteristicilor produsului pentru orice specie de animale, înmulţită cu 1,5;
(ii)10 zile, în cazul în care produsul nu este autorizat pentru animale care produc ouă pentru consum uman;
d)pentru speciile acvatice care produc carne pentru consum uman, perioada de aşteptare este cel puţin:
(i)cea mai lungă perioadă de aşteptare pentru oricare dintre speciile acvatice indicate în rezumatul caracteristicilor produsului, înmulţită cu 1,5; şi exprimată ca grade-zile;
(ii)în cazul în care produsul medicinal este autorizat pentru speciile de animale terestre de la care se obţin produse alimentare, cea mai lungă perioadă de aşteptare pentru oricare dintre speciile de animale de la care se obţin produse alimentare indicată în rezumatul caracteristicilor produsului, înmulţită cu 50 şi exprimată ca grade-zile, dar fără să depăşească 500 grade-zile;
(iii)500 grade-zile, în cazul în care produsul medicinal nu este autorizat pentru speciile de animale de la care se obţin produse alimentare;
(iv)25 grade-zile, dacă cea mai mare perioadă de aşteptare pentru orice specie de animale este zero.
(2)În cazul în care, la calcularea perioadei de aşteptare în conformitate cu alineatul (1) litera (a) punctul (i), litera (b) punctul (i), litera (c) punctul (i), litera (d) punctele (i) şi (ii) rezultă o fracţiune de zi, perioada de aşteptare se rotunjeşte la cel mai apropiat număr de zile.
(3)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 în scopul de a modifica prezentul articol prin modificarea normelor menţionate la alineatele (1) şi (4) din respectivul articol, în funcţie de noile dovezi ştiinţifice.
(4)Pentru albine, medicul veterinar stabileşte perioada de aşteptare adecvată prin evaluarea situaţiei specifice a stupului sau a stupilor, de la caz la caz şi în special a riscului de reziduuri în miere sau în orice alte produse alimentare recoltate din stupi destinate consumului uman.
(5)Prin derogare de la articolul 113 alineatele (1) şi (4), Comisia întocmeşte, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, o listă de substanţe care sunt esenţiale pentru tratamentul ecvideelor, sau care aduc un beneficiu clinic suplimentar în raport cu alte opţiuni de tratament disponibile pentru ecvidee şi pentru care perioada de aşteptare pentru ecvidee este de şase luni. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
Art. 116: Situaţia sanitară
Prin derogare de la articolul 106 alineatul (1), o autoritate competentă poate permite utilizarea pe teritoriul său a unor produse medicinale veterinare care nu sunt autorizate în statul membru respectiv, în cazul în care situaţia sănătăţii animalelor sau a celei publice o impune şi dacă introducerea pe piaţă a respectivelor produse medicinale veterinare este autorizată într-un alt stat membru.
Art. 117: Colectarea şi eliminarea deşeurilor de produse medicinale veterinare
Statele membre se asigură că există în funcţiune sisteme adecvate de colectare şi eliminare a deşeurilor de produse medicinale veterinare.
Art. 118: Animale sau produse de origine animală importate în Uniune
(1)Articolul 107 alineatul (2) se aplică, mutatis mutandis, în ceea ce priveşte animalele sau produsele de origine animală exportate din ţări terţe în Uniune, iar operatorii din ţări terţe nu trebuie să utilizeze antimicrobienele desemnate menţionate la articolul 37 alineatul (5) în ceea ce priveşte animalele sau produsele de origine animală exportate din astfel de ţări terţe în Uniune.
(2)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 pentru completarea prezentului articol, specificând normele detaliate necesare referitoare la aplicarea alineatului (1) de la prezentul articol.
Art. 119: Publicitatea pentru produsele medicinale veterinare
(1)Numai produsele medicinale veterinare care sunt autorizate sau înregistrate într-un stat membru pot beneficia de publicitate în acel stat membru, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă decide altfel, în conformitate cu dreptul intern aplicabil.
(2)Publicitatea pentru un produs medicinal veterinar redă în mod clar faptul că ea vizează promovarea furnizării, vânzării, prescrierii, distribuţiei sau utilizării produsului medicinal veterinar.
(3)Publicitatea nu trebuie formulată astfel încât să sugereze că respectivul produs medicinal veterinar ar putea reprezenta un furaj sau un biocid.
(4)Publicitatea respectă rezumatul caracteristicilor produsului căruia i se face publicitate.
(5)Publicitatea nu include informaţii, în nicio formă, care ar putea fi înşelătoare sau ar putea conduce la o utilizare incorectă a produsului medicinal veterinar.
(6)Publicitatea încurajează utilizarea responsabilă a produsului medicinal veterinar, prezentându-l în mod obiectiv şi fără a-i exagera proprietăţile.
(7)Suspendarea unei autorizaţii de comercializare exclude, în timpul perioadei de suspendare, orice formă de publicitate a produsului medicinal veterinar în statul membru în care acesta este suspendat.
(8)Produsele medicinale veterinare nu se distribuie în scopuri promoţionale, cu excepţia unor cantităţi mici de mostre.
(9)Produsele medicinale veterinare antimicrobiene nu se distribuie în scopuri promoţionale ca mostre şi sub nici o altă formă de prezentare.
(10)Mostrele menţionate la alineatul (8) se etichetează în mod corespunzător, cu indicaţia că reprezintă mostre, şi se înmânează direct medicilor veterinari sau altor persoane care au permisiunea să furnizeze astfel de produse medicinale veterinare, în timpul evenimentelor sponsorizate, sau de către reprezentanţi de vânzare, în cursul vizitelor lor.
Art. 120: Publicitatea pentru produse medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară
(1)Publicitatea pentru produsele medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară în conformitate cu articolul 34 este permisă numai atunci când se adresează exclusiv următoarelor persoane:
a)medicilor veterinari;
b)persoanelor care sunt autorizate să furnizeze produse medicinale veterinare în conformitate cu dreptul intern.
(2)Prin derogare de la alineatul (1) din prezentul articol, publicitatea pentru produse medicinale veterinare care se eliberează numai pe bază de prescripţie veterinară în conformitate cu articolul 34 adresată deţinătorilor de animale profesionişti poate fi permisă de către statul membru, dacă sunt îndeplinite următoarele condiţii:
a)publicitatea este limitată la produsele medicinale veterinare imunologice;
b)publicitatea conţine o invitaţie explicită ca deţinătorii de animale profesionişti să consulte medicul veterinar cu privire la produsul medicinal veterinar imunologic.
(3)Fără a aduce atingere alineatelor (1) şi (2), este interzisă publicitatea pentru produse medicinale veterinare imunologice inactivate, care sunt fabricate din agenţi patogeni şi antigeni obţinuţi de la un animal sau de la animale într-o unitate epidemiologică şi utilizate pentru tratamentul animalului respectiv sau a animalelor respective în aceeaşi unitate epidemiologică sau pentru tratamentul unui animal sau al animalelor într-o unitate cu care există o legătură epidemiologică confirmată.
Art. 121: Promovarea produselor medicinale utilizate la animale
(1)În cazul promovării produselor medicinale către persoane calificate să le prescrie sau să le furnizeze în conformitate cu prezentul regulament, persoanelor în cauză nu li se pot furniza, oferi sau promite cadouri, avantaje pecuniare sau beneficii în natură, cu excepţia cazului în care acestea au o valoare simbolică şi sunt relevante pentru practica prescrierii sau a furnizării de produse medicinale.
(2)Persoanele calificate să prescrie sau să furnizeze produse medicinale astfel cum se menţionează la alineatul (1) nu solicită şi nu acceptă niciun stimulent interzis în temeiul alineatului respectiv.
(3)Alineatul (1) nu împiedică oferirea de ospitalitate, în mod direct sau indirect, la evenimente în scopuri pur profesionale şi ştiinţifice. Această ospitalitate este întotdeauna limitată strict la obiectivele principale ale evenimentului.
(4)Alineatele (1), (2) şi (3) nu aduc atingere măsurilor în vigoare sau practicilor comerciale din statele membre referitoare la preţuri, adaosuri şi reduceri.
Art. 122: Punerea în aplicare a dispoziţiilor privind publicitatea
Statele membre pot stabili orice proceduri consideră necesare pentru punerea în aplicare a articolelor 119, 120 şi 121.
Art. 123: Controale
(1)Autorităţile competente desfăşoară controale asupra următoarelor persoane:
a)producătorii şi importatorii de produse medicinale veterinare şi de substanţe active;
b)distribuitorii de substanţe active;
c)deţinătorii autorizaţiilor de comercializare;
d)deţinătorii unei autorizaţii de distribuţie angro;
e)comercianţii cu amănuntul;
f)proprietarii şi deţinătorii de animale de la care se obţin produse alimentare;
g)medicii veterinari;
h)deţinătorii unui certificat de înregistrare pentru produse medicinale veterinare homeopate;
i)deţinătorii de produse medicinale veterinare menţionaţi la articolul 5 alineatul (6); şi
j)orice alte persoane care au obligaţii în temeiul prezentului regulament.
(2)Controalele menţionate la alineatul (1) se efectuează în mod regulat, în funcţie de riscuri, pentru a verifica dacă persoanele menţionate la alineatul (1) respectă prezentul regulament.
(3)Controalele în funcţie de riscuri prevăzute la alineatul (2) se efectuează de către autorităţile competente ţinând seama de cel puţin:
a)riscurile intrinseci asociate cu activităţile persoanelor menţionate la alineatul (1) şi cu locul de desfăşurare a activităţilor lor;
b)istoricul înregistrărilor în ceea ce priveşte controalele asupra persoanelor menţionate la alineatul (1) şi conformitate anterioară;
c)orice informaţii care ar putea indica neconformităţi;
d)impactul potenţial al neconformităţii asupra sănătăţii publice, asupra sănătăţii şi bunăstării animalelor şi asupra mediului.
(4)De asemenea, controalele pot fi efectuate la solicitarea unei autorităţi competente a unui alt stat membru, a Comisiei sau a Agenţiei.
(5)Controalele se efectuează de reprezentanţi ai autorităţii competente.
(6)În cadrul controalelor se pot efectua inspecţii. Astfel de inspecţii pot fi neanunţate. În timpul acestor inspecţii, reprezentanţii autorităţii competente sunt abilitaţi cel puţin:
a)să inspecteze sediile, echipamentele, mijloacele de transport, înregistrările, documentele şi sistemele legate de obiectivul inspecţiei;
b)să inspecteze şi să preleveze probe cu scopul de a le supune unei analize independente efectuate de un laborator oficial pentru controlul produselor medicinale (OMCL) sau de un laborator desemnat în acest scop de către un stat membru;
c)să documenteze orice probe considerate necesare;
d)să efectueze aceleaşi controale la orice părţi care desfăşoară sarcinile necesare în temeiul prezentului regulament cu, pentru sau în numele persoanelor menţionate la alineatul (1).
(7)Reprezentanţii autorităţilor competente păstrează o evidenţă a fiecărui control efectuat şi, atunci când este necesar, redactează un raport. Persoana menţionată la alineatul (1) este informată imediat în scris de către autoritatea competentă cu privire la orice caz de neconformitate identificat prin intermediul controalelor şi are posibilitatea de a depune observaţii într-un termen stabilit de autoritatea competentă.
(8)Autorităţile competente dispun de proceduri sau mecanisme pentru a se asigura că personalul care efectuează controalele nu se află în niciun conflict de interese.
Art. 124: Audituri efectuate de Comisie
Comisia poate efectua audituri în statele membre la autorităţile lor competente, cu scopul de a confirma caracterul adecvat al controalelor efectuate de respectivele autorităţi competente. Astfel de audituri se coordonează cu statul membru relevant şi se efectuează în aşa fel încât să se evite costuri administrative inutile.
După fiecare audit, Comisia întocmeşte un raport care conţine, dacă este cazul, recomandări adresate statului membru relevant. Comisia transmite proiectul de raport autorităţii competente în vederea formulării de observaţii şi ia în considerare orice astfel de observaţii la întocmirea raportului final. Raportul final şi observaţiile se publică de către Comisie.
Art. 125: Certificat de conformitate
Pentru a verifica dacă datele transmise în vederea obţinerii unui certificat de conformitate cu monografiile din Farmacopeea Europeană, organismul de standardizare pentru nomenclaturi şi norme de calitate în sensul Convenţiei referitoare la elaborarea unei farmacopei europene acceptate prin Decizia 94/358/CE (27) a Consiliului [Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi a Asistenţei Medicale (EDQM)] poate solicita Comisiei sau Agenţiei să solicite o inspecţie din partea unei autorităţi competente atunci când materialul de start în cauză face obiectul unei monografii din Farmacopeea Europeană.
(27)Decizia 94/358/CE a Consiliului din 16 iunie 1994 de acceptare, în numele Comunităţii Europene, a Convenţiei privind elaborarea unei farmacopei europene (JO L 158, 25.6.1994, p. 17).
Art. 126: Norme specifice privind inspecţiile de farmacovigilenţă
(1)Autorităţile competente şi Agenţia se asigură că toate dosarele standard ale sistemului de farmacovigilenţă din Uniune sunt verificate în mod regulat şi că sistemele de farmacovigilenţă sunt aplicate corect.
(2)Agenţia coordonează şi autorităţile competente efectuează inspecţiile vizând sistemele de farmacovigilenţă pentru produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu articolul 44.
(3)Autorităţile competente efectuează inspecţiile vizând sistemele de farmacovigilenţă pentru produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu articolele 47, 49, 52 şi 53.
(4)Autorităţile competente ale statelor membre în care se află dosarele standard ale sistemului de farmacovigilenţă efectuează inspecţiile dosarelor standard ale sistemului de farmacovigilenţă.
(5)Fără a aduce atingere alineatului (4) de la prezentul articol şi în conformitate cu articolul 80, o autoritate competentă poate participa la orice iniţiativă de repartizare a sarcinilor şi delegare a responsabilităţilor împreună cu alte autorităţi competente pentru a evita dublarea inspecţiilor sistemelor de farmacovigilenţă.
(6)Rezultatele inspecţiilor de farmacovigilenţă se înregistrează în baza de date de farmacovigilenţă, astfel cum se menţionează la articolul 74.
Art. 127: Dovada calităţii produsului la produsele medicinale veterinare
(1)Deţinătorul autorizaţiei de comercializare are la dispoziţia sa rezultatele testelor de control efectuate pe produsul medicinal veterinar sau pe constituenţii şi pe produsele intermediare din procesul de fabricaţie, în conformitate cu metodele stabilite în autorizaţia de comercializare.
(2)În cazul în care o autoritate competentă constată că o serie de produse medicinale veterinare nu este în conformitate cu raportul de control al producătorului sau specificaţiile menţionate în autorizaţia de comercializare, autoritatea ia măsuri cu privire la deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi la producător şi informează în consecinţă autorităţile competente ale celorlalte state membre în care este autorizat produsul medicinal veterinar, precum şi Agenţia, în cazul în care produsul medicinal veterinar este autorizat prin procedură centralizată.
Art. 128: Dovada calităţii produsului la produsele medicinale veterinare imunologice
(1)În vederea aplicării articolului 127 alineatul (1), autorităţile competente pot solicita deţinătorului unei autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare imunologice să transmită autorităţilor competente copii ale tuturor rapoartelor de control semnate de persoana calificată în conformitate cu articolul 97.
(2)Deţinătorul unei autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare imunologice se asigură că se păstrează în stoc un număr adecvat de probe reprezentative din fiecare serie de produs medicinal veterinar cel puţin până la data expirării şi, la cerere, furnizează cu promptitudine probele autorităţilor competente.
(3)În cazul în care este necesar din motive legate de sănătatea oamenilor sau a animalelor, o autoritate competentă poate solicita deţinătorului unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar imunologic să transmită probe din seriile de produs în vrac sau de produse medicinale veterinare imunologice în vederea efectuării de controale de către un laborator oficial pentru controlul produselor medicinale, înainte ca produsul să fie introdus pe piaţă.
(4)La solicitarea unei autorităţi competente, deţinătorul autorizaţiei de comercializare furnizează cu promptitudine probele menţionate la alineatul (2), împreună cu rapoartele de control menţionate la alineatul (1), pentru efectuarea unor teste de control. Autoritatea competentă informează autorităţile competente din alte state membre în care produsul medicinal veterinar imunologic este autorizat, precum şi Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi a Asistenţei Medicale (EDQM) şi Agenţia, în cazul în care produsul medicinal veterinar imunologic este autorizat prin procedură centralizată, cu privire la intenţia sa de a controla seriile de produs medicinal veterinar imunologic.
(5)Pe baza rapoartelor de control prevăzute în prezentul capitol, laboratorul responsabil de control repetă, pe probele furnizate, toate testele efectuate de către producător asupra produsului medicinal veterinar imunologic finit, în conformitate cu specificaţiile relevante din dosarul autorizaţiei de comercializare.
(6)Lista testelor care urmează să fie repetate de către laboratorul responsabil de control se limitează la teste justificate, cu condiţia ca toate autorităţile competente din statele membre relevante, şi, dacă este cazul, Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi a Asistenţei Medicale (EDQM) să fie de acord cu respectiva limitare.
Pentru produsele medicinale veterinare imunologice autorizate prin procedură centralizată, lista testelor care urmează să fie repetate de către laboratorul de control se poate reduce numai cu acordul Agenţiei.
(7)Autorităţile competente recunosc rezultatele testelor menţionate la alineatul (5).
(8)Cu excepţia cazului în care Comisia este informată că este necesară o perioadă mai îndelungată pentru efectuarea testelor, autorităţile competente se asigură că un astfel de control se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea probelor şi a rapoartelor de control.
(9)În acelaşi termen, autoritatea competentă informează autorităţile competente ale altor state membre relevante, Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi a Asistenţei Medicale (EDQM), deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi, dacă este cazul, producătorul, cu privire la rezultatul testelor.
(10)Autoritatea competentă verifică dacă sunt validate procesele de fabricaţie utilizate în fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice şi dacă se asigură uniformitatea seriilor.
Art. 129: Restricţii temporare din motive de siguranţă
(1)În cazul unui risc pentru sănătatea publică sau a animalelor sau pentru mediu care necesită o acţiune urgentă, autoritatea competentă şi, în cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată, Comisia, pot impune din motive de siguranţă restricţii temporare deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi altor persoane cărora le revin obligaţii în temeiul prezentului regulament. Aceste restricţii temporare din motive de siguranţă pot include:
a)restricţionarea furnizării produsului medicinal veterinar la cererea autorităţii competente şi, în cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată, de asemenea la cererea Comisiei adresată autorităţii competente;
b)restricţionarea utilizării produsului medicinal veterinar la cererea autorităţii competente şi, în cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată, de asemenea la cererea Comisiei adresată autorităţii competente;
c)suspendarea autorizaţiei de comercializare de către autoritatea competentă care a acordat respectiva autorizaţie de comercializare, şi, în cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată, de către Comisie.
(2)Cel târziu în următoarea zi lucrătoare, autoritatea competentă în cauză informează celelalte autorităţi competente şi Comisia cu privire la orice restricţii temporare impuse din motive de siguranţă. În cazul autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură centralizată, Comisia informează simultan autorităţile competente cu privire la restricţiile temporare impuse din motive de siguranţă.
(3)Odată cu impunerea unei restricţii în conformitate cu alineatul (1) de la prezentul articol, autorităţile competente şi Comisia pot sesiza Agenţia, în conformitate cu articolul 82.
(4)Acolo unde este cazul, deţinătorul autorizaţiei de comercializare depune o cerere de variaţie a condiţiilor autorizaţiei de comercializare în conformitate cu articolul 62.
Art. 130: Suspendarea, revocarea sau variaţia condiţiilor autorizaţiilor de comercializare
(1)Autoritatea competentă sau, în cazul autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură centralizată, Comisia suspendă sau revocă autorizaţia de comercializare sau solicită deţinătorului autorizaţiei de comercializare să depună o cerere de variaţie a condiţiilor autorizaţiei de comercializare dacă balanţa beneficiu-risc a produsului medicinal veterinar nu mai este favorabilă sau nu este suficientă pentru a asigura siguranţa alimentară.
(2)Autoritatea competentă sau, în cazul autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură centralizată, Comisia revocă autorizaţia de comercializare dacă deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu mai îndeplineşte cerinţa privind stabilirea în Uniune menţionată la articolul 5 alineatul (4).
(3)Autoritatea competentă sau, în cazul autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură centralizată, Comisia poate suspenda sau revoca autorizaţia de comercializare sau poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare să depună o cerere pentru o variaţie a condiţiilor autorizaţiei de comercializare, după caz, pentru unul sau mai multe dintre următoarele motive:
a)deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu respectă cerinţele prevăzute la articolul 58;
b)deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu respectă cerinţele prevăzute la articolul 127;
c)sistemul de farmacovigilenţă stabilit în conformitate cu articolul 77 alineatul (1) este necorespunzător;
d)deţinătorul autorizaţiei de comercializare nu îşi îndeplineşte obligaţiile stabilite la articolul 77;
e)persoana calificată responsabilă de farmacovigilenţă nu îşi îndeplineşte sarcinile stabilite la articolul 78.
(4)În sensul alineatelor (1), (2) şi (3), în cazul autorizaţiilor de comercializare acordate prin procedură centralizată, înainte de a lua măsuri, Comisia solicită, dacă este cazul, avizul Agenţiei într-un termen pe care îl stabileşte în funcţie de urgenţa problemei, în scopul de a examina motivele menţionate la respectivele alineate. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produsului medicinal veterinar este invitat să furnizeze explicaţii verbale sau scrise într-un termen stabilit de Comisie.
După emiterea avizului de către Agenţie, Comisia adoptă, dacă este cazul, măsuri provizorii, care se aplică imediat. Comisia, prin intermediul unor acte de punere în aplicare, ia o decizie finală. Respectivele acte de punere în aplicare se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menţionată la articolul 145 alineatul (2).
(5)Statele membre stabilesc proceduri pentru aplicarea alineatelor (1), (2) şi (3).
Art. 131: Suspendarea sau revocarea unei autorizaţii de distribuţie angro
(1)În caz de nerespectare a cerinţelor stabilite la articolul 101 alineatul (3), autoritatea competentă suspendă sau revocă autorizaţia de distribuţie angro a produselor medicinale veterinare.
(2)În caz de nerespectare a cerinţelor stabilite la articolul 101, cu excepţia alineatului (3) din respectivul articol, autoritatea competentă poate, fără a aduce atingere altor măsuri adecvate în temeiul dreptului intern, să ia una sau mai multe dintre următoarele măsuri:
a)să suspende autorizaţia de distribuţie angro;
b)să retragă autorizaţia de distribuţie angro pentru una sau mai multe categorii de produse medicinale veterinare;
c)să revoce autorizaţia de distribuţie angro pentru una sau mai multe categorii de produse medicinale veterinare.
Art. 132: Eliminarea importatorilor, producătorilor şi distribuitorilor de substanţe active din baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro
În cazul în care importatorii, producătorii şi distribuitorii de substanţe active nu respectă cerinţele stabilite la articolul 95, autoritatea competentă elimină, temporar sau definitiv, respectivii importatori, producători şi distribuitori din baza de date privind fabricaţia şi distribuţia angro.
Art. 133: Suspendarea sau revocarea autorizaţiilor de fabricaţie
În caz de nerespectare a cerinţelor stabilite la articolul 93, autoritatea competentă ia, fără a aduce atingere altor măsuri adecvate în temeiul dreptului intern, una sau mai multe dintre următoarele măsuri:
(a)suspendă fabricarea produselor medicinale veterinare;
(b)suspendă importurile de produse medicinale veterinare din ţări terţe;
(c)suspendă sau revocă autorizaţia de fabricaţie pentru una sau mai multe forme farmaceutice;
(d)suspendă sau revocă autorizaţia de fabricaţie pentru una sau mai multe activităţi într-unul sau mai multe locuri de fabricaţie.
Art. 134: Interzicerea livrării de produse medicinale veterinare
(1)În cazul unui risc pentru sănătatea publică sau a animalelor ori pentru mediu, autoritatea competentă sau, în cazul produselor medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată, Comisia interzice livrarea unui produs medicinal veterinar şi solicită deţinătorului autorizaţiei de comercializare sau furnizorilor să înceteze livrarea sau să recheme produsul medicinal veterinar de pe piaţă în cazul în care este îndeplinită oricare dintre următoarele condiţii:
a)balanţa beneficiu-risc a produsului medicinal veterinar nu mai este favorabilă;
b)compoziţia calitativă sau cantitativă a produsului medicinal veterinar nu este cea specificată în rezumatul caracteristicilor produsului menţionat la articolul 35;
c)perioada de aşteptare recomandată este insuficientă pentru a asigura siguranţa alimentară;
d)testele de control menţionate la articolul 127 alineatul (1) nu au fost efectuate; sau
e)etichetarea incorectă ar putea conduce la un risc grav pentru sănătatea animalelor sau pentru sănătatea publică.
(2)Autorităţile competente sau Comisia pot limita interdicţia de furnizare şi rechemarea de pe piaţă a seriilor de producţie contestate din produsul medicinal veterinar vizat.
Art. 135: Sancţiuni impuse de statele membre
(1)Statele membre stabilesc norme privind sancţiunile aplicabile în cazurile de nerespectare a prezentului regulament şi adoptă toate măsurile necesare pentru a se asigura că acestea sunt aplicate. Sancţiunile prevăzute trebuie să fie efective, proporţionale şi cu efect de descurajare.
Statele membre notifică normele şi măsurile respective Comisiei până la 28 ianuarie 2022 şi notifică fără întârziere orice modificare ulterioară a acestor norme şi măsuri.
(2)Autorităţile competente asigură publicarea de informaţii referitoare la tipul şi numărul cazurilor în care au fost impuse sancţiuni financiare, ţinând cont de interesul legitim al părţilor în cauză în ceea ce priveşte protecţia secretelor lor comerciale.
(3)Statele membre informează imediat Comisia cu privire la orice litigiu iniţiat pentru încălcarea prezentului regulament împotriva deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată.
Art. 136: Sancţiuni financiare impuse de Comisie deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinar autorizate prin procedură centralizată
(1)Comisia poate impune sancţiuni financiare sub formă de amenzi sau de daune cominatorii deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare autorizate prin procedură centralizată în temeiul prezentului regulament, în cazul în care aceştia nu respectă oricare dintre obligaţiile prevăzute în anexa III aferente autorizaţiilor de comercializare.
(2)În măsura în care acest lucru este prevăzut în mod expres în actele delegate menţionate la alineatul (7) litera (b), Comisia poate să impună sancţiunile financiare menţionate la alineatul (1) şi unei/unor entităţi juridice, alta/altele decât deţinătorul autorizaţiei de comercializare, cu condiţia ca aceste entităţi să facă parte din aceeaşi entitate economică din care face parte deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi ca aceste entităţi:
a)să fi exercitat o influenţă decisivă asupra deţinătorului autorizaţiei de comercializare; sau
b)să fi fost implicate într-o astfel de încălcare a obligaţiilor de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare sau să fi putut interveni împotriva încălcării.
(3)În cazul în care Agenţia sau o autoritate competentă a unui stat membru consideră că un deţinător al autorizaţiei de comercializare a încălcat oricare dintre obligaţiile menţionate la alineatul (1), poate solicita Comisiei să investigheze dacă trebuie să impună sancţiuni financiare în temeiul alineatului respectiv.
(4)Pentru a determina oportunitatea impunerii unei sancţiuni financiare şi cuantumul adecvat al acesteia, Comisia ţine seama de principiile eficienţei, proporţionalităţii şi disuasiunii, precum şi, după caz, de gravitatea şi de efectele încălcării obligaţiei.
(5)În sensul alineatului (1), Comisia ia, de asemenea, în considerare:
a)orice procedură privind încălcarea obligaţiilor iniţiată de un stat membru împotriva aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de comercializare, pe baza aceloraşi temeiuri juridice şi a aceloraşi fapte; şi
b)orice sancţiuni, inclusiv penalităţi, impuse deja aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de comercializare, pe baza aceloraşi temeiuri juridice şi a aceloraşi fapte.
(6)În cazul în care constată că deţinătorul autorizaţiei de comercializare a încălcat, intenţionat sau din culpă, obligaţiile sale prevăzute la alineatul (1), Comisia poate adopta o decizie de impunere a unei amenzi care să nu depăşească 5 % din cifra de afaceri realizată în Uniune de deţinătorul autorizaţiei de comercializare în exerciţiul financiar precedent datei acestei decizii.
În cazul în care deţinătorul autorizaţiei de comercializare continuă să încalce obligaţiile sale prevăzute la alineatul (1), Comisia poate adopta o decizie de obligare la plata de daune cominatorii pe zi de întârziere care să nu depăşească 2,5 % din cifra de afaceri medie zilnică realizată în Uniune de deţinătorul autorizaţiei de comercializare în exerciţiul financiar precedent datei acestei decizii.
Daunele cominatorii pot fi impuse pe o perioadă începând de la data notificării deciziei respective a Comisiei până la încetarea încălcării de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare a obligaţiilor prevăzute la alineatul (1).
(7)Comisia adoptă acte delegate, în conformitate cu articolul 147 pentru a completa prezentul regulament prin stabilirea următoarelor aspecte:
a)procedurile care trebuie aplicate de Comisie atunci când impune amenzi sau daune cominatorii, inclusiv normele privind iniţierea procedurii, măsurile de cercetare judiciară, dreptul la apărare, accesul la dosare, reprezentarea juridică şi confidenţialitatea;
b)normele detaliate suplimentare privind impunerea de către Comisie a unor sancţiuni financiare altor entităţi juridice decât deţinătorul autorizaţiei de comercializare;
c)norme privind durata procedurii şi termenele de prescripţie;
d)elementele care trebuie luate în considerare de Comisie la stabilirea nivelului amenzilor şi al daunelor cominatorii şi la impunerea acestora, precum şi la stabilirea condiţiilor şi metodelor de colectare a acestora.
(8)În cursul desfăşurării anchetei privind încălcarea oricăreia dintre obligaţiile prevăzute la alineatul (1), Comisia poate coopera cu autorităţile naţionale competente şi se poate baza pe resurse furnizate de Agenţie.
(9)În cazul în care adoptă o decizie de aplicare a unei sancţiuni financiare, Comisia publică un rezumat succint al cazului, inclusiv numele deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare implicaţi, precum şi cuantumul şi motivele sancţiunilor financiare impuse, ţinând cont de interesul legitim al deţinătorilor autorizaţiilor de comercializare de protejare a secretelor lor comerciale.
(10)Curtea de Justiţie a Uniunii Europene are competenţa de fond pentru a analiza deciziile prin care Comisia a impus sancţiuni financiare. Curtea de Justiţie a Uniunii Europene poate anula, reduce sau majora amenda sau daunele cominatorii aplicate de Comisie.
Art. 137: Autorităţile competente
(1)Statele membre desemnează autorităţile competente pentru îndeplinirea sarcinilor prevăzute de prezentul regulament.
(2)Statele membre se asigură că sunt disponibile resurse financiare adecvate pentru a asigura personalul şi celelalte resurse necesare pentru ca autorităţile competente să efectueze activităţile necesare în temeiul prezentului regulament.
(3)Autorităţile competente cooperează în executarea sarcinilor care le revin în temeiul prezentului regulament şi acordă autorităţilor competente ale celorlalte state membre sprijinul necesar şi util în acest scop. Autorităţile competente îşi comunică reciproc informaţiile corespunzătoare.
(4)În urma unei cereri motivate, autorităţile competente transmit imediat autorităţilor competente alte altor state membre evidenţele scrise menţionate la articolul 123 şi rapoartele de control menţionate la articolul 127.
Art. 138: Avizul ştiinţific pentru organizaţiile internaţionale pentru sănătatea animalelor
(1)Agenţia poate emite avize ştiinţifice, în contextul cooperării cu organizaţiile internaţionale pentru sănătatea animalelor, pentru evaluarea produselor medicinale veterinare destinate exclusiv pentru pieţele din afara Uniunii. În acest scop se depune la Agenţie o cerere în conformitate cu articolul 8. Agenţia poate, după consultarea organizaţiei relevante, să emită un aviz ştiinţific.
(2)Agenţia stabileşte norme procedurale specifice pentru punerea în aplicare a alineatului (1).
Art. 139: Comitetul pentru produse medicinale veterinare
(1)Prin prezentul regulament se înfiinţează, în cadrul Agenţiei, un Comitet pentru produse medicinale veterinare (denumit în continuare "comitetul").
(2)Directorul executiv al Agenţiei sau reprezentantul său şi reprezentanţii Comisiei au dreptul de a participa la toate reuniunile comitetului, ale grupurilor de lucru şi ale grupurilor ştiinţifice consultative.
(3)Comitetul poate institui grupuri de lucru permanente şi temporare. Comitetul poate institui grupuri ştiinţifice consultative în legătură cu evaluarea unor tipuri specifice de produse medicinale veterinare, cărora comitetul le poate delega anumite sarcini asociate întocmirii avizelor ştiinţifice menţionate la articolul 141 alineatul (1) litera (b).
(4)Comitetul înfiinţează un grup de lucru permanent având unica sarcină de a acorda consiliere ştiinţifică întreprinderilor. Directorul executiv, în consultare cu comitetul, stabileşte structurile şi procedurile administrative care permit dezvoltarea de recomandări pentru întreprinderi, astfel cum se menţionează la articolul 57 alineatul (1) litera (n) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, în special cu privire la dezvoltarea de produse medicinale veterinare pentru terapii noi.
(5)Comitetul înfiinţează un grup de lucru permanent pentru farmacovigilenţă având, printre altele, sarcina de a evalua potenţialele semnale de farmacovigilenţă care rezultă din sistemul de farmacovigilenţă al Uniunii, de a propune comitetului şi grupului de coordonare opţiunile de gestionare a riscurilor menţionate la articolul 79 şi de a coordona comunicarea în materie de farmacovigilenţă între autorităţile competente şi Agenţie.
(6)Comitetul îşi stabileşte propriul regulament de procedură. Normele respective stabilesc, în special:
a)procedurile de desemnare şi de înlocuire a preşedintelui;
b)desemnarea membrilor oricăror grupuri de lucru sau grupuri ştiinţifice consultative pe baza listelor de experţi acreditaţi menţionate la al doilea paragraf de la articolului 62 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, precum şi procedurile de consultare a grupurilor de lucru şi a grupurilor ştiinţifice consultative;
c)o procedură de adoptare de urgenţă a avizelor, în special în legătură cu dispoziţiile prezentului regulament în ceea ce priveşte supravegherea pieţei şi farmacovigilenţa.
Regulamentul de procedură intră în vigoare după ce primeşte avizul favorabil al Comisiei şi al consiliului de administraţie al Agenţiei.
(7)Secretariatul Agenţiei acordă comitetului sprijin tehnic, ştiinţific şi administrativ şi asigură consecvenţa şi calitatea avizelor comitetului şi coordonarea adecvată între comitet şi alte comitete ale Agenţiei menţionate la articolul 56 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi grupul de coordonare.
(8)Avizele comitetului se pun la dispoziţia publicului.
Art. 140: Membrii comitetului
(1)După consultarea consiliului de administraţie al Agenţiei, fiecare stat membru numeşte un membru şi un membru supleant al comitetului, pentru un mandat de trei ani, care poate fi reînnoit. Membrii supleanţi reprezintă membrii şi votează pentru aceştia în absenţa lor şi pot fi desemnaţi în calitate de raportori.
(2)Membrii şi membrii supleanţi ai comitetului sunt numiţi pe baza cunoştinţelor lor de specialitate relevante şi a experienţei în evaluarea ştiinţifică a produselor medicinale veterinare, astfel încât să se garanteze cel mai înalt nivel de calificări şi o gamă largă de competenţe de specialitate relevante.
(3)Un stat membru poate delega sarcinile care îi revin în cadrul comitetului către un alt stat membru. Niciun stat membru nu poate reprezenta mai mult de un singur alt stat membru.
(4)Comitetul poate coopta maximum cinci membri suplimentari, aleşi pe baza competenţei lor ştiinţifice specifice. Membrii respectivi sunt numiţi pentru un mandat de trei ani, care poate fi reînnoit, şi nu au supleanţi.
(5)În vederea cooptării unor astfel de membri, comitetul identifică competenţa ştiinţifică specifică complementară a membrilor suplimentari. Membrii cooptaţi sunt aleşi dintre experţii numiţi de statele membre sau de Agenţie.
(6)Comitetul poate numi unul dintre membrii săi în calitate de raportor, în scopul îndeplinirii sarcinilor sale menţionate la articolul 141. De asemenea, comitetul poate numi un al doilea membru în calitate de coraportor.
(7)Membrii comitetului pot fi însoţiţi de experţi în domenii ştiinţifice sau tehnice specifice.
(8)Membrii comitetului şi experţii responsabili de evaluarea produselor medicinale veterinare se bazează pe evaluarea ştiinţifică şi pe resursele aflate la dispoziţia autorităţilor competente. Fiecare autoritate competentă monitorizează şi asigură nivelul ştiinţific şi independenţa evaluărilor efectuate, contribuie în mod adecvat la sarcinile comitetului şi facilitează activităţile membrilor comitetului şi ale experţilor desemnaţi. În acest scop, statele membre furnizează resurse tehnice şi ştiinţifice adecvate membrilor şi experţilor pe care i-au desemnat.
(9)Statele membre nu dau membrilor comitetului şi experţilor instrucţiuni incompatibile cu sarcinile individuale ale acestora sau cu sarcinile comitetului şi cu responsabilităţile Agenţiei.
Art. 141: Sarcinile comitetului
(1)Comitetul are următoarele sarcini:
a)îndeplineşte sarcinile care îi sunt conferite în temeiul prezentului regulament şi al Regulamentului (CE) nr. 726/2004;
b)pregăteşte avizele ştiinţifice ale Agenţiei cu privire la aspecte legate de evaluarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare;
c)pregăteşte avize pe teme ştiinţifice referitoare la evaluarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare, la cererea directorului executiv al Agenţiei sau a Comisiei;
d)pregăteşte avizele Agenţiei cu privire la aspecte legate de admisibilitatea cererilor depuse în conformitate cu procedura centralizată şi cu privire la acordarea, modificarea, suspendarea sau revocarea autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare acordate prin procedură centralizată;
e)ţine seama în mod corespunzător de orice cerere de aviz ştiinţific formulată de statele membre;
f)oferă îndrumări cu privire la probleme şi aspecte importante de natură ştiinţifică generală;
g)oferă un aviz ştiinţific, în contextul cooperării cu Organizaţia Mondială pentru Sănătatea Animalelor, în ceea ce priveşte evaluarea anumitor produse medicinale veterinare destinate exclusiv pentru pieţele din afara Uniunii;
h)oferă consiliere cu privire la limitele maxime de reziduuri pentru produsele medicinale veterinare şi produsele biocide folosite în creşterea animalelor care pot fi acceptate în alimentele de origine animală în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009;
i)oferă consiliere ştiinţifică privind utilizarea antimicrobienelor şi a substanţelor antiparazitare la animale pentru a reduce la minimum apariţia rezistenţei la acestea în Uniune şi actualizează această consiliere când este necesar;
j)oferă statelor membre avize ştiinţifice obiective cu privire la întrebările care sunt adresate comitetului.
(2)Membrii comitetului se asigură că există o coordonare adecvată între sarcinile Agenţiei şi activitatea autorităţilor competente.
(3)La elaborarea avizelor, comitetul depune toate eforturile pentru a ajunge la un consens ştiinţific. În cazul în care nu se obţine un consens, avizul conţine poziţia majorităţii membrilor şi poziţiile divergente, însoţite de motivele pe care acestea se bazează.
(4)În cazul în care există o cerere de reexaminare a unui aviz, dacă această posibilitate este prevăzută în dreptul Uniunii, comitetul numeşte un alt raportor şi, dacă este cazul, un alt coraportor decât cei numiţi pentru aviz. Procedura de reexaminare poate aborda numai punctele din aviz care au fost identificate iniţial de solicitant şi se poate baza numai pe datele ştiinţifice disponibile la data adoptării avizului de către comitet. Solicitantul poate cere consultarea de către comitet a unui grup ştiinţific consultativ în legătură cu reexaminarea.
Art. 142: Grupul de coordonare pentru procedura descentralizată şi pentru cea de recunoaştere reciprocă pentru produsele medicinale veterinare
(1)Se înfiinţează grupul de coordonare pentru procedura descentralizată şi pentru cea de recunoaştere reciprocă pentru produsele medicinale veterinare (denumit în continuare "grupul de coordonare").
(2)Agenţia asigură grupului de coordonare un secretariat care oferă asistenţă în ceea ce priveşte funcţionarea procedurilor grupului de coordonare şi care asigură legătura corespunzătoare între acest grup, Agenţie şi autorităţile competente.
(3)Grupul de coordonare îşi întocmeşte propriul regulament de procedură, care intră în vigoare după ce primeşte avizul favorabil din partea Comisiei. Acest regulament de procedură se publică.
(4)Directorul executiv al Agenţiei sau reprezentantul său şi reprezentanţii Comisiei au dreptul să participe la toate reuniunile grupului de coordonare.
(5)Grupul de coordonare cooperează îndeaproape cu autorităţile competente şi cu Agenţia.
Art. 143: Membrii grupului de coordonare
(1)Grupul de coordonare este alcătuit din câte un reprezentant al fiecărui stat membru, numit pentru un mandat de trei ani, care poate fi reînnoit. Statele membre pot numi un reprezentant supleant. Membrii grupului de coordonare pot fi însoţiţi de experţi.
(2)Pentru îndeplinirea sarcinilor care le revin, membrii grupului de coordonare şi experţii acestora se bazează pe resursele ştiinţifice şi de reglementare de care dispun autorităţile competente, pe evaluările ştiinţifice relevante şi pe recomandările comitetului. Fiecare autoritate competentă monitorizează calitatea evaluărilor efectuate de către reprezentanţii lor şi le facilitează activităţile.
(3)Membrii grupului de coordonare depun toate eforturile pentru a ajunge la un consens cu privire la aspectele aflate în discuţie.
Art. 144: Sarcinile grupului de coordonare
Grupul de coordonare are următoarele sarcini:
(a)examinează problemele legate de procedura descentralizată şi de cea de recunoaştere reciprocă;
(b)examinează avizele din partea grupului de lucru pentru farmacovigilenţă al comitetului în ceea ce priveşte măsurile de gestionare a riscurilor aferente farmacovigilenţei legate de produsele medicinale veterinare autorizate în statele membre şi emite recomandări către statele membre şi către deţinătorii de autorizaţii de comercializare, după caz;
(c)examinează întrebările legate de modificările condiţiilor autorizaţiilor de comercializare acordate de statele membre;
(d)oferă recomandări statelor membre cu privire la considerarea unui anumit produs medicinal veterinar sau un grup de produse medicinale veterinare drept un produs medicinal veterinar care intră sub incidenţa prezentului regulament;
(e)coordonează selectarea autorităţii principale responsabile de evaluarea rezultatelor procesului de gestionare a semnalelor menţionat la articolul 81 alineatul (4);
(f)întocmeşte şi publică o listă anuală a produselor medicinale veterinare de referinţă ale căror rezumate ale caracteristicilor produsului fac obiectul armonizării în conformitate cu articolul 70 alineatul (3).
Art. 145: Comitetul permanent pentru produsele medicinale veterinare
(1)Comisia este asistată de Comitetul permanent pentru produse medicinale veterinare (denumit în continuare "comitetul permanent"). Comitetul permanent reprezintă un comitet în sensul Regulamentului (UE) nr. 182/2011.
(2)În cazul în care se face trimitere la prezentul alineat, se aplică articolul 5 din Regulamentul (UE) nr. 182/2011.
Art. 146: Modificarea anexei II
(1)Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 147 alineatul (2) în vederea modificării anexei II prin adaptarea cerinţelor privind documentaţia tehnică referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare la progresele tehnice şi ştiinţifice.
(2)Comisia adoptă acte delegate în conformitate cu articolul 147 alineatul (3) de modificare a anexei II pentru a atinge un nivel suficient de detaliu care să asigure securitatea juridică şi armonizarea, precum şi pentru a realiza orice actualizare necesară, evitând totodată derogarea inutilă de la anexa II, inclusiv în ceea ce priveşte introducerea unor cerinţe specifice pentru produse medicinale veterinare pentru terapii noi. Atunci când adoptă aceste acte delegate, Comisia acordă atenţia cuvenită sănătăţii publice şi a animalelor, precum şi aspectelor legate de mediu.
Art. 147: Exercitarea delegării
(1)Competenţa de a adopta acte delegate este conferită Comisiei în condiţiile prevăzute la prezentul articol.
(2)Competenţa de a adopta acte delegate menţionată la articolul 37 alineatul (4), la articolul 57 alineatul (3), la articolul 106 alineatul (6), la articolul 109 alineatul (1), la articolul 115 alineatul (3), la articolul 118 alineatul (2), la articolul 136 alineatul (7) şi la articolul 146 alineatele (1) şi (2) se conferă Comisiei pe o perioadă de cinci ani de la 27 ianuarie 2019. Comisia prezintă un raport privind delegarea de competenţe cu cel puţin nouă luni înainte de încheierea perioadei de cinci ani. Delegarea de competenţe se prelungeşte tacit cu perioade de timp identice, cu excepţia cazului în care Parlamentul European sau Consiliul se opune unei astfel de prelungiri cu cel puţin trei luni înainte de încheierea fiecărei perioade.
(3)Competenţa de a adopta acte delegate menţionată la articolul 146 alineatul (2) se conferă Comisiei pentru perioada de la 27 ianuarie 2019 până la 28 ianuarie 2022.
(4)Delegarea de competenţe menţionată la articolul 37 alineatul (4), la articolul 57 alineatul (3), la articolul 106 alineatul (6), la articolul 109 alineatul (1), la articolul 115 alineatul (3), la articolul 118 alineatul (2), la articolul 136 alineatul (7) şi la articolul 146 alineatele (1) şi (2) poate fi revocată oricând de Parlamentul European sau de Consiliu. O decizie de revocare pune capăt delegării de competenţe specificate în decizia respectivă. Decizia produce efecte din ziua care urmează datei publicării acesteia în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene sau de la o dată ulterioară menţionată în decizie. Decizia nu aduce atingere actelor delegate care sunt deja în vigoare.
(5)Înainte de adoptarea unui act delegat, Comisia consultă experţii desemnaţi de fiecare stat membru în conformitate cu principiile prevăzute în Acordul interinstituţional din 13 aprilie 2016 privind o mai bună legiferare.
(6)De îndată ce adoptă un act delegat, Comisia îl notifică simultan Parlamentului European şi Consiliului.
(7)Un act delegat adoptat în temeiul articolului 37 alineatul (4), al articolului 57 alineatul (3), al articolului 106 alineatul (6), al articolului 109 alineatul (1), al articolului 115 alineatul (3), al articolului 118 alineatul (2), al articolului 136 alineatul (7) şi al articolului 146 alineatele (1) şi (2) intră în vigoare numai în cazul în care nici Parlamentul European şi nici Consiliul nu au formulat obiecţiuni în termen de două luni de la notificarea acestuia către Parlamentul European şi Consiliu sau în cazul în care, înaintea expirării termenului respectiv, Parlamentul European şi Consiliul au informat Comisia că nu vor formula obiecţiuni. Respectivul termen se prelungeşte cu două luni la iniţiativa Parlamentului European sau a Consiliului.
Art. 148: Protecţia datelor
(1)Statele membre aplică Regulamentul (UE) 2016/679 al Parlamentului European şi al Consiliului (28) prelucrării datelor cu caracter personal efectuate în statele membre în temeiul prezentului regulament.
(28)Regulamentul (UE) 2016/679 al Parlamentului European şi al Consiliului din 27 aprilie 2016 privind protecţia persoanelor fizice în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal şi privind libera circulaţie a acestor date şi de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecţia datelor) (JO L 119, 4.5.2016, p. 1).
(2)Regulamentul (UE) nr. 2018/1725 al Parlamentului European şi al Consiliului (29) se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate de Comisie şi de Agenţie în temeiul prezentului regulament.
(29)Regulamentul (UE) 2018/1725 al Parlamentului European şi al Consiliului din 23 octombrie 2018 privind protecţia persoanelor fizice în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal de către instituţiile, organele, oficiile şi agenţiile Uniunii şi privind libera circulaţie a acestor date şi de abrogare a Regulamentului (CE) nr. 45/2001 şi a Deciziei nr. 1247/2002/CE (JO L 295, 21.11.2018, p. 39).
Art. 149: Abrogare
Directiva 2001/82/CE se abrogă.
Trimiterile la directiva abrogată se interpretează ca trimiteri la prezentul regulament şi se citesc în conformitate cu tabelul de corespondenţă din anexa IV.
Art. 150: Relaţia cu alte acte ale Uniunii
(1)Nicio dispoziţie din prezentul regulament nu se interpretează ca aducând atingere Directivei 96/22/CE.
(2)Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei (30) nu se aplică produselor medicinale veterinare care intră sub incidenţa prezentului regulament.
(30)Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar (JO L 334, 12.12.2008, p. 7).
(3)Regulamentul (CE) nr. 658/2007 al Comisiei (31) nu se aplică produselor medicinale veterinare care intră sub incidenţa prezentului regulament.
(31)Regulamentul (CE) nr. 658/2007 al Comisiei din 14 iunie 2007 privind penalităţile financiare pentru încălcarea anumitor obligaţii în legătură cu autorizaţiile de comercializare acordate în temeiul Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului (JO L 155, 15.6.2007, p. 10).
Art. 151: Cereri anterioare
(1)Procedurile referitoare la cererile de acordare a unor autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare sau cererile pentru variaţii care au fost validate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 înainte de 28 ianuarie 2022 se soluţionează în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
(2)Procedurile referitoare la cererile de acordare a unor autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare care au fost validate în conformitate cu Directiva 2001/82/CE înainte de 28 ianuarie 2022 se soluţionează în conformitate cu directiva respectivă.
(3)Procedurile iniţiate în temeiul articolelor 33, 34, 35, 39, 40 şi 78 din Directiva 2001/82/CE înainte de 28 ianuarie 2022 se finalizează în conformitate cu directiva respectivă.
Art. 152: Produsele medicinale veterinare, autorizaţiile de comercializare şi înregistrările existente
(1)Autorizaţiile de comercializare pentru produsele medicinale veterinare şi înregistrările produselor medicinale veterinare homeopate acordate în conformitate cu Directiva 2001/82/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 înainte de 28 ianuarie 2022 se consideră a fi fost emise în conformitate cu prezentul regulament şi, ca atare, fac obiectul dispoziţiilor relevante din prezentul regulament.
Primul paragraf al prezentului alineat nu se aplică autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare care conţin antimicrobiene care au fost rezervate pentru tratamentul oamenilor, în conformitate cu actele de punere în aplicare menţionate la articolul 37 alineatul (5).
(2)Produsele medicinale veterinare introduse pe piaţă în conformitate cu Directiva 2001/82/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 pot fi în continuare puse la dispoziţie până la 29 ianuarie 2027, chiar dacă nu sunt în conformitate cu prezentul regulament.
(3)Prin derogare de la alineatul (1) de la prezentul articol, perioadele de protecţie menţionate la articolul 39 nu se aplică produselor medicinale veterinare de referinţă pentru care a fost acordată o autorizaţie înainte de 28 ianuarie 2022 şi, în schimb, în această privinţă, continuă să se aplice dispoziţiile corespondente din actele abrogate menţionate la alineatul (1) de la prezentul articol.
Art. 153: Dispoziţii tranzitorii privind actele delegate şi actele de punere în aplicare
(1)Actele delegate menţionate la articolul 118 alineatul (2) şi actele de punere în aplicare menţionate la articolul 37 alineatul (5), la articolul 57 alineatul (4), la articolul 77 alineatul (6), la articolul 95 alineatul (8), la articolul 99 alineatul (6) şi la articolul 104 alineatul (7) se adoptă înainte de 28 ianuarie 2022. Respectivele acte delegate şi acte de punere în aplicare se aplică începând cu 28 ianuarie 2022.
(2)Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, Comisia adoptă actele delegate menţionate la articolul 37 alineatul (4) până la 27 septembrie 2021. respectivele acte delegate se aplică începând cu 28 ianuarie 2022.
(3)Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, Comisia adoptă actele delegate menţionate la articolul 57 alineatul (3) şi la articolul 146 alineatul (2) şi actele de punere în aplicare menţionate la articolul 55 alineatul (3) şi la articolul 60 alineatul (1) până la 27 ianuarie 2021. Respectivele acte delegate şi acte de punere în aplicare se aplică începând cu 28 ianuarie 2022.
(4)Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, Comisia adoptă actele delegate menţionate la articolul 109 alineatul (1) şi actele de punere în aplicare menţionate la articolul 17 alineatele (2) şi (3), la articolul 93 alineatul (2), la articolul 109 alineatul (2) şi la articolul 115 alineatul (5) până la 29 ianuarie 2025. Respectivele acte delegate şi acte de punere în aplicare se aplică cel mai devreme începând cu 28 ianuarie 2022.
(5)Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, Comisia este împuternicită să adopte actele delegate şi actele de punere în aplicare prevăzute în prezentul regulament începând de la 27 ianuarie 2019. Respectivele acte delegate şi acte de punere în aplicare se aplică începând cu 28 ianuarie 2022, cu excepţia cazului în care se prevede altfel în prezentul regulament.
Atunci când adoptă actele delegate şi actele de punere în aplicare menţionate la prezentul articol, Comisia prevede timp suficient între data adoptării acestora şi data începerii aplicării lor.
Art. 154: Constituirea bazei de date de farmacovigilenţă şi a bazei de date privind fabricaţia şi distribuţia angro
Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, Agenţia, în colaborare cu statele membre şi cu Comisia, în conformitate cu articolul 74 şi, respectiv, articolul 91, asigură constituirea bazei de date de farmacovigilenţă şi a bazei de date privind fabricaţia şi distribuţia angro până la 28 ianuarie 2022.
Art. 155: Înregistrările iniţiale în baza de date de produse efectuate de autorităţile competente
Până la 28 ianuarie 2022, autorităţile competente transmit Agenţiei în format electronic informaţii cu privire la toate produsele medicinale veterinare autorizate în statul lor membru la momentul respectiv, utilizând formatul menţionat la articolul 55 alineatul (3) litera (a).
Art. 156: Revizuirea normelor privind evaluarea riscurilor pentru mediu
Până la 28 ianuarie 2022, Comisia prezintă Parlamentului European şi Consiliului un raport referitor la un studiu de fezabilitate privind un sistem de revizuire bazat pe substanţe active (monografii) şi alte variante posibile de evaluare a riscurilor pentru mediu ale produselor medicinale veterinare. Raportul este însoţit, dacă este cazul, de o propunere legislativă.
Art. 157: Raportul Comisiei referitor la produsele tradiţionale din plante utilizate pentru tratamentul animalelor
Până la 29 ianuarie 2027, Comisia prezintă Parlamentului European şi Consiliului un raport referitor la produsele tradiţionale din plante utilizate pentru tratamentul animalelor în Uniune. Dacă este cazul, Comisia prezintă o propunere legislativă pentru a introduce un sistem simplificat de înregistrare a produselor tradiţionale din plante utilizate pentru tratamentul animalelor.
Statele membre furnizează Comisiei informaţii referitoare la astfel de produse tradiţionale din plante de pe teritoriile lor.
Art. 158: Revizuirea măsurilor privind animalele din specia ecvină
Până la 29 ianuarie 2025, Comisia prezintă un raport Parlamentului European şi Consiliului cu privire la evaluarea situaţiei în ceea ce priveşte tratamentul cu produse medicinale al animalelor din specia ecvină şi excluderea lor din lanţul alimentar, inclusiv în ceea ce priveşte importurile de animale din specia ecvină din ţări terţe, raportul urmând să fie însoţit de măsuri corespunzătoare din partea Comisiei, ţinându-se seama, în special, de sănătatea publică, bunăstarea animalelor, riscurile de fraudă şi condiţiile de concurenţă echitabile în raport cu ţările terţe.
Art. 159: Dispoziţii tranzitorii privind anumite certificate privind conformitatea cu bunele practici de fabricaţie
Fără a aduce atingere datei aplicării prezentului regulament, obligaţiile privind certificatele privind conformitatea cu buna practică de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare imunologice inactivate care sunt fabricate din agenţi patogeni şi antigeni obţinuţi de la un animal sau de la animale dintr-o unitate epidemiologică şi sunt utilizate pentru tratamentul animalului respectiv sau a animalelor din aceeaşi unitate epidemiologică sau pentru tratamentul unui animal sau a animalelor dintr-o unitate cu o legătură epidemiologică confirmată încep să se aplice numai de la data aplicării actelor de punere în aplicare prin care se stabilesc măsuri specifice privind buna practică de fabricaţie pentru produsele veterinare medicinale menţionate la articolul 93 alineatul (2).
Art. 160: Intrarea în vigoare şi aplicarea
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Regulamentul se aplică de la 28 ianuarie 2022.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale şi se aplică direct în toate statele membre.
-****-
Adoptat la Strasbourg, 11 decembrie 2018.

Pentru Parlamentul European

Preşedintele

A. TAJANI

Pentru Consiliu

Preşedintele

J. BOGNER-STRAUSS

ANEXA I:INFORMAŢII MENŢIONATE LA ARTICOLUL 8 ALINEATUL (1) LITERA (A)
1.Temeiul juridic al cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare
2.Solicitantul
2.1.Numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social ale solicitantului
2.2.Numele sau/denumirea şi adresa sau sediul social ale producătorului (producătorilor) sau ale importatorului (importatorilor) produsului veterinar medicinal finit şi numele sau denumirea şi adresa permanentă sau sediul social al producătorului substanţei (substanţelor) active
2.3.Denumirea şi adresa locurilor implicate în diferite etape ale fabricaţiei, importului, controlului şi eliberării seriilor
3.Identificarea produsului medicinal veterinar
3.1.Denumirea produsului medicinal veterinar şi Codul de clasificare veterinară anatomică, terapeutică şi chimică (codul ATC vet)
3.2.Substanţa activă (substanţele active) şi, dup caz, diluantul (diluanţii)
3.3.Concentraţia sau, în cazul produselor medicinale veterinare imunologice, activitatea biologică, potenţa sau titrul
3.4.Forma farmaceutică
3.5.Calea de administrare
3.6.Specia sau speciile-ţintă
4.Informaţii privind fabricaţia şi farmacovigilenţa
4.1.Dovada deţinerii unei autorizaţii de fabricaţie sau a unui certificat privind conformitatea cu buna practică de fabricaţie
4.2.Numărul de referinţă al dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă
5.Informaţii despre produsul veterinar medicinal
5.1.Rezumatul propus al caracteristicilor produsului, elaborat în conformitate cu articolul 35
5.2.Descrierea prezentării finale a produsului veterinar medicinal, inclusiv a ambalajului şi a etichetei
5.3.Textul propus referitor la informaţiile care trebuie să fie menţionate pe ambalajul primar, pe ambalajul secundar şi pe prospect în conformitate cu articolele 10-16
6.Alte informaţii
6.1.Lista cuprinzând ţările în care s-a acordat sau s-a revocat o autorizaţie de comercializare pentru produsul medicinal veterinar
6.2.Copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, astfel cum sunt incluse în condiţiile autorizaţiilor de comercializare acordate de către statele membre
6.3.Lista cuprinzând ţările în care a fost depusă sau respinsă o cerere
6.4.Lista cuprinzând statele membre în care produsul medicinal veterinar urmează să fie introdus pe piaţă
6.5.Rapoartele critice ale experţilor cu privire la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar
ANEXA II:CERINŢELE MENŢIONATE LA ARTICOLUL 8 ALINEATUL (1) LITERA (B)
Cuprins

SECŢIUNEA I

PRINCIPII ŞI CERINŢE GENERALE

11

I.1.

Principii generale

11

I.2.

Cerinţele privind conţinutul dosarului

11

I.2.1.

Partea 1: Rezumatul dosarului

11

I.2.2.

Partea 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)

12

I.2.3.

Partea 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

13

I.2.4.

Partea 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)

13

I.2.5.

Cerinţe detaliate pentru diferite tipuri de produse medicinale veterinare sau dosare ale autorizaţiilor de comercializare

14

SECŢIUNEA II

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE

14

II.1.

PARTEA 1: Rezumatul dosarului

14

II.2.

PARTEA 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)

14

II.2A.

Descrierea produsului

14

II.2A1.

Compoziţia calitativă şi cantitativă

14

II.2A2.

Dezvoltarea produsului

16

II.2B.

Descrierea metodei de fabricaţie

16

II.2C.

Producţia şi controlul materialelor de start

16

II.2C1.

Substanţa sau substanţele active

17

II.2C1.1.

Substanţele active prezentate în farmacopei

18

II.2C1.2.

Substanţe active care nu sunt prezentate într-o farmacopee

18

II. 2C1.3.

Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea

18

II.2C2.

Excipienţii

19

II.2C3.

Ambalajul (recipientele şi sistemele de închidere)

19

II.2C3.1.

Substanţa activă

19

II.2C3.2.

Produsul finit

19

II.2C4.

Substanţele de origine biologică

20

II.2D.

Testele de control efectuate pe intermediarele izolate în cursul procesului de fabricaţie

20

II.2E.

Testele de control efectuate pe produsul finit

20

II.2E1.

Caracteristicile generale ale produsului finit

21

II. 2E2.

Identificarea şi conţinutul substanţei sau substanţelor active

21

II. 2E3.

Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor

21

II.2E4.

Controalele microbiologice

21

II.2E5.

Uniformitatea loturilor

21

II.2E6.

Alte controale

22

II.2F.

Testul de stabilitate

22

II.2F1.

Substanţa sau substanţele active

22

II.2F2.

Produsul finit

22

II.2G.

Alte informaţii

23

II.3

PARTEA 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

23

II.3A.

Testele vizând siguranţa

23

II.3A1.

Identificarea precisă a produsului şi a substanţei sau substanţelor sale active

24

II.3A2.

Farmacologie

24

II.3A2.1.

Farmacodinamică

24

II.3A2.2

Farmacocinetică

25

II.3A3.

Toxicologie

25

II.3A4.

Alte cerinţe

26

II.3A.4.1.

Studii speciale

26

II.3A.4.2.

Observaţii la oameni

26

II.3A.4.3.

Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la oameni

27

II.3A5.

Siguranţa utilizatorului

27

II.3A6.

Evaluarea riscurilor pentru mediu

27

II.3B.

Testele privind reziduurile

28

II.3B1.

Identificarea produsului

28

II.3B2.

Eliminarea reziduurilor (metabolismul şi cinetica reziduurilor)

28

II.3B3.

Metoda de analiză a reziduurilor

29

II.4.

PARTEA 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)

29

II.4A.

Studiile preclinice

29

II.4A1.

Farmacologie

29

II.4A.1.1.

Farmacodinamică

29

II.4A.1.2.

Farmacocinetică

29

II.4A2.

Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la animale

30

II.4A3.

Determinarea şi confirmarea dozei

30

II.4A4.

Toleranţa la specia sau speciile-ţintă

30

II.4B.

Trial sau trialuri clinice

31

II.4B1.

Principii generale

31

II.4B2.

Documentaţia

31

II.4AB2.1.

Rezultatele studiilor preclinice

31

II.4AB2.2.

Rezultatele trialurilor clinice

32

SECŢIUNEA III

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE

32

SECŢIUNEA IIIa

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICALE VETERINARE IMUNOLOGICE

33

IIIa.1.

PARTEA 1: Rezumatul dosarului

33

IIIa.2.

PARTEA 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)

33

IIIa.2A.

Descrierea produsului

33

IIIa.2A1.

Compoziţia calitativă şi cantitativă

33

IIIa.2A2.

Dezvoltarea produsului

34

IIIa.2A3.

Caracterizarea

34

IIIa.2A3.1.

Elucidarea structurii şi a altor caracteristici

34

IIIa.2A3.2.

Impurităţi

35

IIIa.2B.

Descrierea metodei de fabricaţie

35

IIIa.2C.

Producţia şi controlul materialelor de start

35

IIIa.2C1.

Materialele de start prezentate în farmacopei

36

IIIa.2C2.

Materialele de start care nu sunt prezentate într-o farmacopee

36

IIIa.2C2.1.

Materialele de start de origine biologică

36

IIIa.2C2.2.

Materialele de start de origine nebiologică

37

IIIa.2D.

Testele de control efectuate în cursul procesului de fabricaţie

37

IIIa.2E.

Testele de control efectuate pe produsul finit

38

IIIa.2E1

Specificaţia produsului finit

38

IIIa.2E2

Descrierea metodelor şi validarea testelor de eliberare

38

IIIa.2E3.

Standarde sau materiale de referinţă

39

IIIa.2F.

Uniformitatea loturilor

39

IIIa.2F1.

Substanţa activă

39

IIIa.2F2.

Produsul finit

39

IIIa.2G.

Testele de stabilitate

39

IIIa.2H.

Alte informaţii

40

IIIa.3.

PARTEA 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

40

IIIa.3A.

Testele vizând siguranţa

41

IIIa.3A1.

Identificarea precisă a produsului şi a substanţei sau substanţelor sale active:

41

IIIa.3A2.

Farmacologie

41

IIIa.3A2.1.

Farmacodinamică

42

IIIa.3A2.2.

Farmacocinetică

42

IIIa.3A3.

Toxicologie

42

IIIa.3A3.1.

Toxicitatea dozei unice

42

IIIa.3A3.2.

Toxicitatea după doze repetate

42

IIIa.3A3.3.

Toleranţa speciilor-ţintă

43

IIIa.3A3.4.

Toxicitatea pentru reproducere, inclusiv toxicitatea pentru dezvoltare

43

IIIa.3A3.5.

Genotoxicitate

43

IIIa.3A3.6.

Carcinogenitate

43

IIIa.3A3.7.

Excepţii

43

IIIa.3A4.

Alte cerinţe

44

IIIa.3A4.1.

Studii speciale

44

IIIa.3A4.2.

Observaţii la oameni

44

IIIa.3A4.3.

Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la oameni

44

IIIa.3A5.

Siguranţa utilizatorului

45

IIIa.3A6.

Evaluarea riscurilor pentru mediu

45

IIIa.3A6.1.

Evaluarea riscurilor pentru mediu ale produselor medicinale veterinare care nu conţin organisme modificate genetic şi care nu constau în astfel de organisme

45

IIIa.3A6.2.

Evaluarea riscului pentru mediu al produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic sau care constau în astfel de organisme

45

IIIa.3B.

Testele privind reziduurile

46

IIIa.3B1.

Identificarea produsului

46

IIIa.3B2.

Depleţia reziduurilor

46

IIIa.3B3.

Metoda de analiză a reziduurilor

46

IIIa.4.

PARTEA 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)

47

IIIa.4A.

Studiile preclinice

47

IIIa.4A1.

Farmacologie

47

IIIa.4A1.1.

Farmacodinamică

47

IIIa.4A1.2.

Farmacocinetică

47

IIIa.4A2.

Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la animale

48

IIIa.4A3.

Determinarea şi confirmarea dozei

48

IIIa.4A4.

Toleranţa la specia sau speciile-ţintă

48

IIIa.4B.

Trialuri clinice

48

IIIa.4B1.

Principii generale

48

IIIa.4B2.

Documentaţia

49

IIIa.4B2.1.

Rezultatele studiilor preclinice

49

IIIa.4B2.2.

Rezultatele trialurilor clinice

49

SECŢIUNEA IIIb

CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE

50

IIIb.1.

PARTEA 1: Rezumatul dosarului

50

IIIb.2.

PARTEA 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice şi microbiologice)

50

IIIb.2.A.

Descrierea produsului

50

IIIb.2A1.

Compoziţia calitativă şi cantitativă

50

IIIb.2A2.

Dezvoltarea produsului

51

IIIb.2B.

Descrierea metodei de fabricaţie

52

IIIb.2C.

Producţia şi controlul materialelor de start

52

IIIb.2C1.

Materialele de start prezentate în farmacopei

53

IIIb.2C2.

Materialele de start care nu sunt prezentate într-o farmacopee

53

IIIb.2C2.1.

Materialele de start de origine biologică

53

IIIb.2C2.2.

Materialele de start de origine nebiologică

54

IIIb.2D.

Testele de control efectuate în cursul procesului de fabricaţie

54

IIIb.2E.

Testele de control efectuate pe produsul finit

55

IIIb.2F.

Uniformitatea loturilor

56

IIIb.2G.

Testele de stabilitate

56

IIIb.2H.

Alte informaţii

57

IIIb.3.

PARTEA 3: Documentaţia privind siguranţa (teste vizând siguranţa şi reziduurile)

57

IIIb.3A.

Cerinţe generale

57

IIIb.3B.

Studiile preclinice

58

IIIb.3C.

Trialuri clinice

60

IIIb.3D.

Evaluarea riscurilor pentru mediu

60

IIIb.3E.

Evaluarea necesară în cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic sau care constau în astfel de organisme

61

IIIb.3F.

Testele vizând reziduurile care trebuie incluse în studiile preclinice

61

IIIb.4.

PARTEA 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)

61

IIIb.4A.

Cerinţe generale

61

IIIb.4B.

Studiile preclinice

62

IIIb.4C.

Trialuri clinice

63

SECŢIUNEA IV

CERINŢE PRIVIND CERERI SPECIFICE DE ACORDARE A UNEI AUTORIZAŢII DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ

64

IV.1.

Cererile vizând produse medicinale veterinare generice

64

IV.2.

Cererile vizând produse medicinale veterinare hibride

65

IV.3.

Cererile vizând produse medicinale veterinare în combinaţie

66

IV.4.

Cererile bazate pe consimţământul informat

66

IV.5.

Cererile bazate pe date bibliografice

66

IV.6.

Cererile pentru pieţe limitate

68

IV.7.

Cererile vizând circumstanţe excepţionale

68

SECŢIUNEA V

CERINŢE PRIVIND CERERILE DE ACORDARE A UNEI AUTORIZAŢII DE COMERCIALIZARE PENTRU ANUMITE PRODUSE MEDICINALE VETERINARE

68

V.1.

Produsele medicinale veterinare reprezentând terapii noi

68

V.1.1

Cerinţe generale

68

V.1.2.

Cerinţe în materie de calitate

69

V.1.3.

Cerinţe în materie de siguranţă

70

V.1.4.

Cerinţe în materie de eficacitate

70

V.1.5.

Cerinţe specifice privind datele pentru anumite tipuri de produse reprezentând terapii noi

70

V.1.5.1.

Principii

70

V.1.5.2.

Produse medicinale veterinare reprezentând terapie genică

70

V.1.5.3.

Produse medicinale veterinare reprezentând medicină regenerativă, inginerie tisulară şi terapie celulară

71

V.1.5.4.

Produs medicinal veterinar conceput în mod special pentru fagoterapie

72

V.1.5.5.

Produs medicinal veterinar pe bază de nanotehnologii

72

V.1.5.6.

Produse reprezentând terapie cu ARN antisens şi ARN de interferenţă

73

V.2.

Dosarul standard al unui antigen vaccinal

74

V.3.

Dosarul pentru tulpini multiple

75

V.4.

Tehnologia unei platforme de vaccinare

75

V.5.

Produse medicinale veterinare homeopatice autorizate

76

SECŢIUNEA I:PRINCIPII ŞI CERINŢE GENERALE
1.1.Principii generale

I.1.1.

Documentaţia care însoţeşte o cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare în temeiul articolului 8 şi al articolelor 18-25 se prezintă în conformitate cu cerinţele stabilite în prezenta anexă şi ia în considerare ghidurile publicate de Comisie şi cerinţele referitoare la formatul electronic publicate de agenţie.

I.1.2.

La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a unei autorizaţii de comercializare, solicitanţii iau de asemenea în considerare cel mai recent stadiu al cunoaşterii privind produsele medicinale veterinare şi ghidurile ştiinţifice referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de agenţie.

I.1.3.

În cazul produselor medicinale veterinare, pentru părţile corespunzătoare din dosar sunt aplicabile toate monografiile relevante din Farmacopeea Europeană, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale.

I.1.4.

Procesele de fabricaţie utilizate în fabricarea substanţei (substanţelor) active şi a produsului finit respectă bunele practici de fabricaţie (BPF).

I.1.5.

Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauză se includ în cerere, indiferent dacă sunt favorabile sau nefavorabile produsului. În special, se prezintă toate detaliile relevante legate de orice studiu sau trial incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar.

I.1.6.

Studiile farmacologice, toxicologice, privind reziduurile şi cele preclinice se efectuează în conformitate cu dispoziţiile privind bunele practici de laborator (BPL) stabilite în Directivele 2004/10/CE (1) şi 2004/9/CE (2) ale Parlamentului European şi ale Consiliului.

(1) Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 11 februarie 2004 privind armonizarea actelor cu putere de lege şi actelor administrative referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator şi verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanţelor chimice (JO L 50, 20.2.2004, p. 44).

(2) Directiva 2004/9/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 11 februarie 2004 privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (BPL) (JO L 50, 20.2.2004, p. 28).

*) Punctul I.1.6 se înlocuieşte cu următorul text:
I.1.6.“Studiile farmacologice, toxicologice, privind reziduurile şi cele preclinice de siguranţă se efectuează în conformitate cu dispoziţiile privind bunele practici de laborator (BPL) stabilite în Directivele 2004/10/CE (*) şi 2004/9/CE (**) ale Parlamentului European şi ale Consiliului.
(*)Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 11 februarie 2004 privind armonizarea actelor cu putere de lege şi actelor administrative referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator şi verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanţelor chimice (JO L 50, 20.2.2004, p. 44).
(**)Directiva 2004/9/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 11 februarie 2004 privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (BPL) (JO L 50, 20.2.2004, p. 28).”

I.1.7.

Toate experimentele pe animale se efectuează ţinându-se cont de principiile stabilite în Directiva 2010/63/UE, în pofida locului în care se desfăşoară experimentele.

I.1.8.

Evaluarea riscurilor pentru mediu ale eliberării produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic (OMG-uri) sau care constau în astfel de organisme în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE se include în dosar sub forma unui document separat. Informaţiile sunt prezentate în conformitate cu dispoziţiile Directivei 2001/18/CE, luându-se în considerare ghidurile publicate de Comisie.

I.1.9.

Solicitantul confirmă în partea 1 a dosarului pentru o cerere de autorizaţie de comercializare faptul că toate datele transmise care sunt relevante pentru calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar, inclusiv datele aflate la dispoziţia publicului, nu fac obiectul protecţiei documentaţiei tehnice.

1.2.Cerinţele privind conţinutul dosarului
Orice dosar pentru o cerere de autorizaţie de comercializare a unui produs medicinal veterinar cuprinde următoarele părţi:
1.2.1.Partea 1: Rezumatul dosarului
- Partea 1 cuprinde informaţii administrative, astfel cum sunt prezentate în anexa I, după cum urmează:
(a)partea 1A: punctele 1-4 şi 6.1-6.4;
(b)partea 1B: punctul 5;
(c)partea 1C: punctul 6.5.
În ceea ce priveşte partea 1B punctul 5.1, în legătură cu articolul 35 alineatul (1) litera (l), o cerere prin care se propune clasificarea unui produs medicinal veterinar ca produs care «se eliberează fără prescripţie veterinară» include o revizuire critică a caracteristicilor produsului, pentru a se justifica conformitatea unei astfel de clasificări, luându-se în considerare siguranţa animalelor-ţintă şi a celor care nu sunt animale-ţintă, sănătatea publică, precum şi siguranţa mediului, aşa cum se subliniază în criteriile de la articolul 34 alineatul (3) literele (a)-(g).
Fiecare raport critic al experţilor se redactează ţinând cont de starea cunoştinţelor ştiinţifice la momentul depunerii cererii. El conţine o evaluare a diverselor teste şi trialuri efectuate, care constituie dosarul autorizaţiei de introducere pe piaţă, şi se referă la toate aspectele relevante pentru evaluarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar. În raport se menţionează detalii privind rezultatele testelor şi ale trialurilor incluse în dosar, precum şi referinţe bibliografice precise. Se furnizează copii ale referinţelor bibliografice citate.
Rapoartele critice ale experţilor se semnează şi se datează de către autor şi se însoţesc de informaţii privind educaţia, pregătirea şi experienţa profesională a autorului. Se declară relaţiile profesionale ale autorului cu solicitantul.
Rapoartele critice ale experţilor şi anexele trebuie să conţină trimiteri precise şi clare la informaţiile cuprinse în documentaţia tehnică.
În cazul în care partea 2 este prezentată folosindu-se formatul documentului tehnic comun (CTD), pentru raportul critic al experţilor cu privire la calitate se utilizează rezumatul global privind calitatea.
Pentru părţile 3 şi 4, raportul critic al experţilor trebuie să cuprindă şi un rezumat sub formă de tabel al întregii documentaţii tehnice şi al tuturor datelor relevante transmise.
1.2.2.Partea 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)

1.

Datele farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) privind calitatea includ, pentru substanţa activă sau substanţele active şi pentru produsul medicinal veterinar finit, informaţii referitoare la procesul de fabricaţie, la caracterizarea şi proprietăţile, procedurile şi cerinţele de control al calităţii, la stabilitate, precum şi o descriere a compoziţiei, a dezvoltării şi a formei de prezentare a produsului medicinal veterinar.

2.

Sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile specifice, monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea Europeană. Pentru produse medicinale veterinare imunologice, sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile specifice, monografiile generale şi capitolele generale din Farmacopeea Europeană, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare. În cazul în care nu există o monografie în Farmacopeea Europeană, poate fi utilizată monografia din farmacopeea unui stat membru. În cazurile în care o substanţă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru, se poate accepta şi conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei ţări terţe, dacă conformitatea ei este demonstrată; în astfel de cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoţită de o traducere, dacă este cazul. Se prezintă date care să demonstreze capacitatea monografiei de a asigura controlul adecvat al calităţii unei substanţe.

3.

Eventuala utilizare a unor teste diferite de cele menţionate în farmacopee se justifică prin furnizarea de dovezi din care să reiasă că materialele ar îndeplini, dacă ar fi testate în conformitate cu farmacopeea, cerinţele de calitate prevăzute în monografia relevantă din farmacopee.

4.

Toate procedurile de testare pentru analiză şi controlul calităţii ţin cont de ghidurile şi cerinţele stabilite. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Descrierea procedurii (procedurilor) de testare trebuie să fie suficient de detaliată, astfel încât procedura (procedurile) să poată fi reprodusă (reproduse) în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autorităţii competente şi să fie evaluată (evaluate) corespunzător de către autoritatea competentă. Se descrie în mod adecvat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacă este relevant, se prezintă şi o schemă a acestuia. Se adaugă formulele reactivilor de laborator pentru fiecare metodă de preparare, dacă este necesar. Pentru procedurile de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menţionată se poate înlocui printr-o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

5.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea Europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.

6.

Datele farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) privind calitatea substanţei active şi/sau a produsului finit pot fi incluse în dosar în formatul documentului tehnic comun (CTD).

7.

În cazul produselor medicinale veterinare biologice, inclusiv al celor imunologice, se includ în dosar informaţii referitoare la solvenţii necesari pentru prepararea produsului finit. Un produs medicinal veterinar biologic este considerat un singur produs chiar şi în cazul în care sunt necesari mai mulţi solvenţi pentru obţinerea unor diferite preparate pe baza produsului finit, care pot fi administrate pe căi diferite sau prin metode diferite. Solvenţii furnizaţi împreună cu produse medicinale veterinare biologice pot fi ambalaţi împreună cu flacoanele de substanţă activă sau separat.

8.

În conformitate cu Directiva 2010/63/UE şi cu Convenţia europeană pentru protecţia animalelor vertebrate utilizate în experimente şi alte scopuri ştiinţifice, testele se efectuează astfel încât să se utilizeze un număr minim de animale şi să se reducă la minimum durerea, suferinţa, stresul sau vătămările de durată. Dacă este posibil, se utilizează ca alternativă un test in vitro atunci când acesta determină înlocuirea sau reducerea utilizării animalelor sau reducerea suferinţei.

1.2.3.Partea 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

1.

Dosarul studiilor vizând siguranţa include următoarele:

(a) sinteza testelor efectuate conform prezentei părţi, în care se includ referinţe detaliate la literatura de specialitate şi care conţine o discuţie obiectivă referitoare la toate rezultatele obţinute. Se indică şi se discută omiterea oricăror teste sau trialuri menţionate şi includerea unui tip de studiu alternativ;

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator pentru studiile preclinice, dacă este cazul, împreună cu o analiză a contribuţiei pe care orice studiu care nu a fost realizat în conformitate cu BPL o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor, şi cu justificarea statutului de neconformitate cu BPL.

*) La punctul I.2.3 subpunctul 1, litera (b) se înlocuieşte cu următorul text:
“(b)o declaraţie de conformitate cu BPL pentru studiile preclinice de siguranţă, dacă este cazul, împreună cu o analiză a contribuţiei pe care orice studiu care nu a fost realizat în conformitate cu BPL o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor, şi cu justificarea statutului de neconformitate cu BPL.”

2.

Dosarul cuprinde următoarele elemente:

(a) un index al tuturor studiilor şi trialurilor incluse în dosar;

(b) justificarea omisiunii oricărui tip de studiu şi de trial;

(c) o explicaţie pentru includerea unui tip de studiu sau de trial alternativ;

(d) o analiză a contribuţiei pe care orice studiu sau trial care nu a fost realizat în conformitate cu BPL o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor şi justificarea statutului de neconformitate cu BPL.

1.2.4.Partea 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)

1.

Dosarul vizând eficacitatea include toată documentaţia preclinică şi clinică, indiferent dacă este favorabilă sau nefavorabilă produselor medicinale veterinare, pentru a se permite o evaluare generală obiectivă a raportului beneficiu/risc specific produsului în cauză.

2.

Dosarul studiilor vizând eficacitatea include următoarele:

(a) sinteza testelor efectuate conform prezentei părţi, în care se includ referinţe detaliate la literatura de specialitate şi care conţine o discuţie obiectivă referitoare la toate rezultatele obţinute. Se indică şi se discută omiterea oricăror teste sau trialuri menţionate şi includerea unui tip de studiu alternativ;

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator pentru studiile preclinice, dacă este cazul, împreună cu o analiză a contribuţiei pe care orice studiu care nu a fost realizat în conformitate cu BPL o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor, şi cu justificarea statutului de neconformitate cu BPL.

3.

Dosarul cuprinde următoarele elemente:

(a) un index al tuturor studiilor incluse în dosar;

(b) o justificare a omiterii oricărui tip de studiu;

(c) o explicaţie pentru includerea unui tip de studiu alternativ.

4.

Obiectivul trialurilor clinice descrise în această parte este acela de a demonstra eficacitatea produsului medicinal veterinar. Toate afirmaţiile făcute de solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea produsului trebuie să fie confirmate pe deplin de rezultatele trialurilor specifice cuprinse în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.

5.

Toate trialurile vizând eficacitatea se realizează în conformitate cu un protocol detaliat, verificat în amănunţime, care se înregistrează în scris înaintea începerii trialului. Bunăstarea animalelor implicate în trialuri face obiectul supravegherii veterinare şi este luată pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor trialurilor, pe tot parcursul unui trial.

6.

Trialurile clinice (trialurile efectuate în teren) se desfăşoară în conformitate cu principiile consacrate ale bunelor practici clinice, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

7.

Înainte de începerea oricărui trial clinic efectuat în teren, se obţine şi se documentează consimţământul informat al proprietarului animalelor care urmează să fie utilizate în trial. În particular, proprietarul animalelor este informat în scris cu privire la consecinţele participării la trial pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau pentru obţinerea de produse alimentare de la animalele tratate.

*) La punctul I.2.4 subpunctul 2, litera (b) se înlocuieşte cu următorul text:
“(b)o declaraţie de conformitate cu BPL pentru studiile preclinice de siguranţă, dacă este cazul, împreună cu o analiză a contribuţiei pe care orice studiu care nu a fost realizat în conformitate cu BPL o poate aduce la evaluarea generală a riscurilor, şi cu justificarea statutului de neconformitate cu BPL.”

1.2.5.Cerinţe detaliate pentru diferite tipuri de produse medicinale veterinare sau dosare ale autorizaţiilor de comercializare

1.

Cerinţele detaliate pentru diferite tipuri de produse medicinale veterinare sau tipuri specifice de dosare ale autorizaţiilor de comercializare sunt prezentate în următoarele secţiuni din prezenta anexă:

(a) secţiunea II conţine cerinţele standardizate pentru cererile vizând produsele medicinale veterinare, altele decât produse medicinale veterinare biologice.

(b) secţiunea III conţine cerinţele standardizate pentru cererile privind produsele medicinale veterinare biologice:

(i) secţiunea IIIa conţine cerinţele standardizate pentru cererile privind produsele medicinale veterinare biologice, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice;

(ii) secţiunea IIIb conţine cerinţele standardizate pentru cererile privind produsele medicinale veterinare imunologice;

(c) secţiunea IV conţine cerinţele aferente dosarului aplicabile unor tipuri specifice de dosare ale autorizaţiilor de comercializare;

(d) secţiunea V conţine cerinţele aferente dosarului aplicabile unor anumite tipuri de produse medicinale veterinare.

SECŢIUNEA II:CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE
Următoarele cerinţe detaliate se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare biologice, cu excepţia cazului în care în secţiunea IV se specifică altfel.
2.1.Partea 1: Rezumatul dosarului
A se vedea secţiunea I.
2.2.Partea 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)
2.2.1.II.2A. Descrierea produsului
2.2.1.1.II.2A1. Compoziţia calitativă şi cantitativă

1.

Compoziţia calitativă a tuturor constituenţilor produsului medicinal înseamnă denumirea sau descrierea următoarelor:

(a) substanţa activă (substanţele active);

(b) excipienţii, constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de creştere a vâscozităţii, emulsifianţi, substanţe aromatizante şi aromatice;

(c) alţi constituenţi ai învelişului exterior al produselor medicinale veterinare - cum ar fi capsule, capsule gelatinoase, dispozitive intraruminale etc. - destinaţi ingerării de către animale sau administrării pe altă cale;

(d) toate datele relevante referitoare la ambalajul direct şi, după caz, ambalajul exterior şi, dacă este cazul, la modul de închidere, împreună cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar şi care se livrează împreună cu acesta.

2.

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare reprezintă, în pofida aplicării celorlalte dispoziţii ale articolului 8:

(a) pentru substanţele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea naţională a unuia dintre statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;

(b) pentru alte substanţe, denumirea comună internaţională (INN) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), la care se poate adăuga altă denumire comună sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă;

(c) constituenţii care nu au o denumire comună internaţională sau o denumire ştiinţifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alt detaliu relevant;

(d) pentru materiile colorante, desemnarea prin codul «E», care le este atribuit prin Directiva 2009/35/CE.

3.

Pentru a se furniza compoziţia cantitativă a tuturor substanţelor active şi a excipienţilor din produsele medicinale veterinare, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică în cauză, să se specifice, pentru fiecare substanţă activă şi excipient, masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau de volum.

4.

Unităţile de activitate biologică se utilizează pentru substanţele care nu pot fi definite chimic. Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, se utilizează aceasta. Dacă nu a fost definită o unitate internaţională, unităţile de activitate biologică se exprimă astfel încât să se ofere informaţii clare cu privire la activitatea substanţei prin utilizarea, după caz, a unităţilor din Farmacopeea Europeană.

5.

La informaţiile privind compoziţia cantitativă se adaugă:

(a) pentru preparatele cu doză unică: masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă din fiecare recipient unitar, luându-se în considerare volumul utilizabil al produsului, după reconstituire, când este cazul;

(b) pentru produsele medicinale veterinare care urmează să fie administrate sub formă de picături: masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă conţinută într-o picătură sau conţinută în numărul de picături ce corespund la 1 ml sau la 1 g de preparat;

(c) pentru formele farmaceutice care urmează să fie administrate în cantităţi măsurate: masa sau unităţile de activitate biologică pentru fiecare substanţă activă per cantitatea măsurată.

6.

Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora şi, dacă este necesar sau relevant, cu ajutorul masei elementului sau a elementelor active din moleculă.

7.

Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare în Uniunea Europeană, datele cantitative cu privire la o substanţă activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa elementului sau elementelor active din moleculă. Compoziţia cantitativă a tuturor produselor medicinale veterinare autorizate ulterior în statele membre este exprimată în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.

2.2.1.2.II.2A2. Dezvoltarea produsului

1.

Se furnizează o explicaţie privind alegerea compoziţiei, a constituenţilor, a ambalajului, a funcţiei excipienţilor în produsul finit şi a metodei de fabricaţie a produsului finit, inclusiv justificarea metodei alese şi detaliile privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate. Explicaţia respectivă trebuie să fie confirmată de date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea farmaceutică. Se declară orice exces, împreună cu justificarea aferentă. Se demonstrează faptul că instrucţiunile de utilizare şi caracteristicile microbiologice (puritatea microbiologică şi activitatea antimicrobiană) sunt adecvate pentru utilizarea preconizată a produsului medicinal veterinar, după cum este specificat în dosarul cererii pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare.

2.

Se prezintă un studiu cu privire la interacţiunea dintre produsul finit şi ambalajul primar ori de câte ori se consideră că există riscul unei astfel de interacţiuni, în special dacă sunt în cauză preparate injectabile.

3.

Dimensiunile propuse ale ambalajelor se justifică în relaţie cu calea de administrare, posologia şi specia sau speciile-ţintă propuse, în special în cazul substanţelor (active) antimicrobiene.

4.

În cazul în care produsul finit se furnizează împreună cu un dispozitiv de dozare, se demonstrează precizia dozelor.

5.

Atunci când se recomandă utilizarea unui test auxiliar împreună cu produsul finit (de exemplu, un test de diagnostic), se furnizează informaţii relevante despre test.

6.

Pentru produsele medicinale veterinare destinate a fi încorporate în hrana pentru animale, se prezintă informaţii privind proporţia de includere, instrucţiuni privind încorporarea, omogenitatea şi compatibilitatea sau caracterul adecvat al hranei pentru animale.

2.2.2.II.2B. Descrierea metodei de fabricaţie

1.

Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul articolului 8 se redactează astfel încât să se ofere o schemă corespunzătoare cu privire la natura operaţiilor utilizate.

2.

În acest sens, descrierea include cel puţin următoarele:

(a) formula reală de fabricaţie a lotului (loturilor) comerciale propuse, cu detalii cantitative ale tuturor substanţelor utilizate. Se menţionează orice substanţă care ar putea să dispară în timpul fabricaţiei; se indică orice exces;

(b) descrierea diferitelor etape de fabricaţie, cu informaţii despre regimul procesului, sub formă de relatare însoţită de o diagramă a procesului;

(c) în cazul fabricaţiei continue, toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii produsului finit. Se furnizează informaţii despre modul în care este definit un lot (de exemplu, ca perioadă de timp sau cantitate de produs, sub formă de intervale);

(d) o listă a controalelor de producţie, cu precizarea etapei de fabricaţie în care se efectuează şi a criteriilor de acceptare;

(e) studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie şi, după caz, schema de validare a procesului de fabricaţie pentru loturile de producţie;

(f) pentru produsele sterile, în cazul în care sunt utilizate condiţii de sterilizare care nu corespund farmacopeii, detalii privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate.

2.2.3.II.2C. Producţia şi controlul materialelor de start

1.

În sensul prezentului punct, «materiale de start» înseamnă toate substanţele active, excipienţii şi ambalajele (ambalajul direct şi sistemul său de închidere şi, dacă este cazul, ambalajul exterior şi orice dispozitiv de dozare furnizat împreună cu produsul medicinal veterinar).

2.

Dosarul include specificaţiile şi informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materiale de start.

3.

Controalele de rutină efectuate pentru materialele de start se efectuează în acelaşi mod precum cel declarat în dosar.

4.

În cazul în care a fost emis un certificat de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale pentru un material de start, o substanţă activă sau un excipient, respectivul certificat constituie referinţa la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

5.

În cazul în care se face trimitere la un certificat de conformitate, producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale. În cazul în care câmpul referitor la declaraţia de acces, «Box of access», din certificat este completat şi semnat, cerinţa respectivă se consideră îndeplinită fără a fi necesare asigurări suplimentare.

6.

Pentru materialele de start se prezintă certificate de analiză, pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţia definită.

2.2.3.1.II.2C1. Substanţa sau substanţele active

1.

Datele solicitate se transmit printr-una dintre cele trei modalităţi detaliate la punctele 2-4.

2.

Se transmit următoarele detalii:

(a) informaţii referitoare la identitate, la structură şi o listă a proprietăţilor fizico-chimice şi a altor proprietăţi relevante ale substanţei active, în special a proprietăţilor fizico-chimice care pot afecta siguranţa şi eficacitatea substanţei active. Când este relevant, datele referitoare la structura moleculară includ secvenţa schematică a aminoacizilor şi masa moleculară relativă;

(b) informaţii privind procesul de fabricaţie, care trebuie să includă o descriere a procesului de fabricaţie a substanţei active, care reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei (substanţelor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizează informaţii care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută;

(c) informaţii privind controlul calităţii, care trebuie să conţină testele (inclusiv criteriile de acceptare) efectuate în fiecare etapă critică, informaţii privind calitatea şi controlul produselor intermediari şi validarea procesului şi/sau studiile de evaluare, după caz. De asemenea, ele trebuie să conţină rezultatele validării metodelor de analiză aplicate substanţei active, dacă este cazul;

(d) informaţii privind impurităţile, care trebuie să indice impurităţile predictibile împreună cu nivelurile şi natura impurităţilor observate. De asemenea, ele trebuie să conţină, dacă este relevant, informaţii privind siguranţa acestor impurităţi.

3.

Dosarul standard al substanţei active

Pentru o substanţă activă de origine nebiologică, solicitantul poate asigura faptul că informaţiile referitoare la substanţa activă de la punctul 2 sunt trimise direct autorităţilor competente de către producătorul substanţei active sub forma unui dosar standard al substanţei active. În acest caz, producătorul substanţei active îi furnizează solicitantului toate datele (partea din dosarul standard al substanţei active care îi corespunde solicitantului) care ar putea să îi fie necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. În dosarul produsului medicinal se include o copie a datelor furnizate solicitantului de către producătorul substanţei active. Producătorul substanţei active îi confirmă, în scris, solicitantului că asigură uniformitatea loturilor şi faptul că procesul de fabricaţie sau specificaţiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului.

4.

Certificatul de conformitate emis de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale

Se furnizează certificatul de conformitate şi toate datele suplimentare relevante pentru forma farmaceutică care nu sunt incluse în certificatul de conformitate.

2.2.3.1.1. II.2C1.1. Substanţele active prezentate în farmacopei

1.

Se consideră că substanţele active care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeană sau, în absenţa unei monografii din Farmacopeea Europeană, din farmacopeea unuia dintre statele membre, respectă într-o măsură suficientă dispoziţiile articolului 8. În acest caz, descrierea metodelor şi procedurilor de analiză se înlocuieşte în fiecare secţiune relevantă cu o trimitere corespunzătoare la farmacopeea în cauză.

2.

În cazurile în care o specificaţie dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea naţională a unui stat membru este insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita mai multe specificaţii corespunzătoare solicitantului, inclusiv criteriile de acceptare pentru anumite impurităţi şi procedurile de testare validate.

3.

Autorităţile competente informează autorităţile responsabile de farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare prezintă autorităţilor responsabile de farmacopeea în cauză detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate.

2.2.3.1.2. II.2C1.2. Substanţe active care nu sunt prezentate într-o farmacopee

1.

Substanţele active care nu sunt prezentate în nicio farmacopee se descriu sub forma unei monografii cu următoarele rubrici:

(a) denumirea constituentului care îndeplineşte condiţiile din partea II.2A1 punctul 2 se completează cu eventualele sinonime comerciale sau ştiinţifice;

(b) definiţia substanţei, stabilită într-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, este însoţită de orice document explicativ necesar, în special cu privire la structura moleculară. Dacă descrierea substanţelor este posibilă numai prin metoda de fabricaţie, descrierea trebuie să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanţă cu compoziţie şi efecte constante;

(c) metodele de identificare se pot descrie sub forma procedeelor tehnice complete utilizate pentru producerea substanţei şi sub forma testelor care trebuie efectuate în mod obişnuit;

(d) testele pentru determinarea purităţii se descriu cu referire la fiecare impuritate predictibilă, în special la cele care pot avea un efect dăunător şi, dacă este necesar, la cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, ar putea să influenţeze negativ stabilitatea produsului medicinal sau să denatureze rezultatele analitice;

(e) testele şi criteriile de acceptare utilizate în controlul parametrilor relevanţi pentru produsul finit, cum ar fi sterilitatea, trebuie descrise, iar metodele trebuie să fie validate, dacă este cazul;

(f) referitor la substanţele complexe de origine vegetală sau animală, la stabilirea metodei generale de analiză se face distincţie între situaţia în care, date fiind efectele farmacologice multiple, este necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale şi situaţia în care substanţele conţin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară.

2.

Prin datele respective trebuie să se demonstreze că setul de proceduri de testare propus este suficient pentru controlul calităţii substanţei active pornind de la sursa definită.

2.2.3.1.3. II.2C1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
În cadrul descrierii generale a substanţelor active se furnizează următoarele date referitoare la substanţele active, în cazul în care biodisponibilitatea produsului medicinal veterinar depinde de aceste date:
(a)forma cristalină şi solubilitatea;
(b)dimensiunea particulelor;
(c)starea de hidratare;
(d)coeficientul de separare ulei/apă;
(e)valorile pK/pH.
Literele (a)-(c) nu se aplică substanţelor utilizate numai în soluţie.
2.2.3.2.II.2C2. Excipienţii

1.

Se consideră că excipienţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeană sau, în absenţa unei monografii din Farmacopeea Europeană, din farmacopeea unuia dintre statele membre, respectă într-o măsură suficientă dispoziţiile articolului 8. În acest caz, descrierea metodelor şi procedurilor de analiză se înlocuieşte în fiecare secţiune relevantă cu o trimitere corespunzătoare la farmacopeea în cauză. Dacă este cazul, cerinţele monografiei se completează cu teste suplimentare pentru controlul parametrilor, cum ar fi dimensiunea particulelor, sterilitatea şi/sau solvenţii reziduali.

2.

În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, se propune şi se justifică o specificaţie. Se respectă cerinţele privind specificaţiile, astfel cum sunt stabilite în partea II.2C1.2 punctul 1 literele (a)-(e) pentru substanţa activă. Se prezintă metodele propuse şi datele de validare care stau la baza acestora.

3.

Se prezintă o declaraţie pentru a se confirma că materiile colorante care urmează să fie incluse în produsele medicinale veterinare îndeplinesc cerinţele Directivei 2009/35/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (3), cu excepţia cazului în care cererea de autorizaţie de comercializare se referă la anumite produse medicinale veterinare de uz topic, cum ar fi zgărzile şi crotaliile medicamentate.

(3) Directiva 2009/35/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 23 aprilie 2009 privind materiile colorante care pot fi adăugate în produsele medicamentoase (JO L 109, 30.4.2009, p. 10).

4.

Se prezintă o declaraţie pentru a se confirma că materiile colorante corespund criteriilor de puritate prevăzute în Regulamentul (UE) nr. 231/2012 al Comisiei (4).

(4) Regulamentul (UE) nr. 231/2012 al Comisiei din 9 martie 2012 de stabilire a specificaţiilor pentru aditivii alimentari enumeraţi în anexele II şi III la Regulamentul (CE) nr. 1333/2008 al Parlamentului European şi al Consiliului (JO L 83, 22.3.2012, p. 1).

5.

Pentru excipienţii noi, adică excipientul sau excipienţii utilizaţi pentru prima dată în Uniune într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă, se transmit detalii cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu trimiteri în sprijinul datelor de siguranţă, atât clinice, cât şi neclinice. Pentru materiile colorante se consideră suficiente declaraţiile de conformitate de la punctele 3 şi 4.

2.2.3.3.II.2C3. Ambalajul (recipientele şi sistemele de închidere)
2.2.3.3.1. II.2C3.1. Substanţa activă

1.

Se furnizează informaţii privind recipientul şi sistemul său de închidere pentru substanţa activă, inclusiv identitatea oricărui material din ambalajul direct şi specificaţiile acestuia. Nivelul de informaţii necesare se determină în funcţie de starea fizică (lichidă sau solidă) a substanţei active.

2.

În cazul în care pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă se transmite un certificat de conformitate şi în acesta se specifică un recipient şi sistemul său de închidere, informaţiile detaliate cu privire la acestea pentru substanţa activă care provine din sursa respectivă pot fi înlocuite cu o trimitere la certificatul de conformitate în curs de valabilitate.

3.

În cazul în care pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă se transmite un dosar standard al substanţei active şi în acesta se specifică un recipient şi sistemul său de închidere, informaţiile detaliate cu privire la acestea pentru substanţa activă care provine din sursa respectivă pot fi înlocuite cu o trimitere la dosarul standard al substanţei active.

2.2.3.3.2. II.2C3.2. Produsul finit

1.

Se transmit informaţii privind recipientul şi sistemul său de închidere şi privind orice dispozitiv pentru produsul finit, inclusiv identitatea oricărui material din ambalajul direct şi specificaţiile acestuia. Nivelul de informaţii necesare se determină în funcţie de calea de administrare a produsului medicinal veterinar şi de starea fizică (lichidă sau solidă) a formei farmaceutice.

2.

În lipsa unei monografii care figurează într-o farmacopee, se propune şi se justifică o specificaţie pentru materialul de ambalare.

3.

Pentru materialele de ambalare utilizate pentru prima dată în Uniunea Europeană şi care intră în contact cu produsul, se prezintă informaţii privind compoziţia, fabricarea şi siguranţa.

2.2.3.4.II.2C4. Substanţele de origine biologică

1.

Se furnizează informaţii cu privire la sursa, prelucrarea, caracterizarea şi controalele tuturor materialelor de origine biologică (umană, animală, vegetală sau de la microorganisme) care sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare, inclusiv date referitoare la siguranţa virală, în conformitate cu ghidurile relevante.

2.

În documentaţie se furnizează informaţii care demonstrează faptul că materialele provenite de la specii de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile (EST) respectă cerinţele prevăzute în Nota pentru îndrumarul privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţele prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană. Pentru demonstrarea respectării acestor cerinţe se pot utiliza certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

2.2.4.II.2D. Testele de control efectuate pe intermediarele izolate în cursul procesului de fabricaţie

1.

În sensul prezentei secţiuni, «intermediare izolate» înseamnă materialul prelucrat parţial care poate fi stocat o perioadă de timp limitată şi care este supus uneia sau mai multor etape de prelucrare ulterioare înainte de a deveni un produs finit.

2.

Se stabileşte o specificaţie pentru fiecare intermediar şi se descriu şi se validează metodele de analiză, dacă este cazul.

3.

Se transmit informaţiile de pe ambalajul primar al intermediarului, dacă acestea diferă de cele pentru produsul finit.

4.

Se stabilesc un termen de valabilitate şi condiţii de depozitare ale intermediarului, pe baza datelor care reies din studiile de stabilitate.

2.2.5.II.2E. Testele de control efectuate pe produsul finit

1.

Pentru controlul produsului finit, un lot de produse finite conţine toate unităţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţială de material şi au fost supuse aceleiaşi serii de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau de sterilizare. În cazul fabricaţiei continue, mărimea lotului poate fi exprimată ca perioadă de timp sau cantitate de produs, sub formă de intervale.

2.

Se precizează testele care se efectuează pe produsul finit. Se furnizează o justificare pentru specificaţia propusă. Se precizează şi se justifică frecvenţa testelor care nu se efectuează ca teste de rutină. Se indică criteriile de acceptare pentru eliberare.

3.

În dosar se includ detalii privind testele de control efectuate pe produsul finit la eliberare şi privind validarea testelor respective. Aceste detalii se transmit în conformitate cu următoarele cerinţe.

4.

Dacă se utilizează proceduri de testare şi criterii de acceptare diferite de cele menţionate în monografiile relevante şi în capitolele generale din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru, respectivele proceduri şi criterii se justifică prin prezentarea de dovezi din care să reiasă că produsul finit ar putea, dacă ar fi testat conform respectivelor monografii, să îndeplinească condiţiile de calitate din respectiva farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză.

2.2.5.1.II.2E1. Caracteristicile generale ale produsului finit

1.

Printre testele efectuate pe produsul finit se includ întotdeauna anumite teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs. Testele în chestiune cuprind, după caz, verificarea maselor/volumelor medii şi a abaterilor maxime, teste mecanice şi fizice, verificarea aspectului vizual şi verificarea caracteristicilor fizice, cum ar fi pH-ul sau mărimea particulelor. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, solicitantul specifică standardele şi criteriile de acceptare.

2.

Se descriu, la un nivel suficient de detaliat, condiţiile de testare şi eventualele echipamente/aparaturi utilizate, precum şi standardele, ori de câte ori acestea nu sunt indicate în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru; acelaşi lucru este valabil în cazurile în care nu este posibilă aplicarea metodelor prevăzute de aceste farmacopei.

2.2.5.2.II.2E2. Identificarea şi conţinutul substanţei sau substanţelor active

1.

Identificarea şi conţinutul substanţei sau substanţelor active se realizează fie pe un eşantion reprezentativ din lotul de producţie, fie pe un număr de unităţi de doză analizate individual.

2.

Cu excepţia cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conţinutul de substanţă activă din produsul finit este mai mică sau egală cu ± 5 % în momentul fabricaţiei.

3.

În anumite cazuri de amestecuri deosebit de complexe, în care analiza substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantităţi foarte mici ar necesita o cercetare complicată, dificil de realizat pe fiecare lot de producţie, se poate omite analiza uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste analize să se realizeze în etape intermediare ale procesului de producţie. Acest procedeu simplificat nu se poate extinde la caracterizarea substanţelor în cauză. Procedeului simplificat i se adaugă o metodă de determinare cantitativă, care să permită autorităţii competente să verifice, după introducerea pe piaţă a produsului medicinal, dacă acesta este conform cu specificaţia sa.

4.

O analiză a activităţii biologice in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţii suficiente privind calitatea produsului. O astfel de analiză include, pe cât posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de încredere. În cazul în care respectivele teste nu se pot efectua pe produsul finit, ele pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

5.

Se indică nivelurile maxime acceptate ale produselor de degradare individuale şi totale imediat după fabricare. Se prezintă raţionamentul care a stat la baza includerii în specificaţie sau a excluderii din aceasta a produselor de degradare.

2.2.5.3.II.2E3. Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor
Pentru fiecare conservant antimicrobian şi fiecare excipient care poate afecta biodisponibilitatea substanţei active se efectuează obligatoriu un test de identificare şi un test de limită superioară şi inferioară, cu excepţia cazului în care biodisponibilitatea este garantată de alte teste adecvate. Pentru orice antioxidant şi orice excipient care ar putea avea reacţii adverse asupra funcţiilor fiziologice se efectuează obligatoriu un test de identificare şi un test de limită superioară, antioxidanţii fiind supuşi şi unui test de limită inferioară la momentul eliberării.
2.2.5.4.II.2E4. Controalele microbiologice
În datele analitice se includ detalii cu privire la testele microbiologice, precum cele care vizează sterilitatea şi endotoxinele bacteriene, în toate cazurile în care aceste teste sunt efectuate ca teste de rutină pentru verificarea calităţii produsului medicinal.
2.2.5.5.II.2E5. Uniformitatea loturilor
Pentru a se asigura o calitate constantă a produsului medicinal de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, se furnizează datele lotului, indicându-se rezultatele tuturor testelor efectuate în general pe [3] loturi fabricate în unitatea sau unităţile de fabricaţie propuse, conform procesului de producţie descris.
2.2.5.6.II.2E6. Alte controale
Se controlează orice alt test considerat necesar pentru confirmarea calităţii produsului medicinal.
2.2.6.II.2F. Testul de stabilitate
2.2.6.1.II.2F1. Substanţa sau substanţele active

1.

Se specifică o perioadă de retestare a substanţei active şi condiţiile de depozitare a acesteia, cu excepţia cazului în care fabricantul produsului finit retestează în totalitate substanţa activă imediat înainte de utilizarea acesteia pentru fabricarea produsului finit.

2.

Pentru a se dovedi modul în care calitatea unei substanţe active variază în timp sub influenţa unei varietăţi de factori de mediu şi pentru a se justifica perioada de retestare şi condiţiile de depozitare definite, dacă este cazul, se prezintă date privind stabilitatea. Se prezintă tipul de studii de stabilitate efectuate, protocoalele utilizate, procedurile de analiză folosite şi validarea acestora, împreună cu rezultatele detaliate.

3.

În cazul în care pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă este disponibil un certificat de conformitate şi în acesta se specifică o perioadă de retestare şi condiţii de depozitare, datele privind stabilitatea pentru substanţa activă provenită de la respectiva sursă pot fi înlocuite cu o trimitere la certificatul de conformitate în curs de valabilitate.

4.

În cazul în care pentru substanţa activă care provine de la sursa propusă se transmite un dosar standard al substanţei active şi în acesta se specifică date privind stabilitatea, informaţiile detaliate cu privire la stabilitatea substanţei active care provine de la sursa respectivă pot fi înlocuite cu o trimitere la dosarul standard al substanţei active.

2.2.6.2.II.2F2. Produsul finit

1.

Se prezintă o descriere a studiilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile la expirarea termenului de valabilitate propus de către solicitant.

2.

Se prezintă tipul de studii de stabilitate efectuate, protocoalele utilizate, procedurile de analiză folosite şi validarea acestora, împreună cu rezultatele detaliate.

3.

Dacă un produs finit trebuie reconstituit sau diluat înaintea administrării, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate şi la specificaţiile produsului medicinal reconstituit/diluat, susţinute de date relevante privind stabilitatea.

4.

În cazul recipientelor cu doze multiple, se prezintă date privind stabilitatea, dacă acestea sunt relevante, pentru a se justifica termenul de valabilitate al medicamentului după prima străpungere sau deschidere, şi se defineşte o specificaţie pentru recipientele aflate în uz.

5.

Dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul declară care sunt produsele respective şi indică metodele de identificare şi procedurile de testare utilizate.

6.

Dacă datele privind stabilitatea arată că valoarea concentraţiei substanţei active scade în timpul depozitării, în descrierea testelor de control pentru produsul finit se includ, dacă este cazul, analiza chimică şi, dacă este necesar, studiul toxico-farmacologic pentru determinarea modificărilor suferite de substanţă şi, eventual, caracterizarea şi/sau analiza produselor de degradare.

7.

Se indică şi se justifică nivelurile maxime acceptate ale produselor de degradare individuale şi totale la expirarea termenului de valabilitate.

8.

Pe baza rezultatelor testelor de stabilitate, se enumeră şi se justifică testele realizate pe produsul finit pe parcursul termenului de valabilitate al acestuia, precum şi criteriile de acceptare ale testelor respective.

9.

Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor care justifică termenul de valabilitate propus şi, după caz, perioada de utilizare în condiţiile de depozitare recomandate.

10.

În plus, pentru produsele medicinale veterinare destinate a fi încorporate în hrana pentru animale, se prezintă informaţii privind stabilitatea şi termenul de valabilitate propus după încorporarea în hrana pentru animale. De asemenea, se furnizează o specificaţie pentru hrana medicamentată pentru animale, care sunt fabricate cu ajutorul respectivelor produse medicinale veterinare în conformitate cu instrucţiunile de utilizare recomandate.

2.2.7.II.2G. Alte informaţii
Pot fi incluse în dosar, la acest punct, informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar care nu sunt menţionate la alte puncte din prezenta parte.
2.3.II.3. Partea 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

1.

Fiecare raport de studiu include:

(a) o copie a planului studiului (a protocolului);

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, după caz;

(c) o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;

(d) o descriere şi o justificare a sistemului de testare;

(e) o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;

(f) o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;

(g) o analiză a rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate şi cele neobservate, precum şi orice concluzie neobişnuită;

(h) denumirea laboratorului;

(i) numele conducătorului studiului;

(j) semnătura şi data;

(k) locul şi perioada de timp în care a fost efectuat studiul;

(l) legenda cu abrevierile şi codurile, indiferent dacă sunt acceptate pe plan internaţional sau nu;

(m) descrierea procedurilor matematice şi statistice.

2.

Studiile publicate pot fi acceptate dacă ele conţin o cantitate suficientă de date şi detalii suficiente pentru a permite o evaluare independentă. Tehnicile experimentale se descriu într-un mod suficient de detaliat, astfel încât să fie posibilă reproducerea lor şi investigatorul să le poată stabili valabilitatea. Rezumatele studiilor pentru care nu sunt disponibile rapoarte detaliate nu sunt acceptate ca documentaţie valabilă. Când substanţa a fost evaluată anterior pentru stabilirea limitei maxime a reziduurilor (LMR), în vederea abordării anumitor cerinţe de siguranţă, se poate face referire la rapoartele publice europene de evaluare a LMR (EPMAR). În cazul în care se face referire la EPMAR, nu este necesar să se prezinte studii deja evaluate ca parte a evaluării LMR; se furnizează numai studii noi care nu sunt disponibile pentru evaluarea LMR. În cazul în care calea de expunere (de exemplu, pentru utilizator) nu este identică cu cea utilizată în conformitate cu Regulamentul (UE) 2018/782 al Comisiei (5), ar putea fi necesare studii noi.

(5) Regulamentul (UE) 2018/782 al Comisiei din 29 mai 2018 de stabilire a principiilor metodologice pentru evaluarea riscurilor şi pentru recomandările de gestionare a riscurilor menţionate în Regulamentul (CE) nr. 470/2009 (JO L 132, 30.5.2018, p. 5).

2.3.1.II.3A. Testele vizând siguranţa

1.

Se transmite o documentaţie adecvată privind siguranţa, pe baza căreia să se poată evalua:

(a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efect periculos sau nedorit care poate apărea la speciile-ţintă în condiţiile de utilizare propuse;

(b) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;

(c) posibilele riscuri pentru mediu rezultate din utilizarea produsului medicinal veterinar.

2.

În unele cazuri ar putea fi necesară testarea metaboliţilor compusului de bază, dacă aceştia sunt reziduuri care pot ridica probleme.

3.

Un excipient utilizat pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă se tratează la fel ca o substanţă activă.

2.3.1.1.II.3A1. Identificarea precisă a produsului şi a substanţei sau substanţelor sale active
(a)denumirea comună internaţională (INN);
(b)denumirea dată de Uniunea Internaţională de Chimie Pură şi Aplicată (IUPAC);
(c)numărul CAS (Chemical Abstracts Service);
(d)clasificarea terapeutică, farmacologică şi chimică;
(e)sinonime şi abrevieri;
(f)formula structurii;
(g)formula moleculară;
(h)masa moleculară;
(i)gradul de puritate;
(j)compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;
(k)descrierea proprietăţilor fizice:
(i)punctul de topire,
(ii)punctul de fierbere,
(iii)presiunea vaporilor,
(iv)solubilitatea în apă şi în solvenţi organici, exprimată în g/l, cu indicarea temperaturii,
(v)densitatea,
(vi)refracţia luminii, rotaţia optică etc.;
(l)formularea produsului.
2.3.1.2.II.3A2. Farmacologie

1.

Studiile farmacologice au o importanţă fundamentală pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efectele sale terapeutice şi, în consecinţă, se includ studiile farmacologice realizate la speciile de animale de laborator şi la animalele-ţintă. Dacă este cazul, se poate face referire la studiile prezentate în partea 4 a dosarului.

2.

În cazul în care un produs medicinal veterinar produce efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât acelea necesare pentru a produce efecte toxice, respectivele efecte farmacologice sunt luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar pentru utilizator.

3.

Documentaţia referitoare la siguranţă este întotdeauna precedată de detalii privind investigaţiile farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfăşurate pe animale-ţintă.

2.3.1.2.1. II.3A2.1. Farmacodinamică
Se furnizează informaţii privind mecanismul de acţiune al substanţei sau al substanţelor active, împreună cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare, pentru a se permite o mai bună înţelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale. Rapoartele detaliate privind proprietăţile farmacodinamice în relaţie cu efectul terapeutic se includ în partea 4A a dosarului.
2.3.1.2.2. II.3A2.2. Farmacocinetică
Se furnizează date privind soarta metabolică a substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la animalele de laborator, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia (ADME). Datele se corelează cu concluziile privind raportul dintre doză şi efect din studiile farmacologice şi toxicologice, în scopul de a se determina nivelul adecvat de expunere.
2.3.1.3.II.3A3. Toxicologie

1.

Documentaţia privind toxicologia respectă ghidurile publicate de agenţie privind abordarea generală în materie de testare şi ghidurile privind studiile specifice. În general, studiile de toxicitate se realizează pe substanţa sau substanţele active şi nu pe preparat, cu excepţia cazului în care se prevede în mod specific altfel.

2.

Studiile pe animale se efectuează pe rase consacrate de animale de laborator pentru care sunt disponibile (de preferat) date istorice.

3.

Toxicitatea dozei unice

Studiile de toxicitate a dozei unice pot fi utilizate pentru a se anticipa:

(a) posibilele efecte ale supradozei acute asupra speciilor-ţintă;

(b) posibilele efecte ale administrării accidentale la oameni;

(c) dozele care pot fi folosite în mod util în studiile cu doze repetate.

Studiile de toxicitate a dozei unice indică efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precedă apariţia şi remisia lor.

Studiile care trebuie efectuate se selectează în vederea furnizării de informaţii privind siguranţa utilizatorului; de exemplu, dacă se anticipează o expunere substanţială a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea, se studiază respectivele căi de expunere.

4.

Toxicitatea după doze repetate

Obiectivul testelor de toxicitate după doze repetate este evidenţierea eventualelor modificări fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.

În mod normal este suficient un studiu de toxicitate după doze repetate la o singură specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe animalul-ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului se aleg luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinică şi/sau de expunere a utilizatorului. Solicitantul prezintă motivele pentru amploarea şi durata studiilor şi pentru dozele alese.

5.

Toleranţa speciilor-ţintă

Se furnizează un rezumat al tuturor semnelor de intoleranţă care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formularea finală, la specia-ţintă, în conformitate cu cerinţele enunţate în partea II.4A4 (Toleranţa la specia sau speciile-ţintă). Se identifică studiile în cauză, dozele la care s-a produs intoleranţa şi speciile şi rasele în cauză. De asemenea, se furnizează detalii cu privire la toate modificările fiziologice neaşteptate. Rapoartele complete ale studiilor respective se includ în partea 4 a dosarului.

6.

Toxicitatea pentru reproducere, inclusiv toxicitatea pentru dezvoltare

Studiul efectelor asupra reproducerii

În cazul produselor destinate utilizării la animale de reproducţie, se furnizează studii de siguranţă pentru reproducere, efectuate în conformitate cu Ghidul nr. 43 al VICH. Nu se preconizează studii de toxicitate pentru reproducere efectuate pe animale de laborator pentru evaluarea efectelor asupra utilizatorului.

7.

Studiu de toxicitate pentru dezvoltare

Pentru evaluarea efectelor la speciile-ţintă de animale nu sunt necesare studii de toxicitate pentru dezvoltare în cazul produselor destinate numai utilizării la alte animale decât cele de reproducţie. În cazul altor produse se efectuează un studiu de toxicitate pentru dezvoltare la cel puţin o specie, care poate fi specia-ţintă. În cazul în care studiul este efectuat pe speciile-ţintă, aici se furnizează un rezumat, iar raportul complet al studiului se include în partea 4 a dosarului.

Pentru evaluarea siguranţei utilizatorilor, se efectuează teste standard de toxicitate pentru dezvoltare, în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 32 al VICH şi testele recomandate de OCDE) în toate cazurile în care se poate preconiza o expunere semnificativă a utilizatorului.

8.

Genotoxicitate

Se efectuează teste ale potenţialului genotoxic, în vederea evidenţierii modificărilor pe care o substanţă le-ar putea produce în materialul genetic al celulelor. Se evaluează proprietăţile genotoxice ale oricărei substanţe care urmează să fie inclusă pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar.

Substanţa sau substanţele active se supun unei serii standard de teste de genotoxicitate, în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 23 al VICH şi testele recomandate de OCDE).

9.

Carcinogenitate

Când se decide dacă este necesară efectuarea de teste de carcinogenitate, se iau în considerare rezultatele testelor de genotoxicitate, relaţiile structură-activitate şi concluziile testelor de toxicitate după doze repetate care pot demonstra potenţialul de apariţie a modificărilor hiperplazice/neoplazice.

Se ia în considerare orice specificitate de specie care este cunoscută a mecanismului de toxicitate, precum şi orice diferenţă de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile de animale-ţintă şi om.

Testele de carcinogenitate se efectuează în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 28 al VICH şi testele recomandate de OCDE).

10.

Excepţii

Dacă un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, se studiază absorbţia sistemică la speciile de animale-ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate după doze repetate, testele de toxicitate pentru reproducere şi pentru dezvoltare şi testele de carcinogenitate, exceptându-se cazurile în care:

(a) în condiţiile de utilizare stabilite, se preconizează administrarea pe cale orală a produsului medicinal veterinar la animal; sau

(b) în condiţiile de utilizare stabilite, se preconizează expunerea utilizatorului la produsul medicinal veterinar pe cale orală.

2.3.1.4.II.3A4. Alte cerinţe
2.3.1.4.1. II.3A.4.1. Studii speciale
Pentru anumite grupuri de substanţe sau pentru cazurile în care efectele observate în timpul studiilor după doze repetate la animale includ modificări care indică, de exemplu, o imunotoxicitate, o neurotoxicitate sau disfuncţii endocrine, sunt necesare teste suplimentare, de exemplu studii de sensibilizare sau teste de neurotoxicitate târzie. În funcţie de natura produsului, poate fi necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a se evalua mecanismul care stă la baza efectului toxic sau a potenţialului de iritare.
Pentru produsele care ar putea fi asociate cu expunerea pielii şi a ochilor, se furnizează studii referitoare la iritare şi sensibilizare. Astfel de studii se efectuează în general cu formularea finală.
La conceperea studiilor respective şi la evaluarea rezultatelor lor se iau în considerare cel mai recent stadiu al cunoştinţelor ştiinţifice şi ghidurile consacrate.
2.3.1.4.2. II.3A.4.2. Observaţii la oameni
Se furnizează informaţii care să indice dacă substanţele active din punct de vedere farmacologic ale produsului medicinal veterinar sunt utilizate ca medicamente în terapia umană. În caz afirmativ, se realizează o compilaţie a tuturor efectelor observate la oameni (inclusiv reacţiile adverse) şi a cauzelor efectelor respective, în măsura în care ele ar putea fi importante pentru evaluarea siguranţei produsului medicinal veterinar, incluzând, după caz, rezultate ale unor studii publicate; în cazurile în care anumiţi constituenţi ai produselor medicinale veterinare nu sunt sau nu mai sunt utilizaţi ca medicamente în terapia umană, se specifică motivele pentru aceasta, dacă sunt publice.
2.3.1.4.3. II.3A.4.3. Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la oameni
Cerinţele referitoare la date descrise la prezentul punct sunt legate de substanţele antibacteriene şi este posibil să nu fie pe deplin aplicabile altor tipuri de antimicrobiene (şi anume antiviralelor, antifungicelor şi antiprotozoarelor), deşi, în principiu, cerinţele pot fi respectate, când este cazul.
În cazul acestor produse sunt necesare date privind apariţia potenţială a unor bacterii rezistente sau a unor determinanţi de rezistenţă care pot afecta sănătatea oamenilor şi care sunt asociaţi cu utilizarea produselor medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare şi de selecţie a unei astfel de rezistenţe sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. Când este necesar, solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei în urma utilizărilor preconizate ale produsului medicinal veterinar.
Datele privind rezistenţa în cadrul unei utilizări clinice a produsului la animale-ţintă se abordează în conformitate cu partea II.4A2. Când este relevant, se face trimitere la datele care fac obiectul părţii II.4A2.

1.

În cazul animalelor de la care se obţin produse alimentare, în evaluarea riscurilor se abordează:

(a) identificarea bacteriilor rezistente sau a determinanţilor de rezistenţă care ar putea fi asociaţi unor boli la om (bacterii zoonotice şi/sau comensale) şi care sunt selectaţi prin utilizarea produsului medicinal veterinar antimicrobian la animalele-ţintă (identificarea pericolelor);

(b) probabilitatea eliberării pericolului sau a pericolelor identificate de la speciile-ţintă de animale, ca urmare a utilizării produsului medicinal veterinar în cauză;

(c) probabilitatea expunerii ulterioare a omului la pericolul sau pericolele identificate prin alimente sau prin contact direct şi consecinţele unei astfel de expuneri (efecte nocive) asupra sănătăţii umane. Sunt disponibile orientări în Ghidul nr. 27 al VICH GL27 şi în orientările UE.

2.

Pentru animalele de companie, în analiza riscurilor pentru sănătatea umană sau cea publică se abordează:

(a) identificarea bacteriilor rezistente sau a determinanţilor de rezistenţă care ar putea fi asociaţi unor boli la om şi care sunt selectaţi prin utilizarea produsului medicinal veterinar antimicrobian la animalele-ţintă;

(b) o estimare a expunerii la bacterii zoonotice şi comensale în speciile-ţintă de animale, bazată pe condiţiile de utilizare a produsului medicinal veterinar în cauză;

(c) luarea în considerare a expunerii ulterioare a omului la microorganisme rezistente la antimicrobiene şi a consecinţelor unei astfel de expuneri asupra sănătăţii umane.

3.

Se abordează rezistenţa din mediu.

2.3.1.5.II.3A5. Siguranţa utilizatorului
În această secţiune se includ o evaluare a efectelor constatate în părţile II.3A-II.3A4 şi o corelare a efectelor respective cu tipul şi gradul de expunere a omului la produs, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.
Siguranţa utilizatorului se abordează în conformitate cu ghidurile elaborate de Comitetul pentru medicamente de uz veterinar (CVMP).
2.3.1.6.II.3A6. Evaluarea riscurilor pentru mediu

1.

Se efectuează o evaluare a riscurilor pentru mediu pentru a se estima potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a se identifica riscul unor astfel de efecte. De asemenea, în evaluare se identifică orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii riscurilor.

2.

Evaluarea se desfăşoară în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile evaluării se furnizează în conformitate cu ghidurile publicate de agenţie. Se indică expunerea potenţială a mediului la produs şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luându-se în considerare, în special, următoarele elemente:

(a) specia sau speciile-ţintă de animale şi tipurile propuse de utilizare;

(b) metoda de administrare, în special amploarea posibilă în care produsul va pătrunde direct în sistemele ecologice;

(c) posibila excreţie a medicamentului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor relevanţi în mediu, de către animalele tratate; persistenţa în aceste excremente;

(d) eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a altor deşeuri de produse medicinale.

3.

În a doua etapă se desfăşoară o investigaţie specifică suplimentară privind soarta produsului şi efectele acestuia asupra anumitor ecosisteme, în conformitate cu ghidurile publicate de către agenţie. Se iau în considerare gradul de expunere a mediului la produs şi informaţiile disponibile privind proprietăţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţei sau ale substanţelor în cauză, inclusiv ale metaboliţilor, în cazul unui risc identificat, care au fost obţinute în timpul desfăşurării celorlalte teste şi trialuri necesare în baza prezentului regulament.

4.

În cazul produselor destinate speciilor de la care se obţin produse alimentare, substanţele persistente, bioacumulative şi toxice (PBT) sau foarte persistente şi foarte bioacumulative (vPvB) se clasifică în conformitate cu criteriile din anexa XIII la Regulamentul (CE) nr. 1907/2006 al Parlamentul European şi al Consiliului (6) (Regulamentul REACH) şi se evaluează în conformitate cu ghidurile publicate de agenţie pentru evaluarea caracterului PBT şi vPvB al substanţelor din produsele medicinale veterinare.

(6) Regulamentul (CE) nr. 1907/2006 al Parlamentului European şi al Consiliului din 18 decembrie 2006 privind înregistrarea, evaluarea, autorizarea şi restricţionarea substanţelor chimice (REACH), de înfiinţare a Agenţiei Europene pentru Produse Chimice, de modificare a Directivei 1999/45/CE şi de abrogare a Regulamentului (CEE) nr. 793/93 al Consiliului şi a Regulamentului (CE) nr. 1488/94 al Comisiei, precum şi a Directivei 76/769/CEE a Consiliului şi a Directivelor 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE şi 2000/21/CE ale Comisiei (JO L 396, 30.12.2006, p. 1).

2.3.2.II.3B. Testele privind reziduurile

1.

În sensul prezentului punct, se aplică definiţiile din Regulamentul (CE) nr. 470/2009.

2.

Scopul studierii eliminării reziduurilor din ţesuturile comestibile sau din ouă, lapte şi miere (ceară, dacă este cazul) care provin de la animale tratate este de a se determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile pot să persiste în produse alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile servesc la stabilirea unei perioade de aşteptare.

3.

În cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obţin produse alimentare, documentaţia referitoare la reziduuri arată:

(a) în ce măsură şi cât timp persistă reziduurile de produs medicinal veterinar sau de metaboliţi ai acestuia în ţesuturile comestibile ale animalului tratat sau în laptele, ouăle şi/sau mierea (ceara, dacă este cazul) obţinute de la acesta;

(b) că, pentru prevenirea oricăror riscuri pentru sănătatea consumatorului cauzate de produsele alimentare obţinute din animale tratate, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste care pot fi respectate în condiţiile concrete din agricultură;

(c) că metoda sau metodele de analiză utilizate în studiile privind eliminarea reziduurilor sunt validate în mod suficient pentru a oferi siguranţa necesară a faptului că datele prezentate privind reziduurile sunt adecvate pentru stabilirea perioadei de aşteptare.

2.3.2.1.II.3B1. Identificarea produsului
Se asigură identificarea produsului sau a produselor medicinale veterinare utilizate în cadrul testării, inclusiv prin menţionarea următoarelor:
(a)compoziţia;
(b)rezultatele testelor fizico-chimice (potenţă şi puritate) pentru lotul sau loturile relevante;
(c)identificarea lotului.
2.3.2.2.II.3B2. Eliminarea reziduurilor (metabolismul şi cinetica reziduurilor)

1.

Obiectivul acestor studii, care măsoară viteza de eliminare a reziduurilor din animalul-ţintă după ultima administrare a produsului medicinal veterinar, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare necesare pentru a se asigura că în produsele alimentare obţinute de la animale tratate nu există reziduuri care pot constitui un pericol pentru consumatori.

2.

Se raportează starea actuală a LMR pentru componentele produsului medicinal veterinar la speciile-ţintă relevante.

3.

Nivelurile de reziduuri prezente se determină într-un număr suficient de momente în timp, după ce animalele utilizate pentru testare au primit ultima doză de produs medicinal veterinar. Studiile pe mamifere şi păsări se efectuează în conformitate cu Ghidul nr. 48 al VICH şi cu alte orientări relevante. Studiile vizând reziduurile din miere se desfăşoară în conformitate cu Ghidul nr. 56 al VICH, iar studiile vizând eliminarea reziduurilor la specii acvatice, în conformitate cu Ghidul nr. 57 al VICH.

4.

Pe baza evaluării, se abordează raţionamentul pentru perioada de aşteptare propusă.

2.3.2.3.II.3B3. Metoda de analiză a reziduurilor
Studiul (studiile) privind depleţia reziduurilor, metoda (metodele) analitică (analitice) şi validarea acesteia (acestora) se efectuează în conformitate cu VICH GL49.
Metoda de analiză ţine cont de stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.
2.4.II.4. Partea 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)
2.4.1.II.4A. Studiile preclinice
Studiile preclinice servesc la investigarea siguranţei şi a eficacităţii produsului la animalele-ţintă şi sunt necesare pentru a se stabili activitatea farmacologică, proprietăţile farmacocinetice, doza şi intervalul dintre doze, rezistenţa (dacă este cazul) şi toleranţa animalelor-ţintă la produs.
2.4.1.1.II.4A1. Farmacologie
2.4.1.1.1. II.4A.1.1. Farmacodinamică

1.

Se caracterizează efectele farmacodinamice ale substanţei sau ale substanţelor active incluse în produsul medicinal veterinar.

2.

Se descriu adecvat modul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează aplicaţia recomandată în practică, inclusiv efectele secundare (dacă există). În general, se studiază efectele asupra principalelor funcţii fiziologice. Rezultatele se exprimă cantitativ (cu ajutorul, de exemplu, al curbelor doză-efect şi/sau al curbelor timp-efect) şi, ori de câte ori este posibil, în comparaţie cu o substanţă a cărei acţiune este bine cunoscută (când se susţine că acţiunea este superioară în comparaţie cu substanţa a cărei acţiune este bine cunoscută, se demonstrează diferenţa şi se arată că aceasta este semnificativă din punct de vedere statistic).

3.

Se investighează orice efect al altor caracteristici ale produsului (cum ar fi calea de administrare sau formularea) asupra acţiunii farmacologice a substanţei active.

4.

Tehnicile experimentale se descriu într-un mod suficient de detaliat, cu excepţia cazului în care sunt proceduri standard, astfel încât să fie posibile reproducerea şi stabilirea validităţii lor. Se descriu în mod clar rezultatele experimentale şi se prezintă rezultatele eventualelor comparaţii statistice.

5.

De asemenea, se studiază orice modificare cantitativă a răspunsurilor obţinute în urma administrării repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care există motive întemeiate să se procedeze altfel.

2.4.1.1.2. II.4A.1.2. Farmacocinetică

1.

Datele farmacocinetice de bază referitoare la substanţa activă sunt solicitate în contextul evaluării siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar la speciile-ţintă de animale, în special dacă este vorba de o substanţă sau o formulare nouă.

2.

Obiectivele studiilor farmacocinetice asupra speciilor-ţintă de animale pot fi clasificate în patru categorii principale:

(a) descrierea caracteristicilor farmacocinetice de bază (şi anume, absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia) substanţei active din formulare;

(b) utilizarea caracteristicilor farmacocinetice de bază pentru studierea relaţiilor dintre posologie şi concentraţia în plasmă şi în ţesuturi de-a lungul timpului şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;

(c) după caz, compararea parametrilor farmacocinetici dintre diversele specii-ţintă şi examinarea eventualelor diferenţe dintre specii care au un impact asupra siguranţei speciei-ţintă de animale şi asupra eficacităţii produsului medicinal veterinar;

(d) după caz, compararea biodisponibilităţii pentru sprijinirea corelaţiei informaţiilor de siguranţă şi eficacitate între diferite produse, forme farmaceutice, concentraţii sau căi de administrare sau compararea impactului modificărilor survenite în fabricaţie sau compoziţie.

3.

În cazul speciilor-ţintă de animale, sunt necesare, de regulă, studii farmacocinetice în completarea studiilor farmacodinamice pentru a sprijini stabilirea unei posologii sigure şi eficace (calea şi locul de administrare, doza, intervalul dintre doze, numărul de administrări etc.). Se poate dovedi necesară efectuarea unor studii farmacocinetice suplimentare pentru a se stabili posologia, în funcţie de anumite variabile ale populaţiei.

4.

În cazul în care au fost incluse studii farmacocinetice în partea 3 a dosarului, se pot face trimiteri la acestea. Pentru combinaţii fixe, a se vedea secţiunea IV.

2.4.1.2.II.4A2. Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la animale

1.

Pentru produsele medicinale veterinare relevante (de exemplu, antimicrobiene şi antiparazitare) se furnizează informaţii despre rezistenţa actuală (dacă este cazul) şi despre apariţia potenţială a rezistenţei cu relevanţă clinică pentru indicaţia declarată pentru speciile de animale-ţintă. Dacă este posibil, se prezintă informaţii despre mecanismul sau mecanismele de rezistenţă, baza genetică moleculară a rezistenţei şi rata de transfer a determinanţilor rezistenţei. Ori de câte ori este relevant, se prezintă informaţii despre corezistenţă şi rezistenţă încrucişată. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei în organisme cu relevanţă clinică pentru utilizările preconizate ale produsului medicinal veterinar.

2.

Rezistenţa relevantă pentru riscurile pentru oameni se abordează în conformitate cu partea II.3A4 punctul 3. În cazul în care acest lucru este relevant, se face trimitere la datele prezentate în partea II.3A4, punctul 3.

2.4.1.3.II.4A3. Determinarea şi confirmarea dozei
Se furnizează date adecvate pentru a se justifica doza propusă, intervalul dintre doze, durata tratamentului şi orice interval până la readministrarea tratamentului.
Pentru studiile efectuate în teren, se furnizează informaţii relevante astfel cum se subliniază în partea II.4B, exceptând situaţiile deosebite care necesită o justificare corespunzătoare.
2.4.1.4.II.4A4. Toleranţa la specia sau speciile-ţintă
Se investighează toleranţa locală şi sistemică a produsului medicinal veterinar la specia sau speciile-ţintă de animale. Studiile privind siguranţa la animalele-ţintă au scopul de a caracteriza semnele de intoleranţă şi de a stabili o marjă adecvată de siguranţă prin utilizarea căii sau căilor de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin mărirea dozei şi/sau a duratei tratamentului. Raportul sau rapoartele de studiu trebuie să cuprindă detalii referitoare la toate efectele farmacologice preconizate şi la toate reacţiile adverse. Studiile privind siguranţa animalelor-ţintă se desfăşoară în conformitate cu ghidurile internaţionale elaborate în cadrul Cooperării internaţionale privind armonizarea cerinţelor tehnice referitoare la înregistrarea produselor medicinale veterinare (VICH) şi cu ghidul sau ghidurile relevante publicate de agenţie.. Informaţii privind siguranţa la speciile-ţintă pot fi preluate şi din alte studii preclinice, incluzând studii prezentate în partea 3 şi trialuri clinice, alături de informaţii relevante din literatura de specialitate publicată. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la speciile de animale-ţintă se includ aici şi se furnizează un rezumat în partea 3 a dosarului.
2.4.2.II.4B. Trial sau trialuri clinice
2.4.2.1.II.4B1. Principii generale

1.

Trialurile clinice se concep, se efectuează şi se raportează ţinându-se seama în mod corespunzător de ghidurile internaţionale privind bunele practici clinice elaborate de VICH şi de ghidurile relevante publicate de agenţie. Datele rezultate din trialurile clinice efectuate în afara Uniunii pot fi luate în considerare pentru evaluarea unei cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare numai în cazul în care datele sunt suficient de reprezentative pentru situaţia din Uniune.

2.

Datele experimentale, cum ar fi trialurile exploratorii/pilot sau rezultatele abordărilor neexperimentale, se confirmă prin trialuri clinice, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

3.

Scopul trialurilor clinice este să investigheze în condiţii de teren siguranţa şi eficacitatea unui produs medicinal veterinar la animalele-ţintă, în condiţii normale de creştere a animalelor şi/sau ca parte a unei bune practici veterinare. Aceste studii servesc la demonstrarea efectului produsului medicinal veterinar după administrarea la speciile-ţintă vizate conform posologiei propuse şi căii sau căilor de administrare propuse. Prin modul în care sunt concepute, trialurile clinice urmăresc să sprijine indicaţiile şi să ţină seama de eventualele contraindicaţii în funcţie de specie, vârstă, rasă şi sex, de instrucţiunile de utilizare ale produsului medicinal veterinar, precum şi de eventualele reacţii adverse pe care le-ar putea produce acesta.

4.

Toate trialurile clinice veterinare se efectuează în conformitate cu un protocol detaliat a trialului.

5.

Pentru formulările destinate utilizării în trialuri clinice veterinare în Uniune, menţiunea "numai pentru utilizare în trialuri clinice veterinare» trebuie să figureze distinct şi permanent pe etichetă.

6.

Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, trialurile clinice se efectuează pe animale de control (trialuri clinice controlate). Rezultatele privind eficacitatea noului produs se compară cu cele obţinute la speciile-ţintă de animale cărora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Uniune, care a demonstrat un nivel acceptabil de eficacitate şi a fost aprobat spre utilizare pentru indicaţia sau indicaţiile propuse la aceleaşi specii-ţintă de animale sau cărora li s-a administrat un tratament placebo sau niciun fel de tratament. Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă sunt pozitive sau negative.

7.

În conceperea protocolului, în analiza şi în evaluarea trialurilor clinice se utilizează principii statistice consacrate, în conformitate cu orientarea relevantă publicată de agenţie, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

2.4.2.2.II.4B2. Documentaţia
2.4.2.2.1. II.4B2.1. Rezultatele studiilor preclinice
Ori de câte ori este posibil, se furnizează date privind rezultatele:
(a)testelor care demonstrează activitatea farmacologică, inclusiv ale testelor care demonstrează mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic şi ale testelor care demonstrează profilul farmacocinetic principal;
(b)testelor şi investigaţiilor vizând rezistenţa, dacă este cazul;
(c)testelor care demonstrează siguranţa animalului-ţintă;
(d)testelor pentru determinarea şi confirmarea dozei (inclusiv intervalul dintre doze, durata tratamentului şi orice interval până la readministrarea tratamentului).
Dacă pe parcursul testelor apar rezultate neaşteptate, acestea se descriu în detaliu. Omiterea oricăreia dintre aceste date trebuie justificată. În toate rapoartele studiilor preclinice se furnizează următoarele:
a)un rezumat;
b)un protocol de studiu;
c)o descriere detaliată a obiectivelor, a concepţiei şi a efectuării, în care sunt incluse metodele, aparatura şi materialele utilizate, detalii cu privire la specie, vârstă, greutate, sex, număr, rasă de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi schema de administrare;
d)o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;
e)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar la animalele-ţintă.
2.4.2.2.2. II.4B2.2. Rezultatele trialurilor clinice
Toate datele sunt prezentate de fiecare dintre investigatorii implicaţi prin intermediul unor fişe de observaţii individuale, în cazul tratamentului individual, şi al unor fişe de observaţii colective, în cazul tratamentului colectiv.
Deţinătorul autorizaţiei de comercializare ia toate măsurile necesare pentru a asigura faptul că documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puţin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
Pentru fiecare trial clinic, observaţiile clinice se rezumă într-un tabel sinoptic al trialurilor şi al rezultatelor acestora, indicându-se, în particular:
(a)numărul de animale de control şi testate, tratate fie individual, fie colectiv, şi defalcate în funcţie de specie sau rasă, vârstă şi sex;
(b)numărul de animale retrase prematur din trialuri şi motivele retragerii;
(c)în cazul animalelor de control, dacă acestora:
(i)nu li s-a administrat niciun tratament;
(ii)li s-a administrat placebo;
(iii)li s-a administrat un alt produs medicinal veterinar autorizat în Uniune, care a demonstrat un nivel acceptabil de eficacitate şi a fost aprobat spre utilizare pentru indicaţia sau indicaţiile propuse la aceleaşi specii-ţintă de animale; sau
(iv)li s-a administrat aceeaşi substanţă activă precum cea investigată, cu o formulare diferită sau pe o cale de administrare diferită;
(d)frecvenţa reacţiilor adverse observate;
(e)observaţii referitoare la efectul asupra performanţelor animalelor, după caz;
(f)detalii privind animalele testate care pot fi supuse unui risc mai mare din cauza vârstei, a modului de creştere sau alimentare sau a scopului pentru care sunt crescute sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenţie specială;
(g)o evaluare statistică a rezultatelor.
Investigatorul principal formulează concluzii generale privind eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar la animalele-ţintă, în condiţiile de utilizare propuse şi, în particular, precizează orice informaţie referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, doză şi durata medie a tratamentului şi, după caz, la eventualele interacţiuni observate cu alte produse medicinale veterinare sau cu aditivi pentru hrana animalelor, precum şi orice precauţie specială care trebuie luată în timpul tratamentului şi semnele clinice ale supradozării, atunci când acestea sunt observate.
SECŢIUNEA III:CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE
Fără a aduce atingere cerinţelor specifice prevăzute de dreptul Uniunii privind combaterea şi eradicarea anumitor boli infecţioase ale animalelor, următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare biologice, cu excepţia cazurilor în care produsele respective sunt destinate utilizării la anumite specii de animale sau pentru indicaţii specifice, astfel cum sunt definite în secţiunile IV şi V şi în ghidurile relevante.
SECŢIUNEA IIIa:CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE BIOLOGICE, ALTELE DECÂT PRODUSELE MEDICALE VETERINARE IMUNOLOGICE
Următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare biologice, astfel cum sunt definite la articolul 4 alineatul (6), altele decât produsele medicinale veterinare biologice, cu excepţia produselor definite la articolul 4 alineatul (5) sau a cazului în care în secţiunea IV se specifică altfel.
Se acordă o anumită flexibilitate în ceea ce priveşte îndeplinirea cerinţelor specificate în prezenta secţiune, dar orice abatere de la cerinţele din prezenta anexă trebuie să fie justificată ştiinţific şi să se bazeze pe proprietăţile specifice ale produsului biologic. Pentru anumite substanţe, pe lângă cerinţele enumerate în prezenta secţiune, în funcţie de natura produsului, pot fi necesare date privind siguranţa.
1.IIIa.1. Partea 1: Rezumatul dosarului
A se vedea secţiunea I.
2.IIIa.2. Partea 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice sau microbiologice)
3.IIIa.2A. Descrierea produsului
4.IIIa.2A1. Compoziţia calitativă şi cantitativă

1.

Se precizează compoziţia calitativă şi cantitativă a produsului medicinal veterinar biologic. Prezenta secţiune cuprinde informaţii referitoare la:

(a) substanţa sau substanţele active;

(b) constituentul sau constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv adjuvanţii, conservanţii, stabilizatorii, agenţii de îngroşare, emulsifianţii, materiile colorante, substanţele aromatizante şi aromatice, markerii etc.;

(c) compoziţia, adică lista tuturor componentelor formei farmaceutice şi cantitatea acestora exprimată în unităţi (inclusiv excesul, dacă există), funcţia componentelor şi o trimitere la standardele de calitate aferente (de exemplu, monografii din compendii sau specificaţiile producătorului);

(d) solventul sau solvenţii de reconstituire auxiliari;

(e) tipul de recipient şi sistemul său de închidere utilizat pentru forma farmaceutică şi pentru orice solvent şi dispozitiv auxiliar de reconstituire, dacă este cazul. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar biologic, se furnizează informaţii relevante privind dispozitivul.

2.

Pentru a se furniza compoziţia cantitativă a tuturor substanţelor active şi a excipienţilor din produsele medicinale veterinare, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică în cauză, să se specifice, pentru fiecare substanţă activă şi excipient, masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză, fie pe unitate de masă sau de volum.

3.

Dacă este posibil, se indică activitatea biologică per unităţi de masă sau de volum. Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, se utilizează aceasta, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare. În cazul în care nu există o unitate internaţională definită, unităţile de activitate biologică se exprimă astfel încât să se ofere informaţii clare cu privire la activitatea substanţei prin utilizarea, după caz, a unităţilor din Farmacopeea Europeană.

4.

«Terminologia uzuală» care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare biologice reprezintă, în pofida aplicării celorlalte dispoziţii ale articolului 8:

(a) pentru substanţele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea unuia dintre statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, care va fi obligatoriu pentru toate substanţele respective, împreună cu trimiterea la farmacopeea în cauză;

(b) pentru alte substanţe, INN recomandată de OMS, la care se poate adăuga altă denumire comună sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au o denumire comună internaţională sau o denumire ştiinţifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, alte detalii relevante;

(c) pentru materiile colorante, desemnarea prin codul «E» care le este atribuit prin Directiva 2009/35/CE.

5.IIIa.2A2. Dezvoltarea produsului
Se furnizează o explicaţie, care cuprinde următoarele elemente, fără a se limita la acestea:
(a)alegerea compoziţiei şi a constituenţilor, în special cu privire la funcţiile avute în vedere ale acestora şi la concentraţiile lor respective;
(b)includerea unui conservant în compoziţie, cu justificarea aferentă;
(c)ambalajul direct şi conformitatea recipientului şi a sistemului său de închidere utilizate pentru depozitarea şi utilizarea produsului finit. Se prezintă un studiu vizând interacţiunea dintre produsul finit şi ambalajul primar ori de câte ori se consideră că există riscul unei astfel de interacţiuni, în special dacă produsele în cauză sunt preparate injectabile;
(d)caracteristicile microbiologice (puritatea microbiologică şi activitatea antimicrobiană) şi instrucţiunile de utilizare;
(e)eventualul ambalaj suplimentar, ambalaj exterior, dacă este cazul;
(f)dimensiunea propusă a ambalajelor în relaţie cu calea de administrare, posologia şi specia sau speciile-ţintă;
(g)excesul sau excesele eventuale din formulare pentru garantarea unei potenţe minime la finalul termenului de valabilitate, cu justificarea aferentă;
(h)selectarea procesului de fabricaţie a substanţei active şi a produsului finit;
(i)se analizează diferenţele dintre procesul sau procesele de fabricaţie utilizate pentru producerea loturilor folosite în trialurile clinice şi procesul descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare;
(j)în cazul în care produsul finit se furnizează împreună cu un dispozitiv de dozare, se demonstrează precizia dozei sau a dozelor;
(k)atunci când se recomandă utilizarea unui test auxiliar împreună cu produsul finit (de exemplu, un test de diagnostic), se furnizează informaţii relevante despre test.
(l)Explicaţia respectivă trebuie să fie confirmată de date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea produsului.
6.IIIa.2A3. Caracterizarea
7.IIIa.2A3.1. Elucidarea structurii şi a altor caracteristici

1.

Caracterizarea unei substanţe biotehnologice sau biologice (care include determinarea proprietăţilor fizico-chimice, a activităţii biologice, a proprietăţilor imunochimice, a purităţii şi a impurităţilor) se efectuează prin tehnici adecvate, pentru a se permite stabilirea unei specificaţii adecvate. Nu pot fi acceptate simplele trimiteri la date din literatură, cu excepţia cazului în care se justifică altfel prin cunoştinţe anterioare obţinute pentru molecule similare referitoare la modificări pentru care nu există preocupări privind siguranţa. Caracterizarea adecvată se efectuează în etapa de dezvoltare şi, când este necesar, în urma unor modificări semnificative ale procesului.

2.

Se furnizează toate informaţiile relevante disponibile cu privire la structura primară, secundară şi de ordin superior, inclusiv modificările post-translaţionale (de exemplu, glicoforme) şi alte modificări ale substanţei active.

3.

Se furnizează detalii cu privire la activitatea biologică (şi anume abilitatea sau capacitatea specifică a unui produs de a obţine un efect biologic definit). De obicei, activitatea biologică se determină sau se evaluează cu ajutorul unei metode adecvate, fiabile şi calificate. Lipsa unei astfel de analize trebuie justificată. Se recunoaşte faptul că volumul datelor de caracterizare creşte pe parcursul dezvoltării.

4.

Se furnizează raţionamentul care stă la baza selectării metodelor utilizate pentru caracterizare şi se justifică conformitatea acestora.

8.IIIa.2A3.2. Impurităţi

1.

Se abordează impurităţile asociate proceselor (de exemplu, proteinele celulei gazdă, ADN-ul celulei gazdă, reziduurile din medii, substanţe extractibile în coloane) şi impurităţile asociate cu produsul (de exemplu, precursori, forme clivate, produse de degradare, agregate). Se furnizează informaţii cantitative privind impurităţile, inclusiv cantitatea maximă pentru cea mai mare doză. Pentru anumite impurităţi asociate proceselor (de exemplu, agenţi antispumanţi), se poate justifica o estimare a clearance-ului.

2.

Cazurile în care pentru anumite impurităţi se furnizează numai date calitative trebuie justificate.

9.IIIa.2B. Descrierea metodei de fabricaţie

1.

Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul articolului 8 se redactează astfel încât să reprezinte o descriere corespunzătoare a naturii operaţiilor utilizate.

2.

Se furnizează numele şi adresa sau adresele şi responsabilităţile fiecărui producător, inclusiv ale contractanţilor, şi fiecare loc de producţie propus sau instalaţie implicată în fabricaţie, testare şi eliberarea loturilor.

3.

Descrierea procesului de fabricaţie include cel puţin:

(a) diferitele etape de fabricaţie, inclusiv producţia substanţei active şi descrierea etapelor de purificare;

(b) se furnizează o diagramă a tuturor etapelor succesive, astfel încât să se poată evalua reproductibilitatea procedurii de fabricaţie şi riscurile efectelor adverse ale produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică;

(c) în cazul fabricaţiei continue, toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii şi a uniformităţii fiecărui lot de produs finit. Se furnizează informaţii despre modul în care se defineşte un lot şi despre dimensiunea sau dimensiunile lotului comercial propus;

(d) o listă a substanţelor şi a etapelor corespunzătoare în care acestea sunt utilizate, inclusiv pentru substanţele care nu se pot recupera în cursul fabricaţiei;

(e) detalii privind amestecul, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate, inclusiv un exemplu de lot de producţie reprezentativ;

(f) o listă a controalelor de producţie, cu precizarea etapei de fabricaţie în care sunt efectuate şi a criteriilor de acceptare;

(g) pentru produsele sterile, în cazul în care sunt utilizate condiţii de sterilizare care nu corespund farmacopeii, detalii privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate.

4.

Se furnizează descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare şi/sau evaluare pentru etapele critice sau analizele critice utilizate în procesul de fabricaţie (de exemplu, validarea procesului de sterilizare sau a prelucrării sau umplerii aseptice) şi validarea procesului de fabricaţie în ansamblu, prin furnizarea rezultatelor obţinute pentru trei loturi succesive prin utilizarea metodei descrise.

10.IIIa.2C. Producţia şi controlul materialelor de start

1.

În sensul prezentului punct, «materiale de start» înseamnă toate componentele, inclusiv substanţele active, utilizate la fabricarea produsului medicinal veterinar biologic. Mediile de cultură utilizate pentru producţia substanţelor active se consideră a fi un singur material de start.

2.

Compoziţia calitativă şi cantitativă se prezintă în măsura în care autorităţile consideră că aceste informaţii sunt relevante pentru calitatea produsului finit şi eventualele riscuri asociate.

3.

Dacă la prepararea respectivelor medii de cultură sunt utilizate materii de origine animală, se menţionează şi specia de animale şi ţesutul utilizat şi se demonstrează conformitatea cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale şi cu capitolele generale din Farmacopeea Europeană.

4.

Solicitantul furnizează documentaţia necesară pentru a demonstra că materialele de start, inclusiv materialele de însămânţare, culturile de celule, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile (EST), şi fabricarea produsului medicinal veterinar, îndeplinesc cerinţele prevăzute în Nota pentru îndrumarul privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţele prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

5.

Pentru demonstrarea respectării acestor cerinţe se pot utiliza certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

6.

Dosarul include specificaţiile, informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materiale de start şi rezultatele pentru un lot în ceea ce priveşte toate componentele utilizate şi se transmite în conformitate cu dispoziţiile următoare.

7.

Pentru materialele de start, se prezintă certificate de analiză, pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţia definită.

8.

Materiile colorante trebuie să îndeplinească, în toate cazurile, cerinţele prevăzute în Directiva 2009/35/CE.

9.

Utilizarea antibioticelor în timpul producţiei şi a conservanţilor se realizează în conformitate cu Farmacopeea Europeană.

10.

Pentru excipienţii noi, adică excipientul sau excipienţii utilizaţi pentru prima dată în Uniune într-un produs medicinal veterinar sau pentru o cale de administrare nouă, se transmit detalii cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu referinţe care să susţină datele de siguranţă, atât clinice, cât şi neclinice. Pentru materiile colorante se consideră suficiente declaraţiile de conformitate menţionate în partea II.2C2, punctele 3 şi 4.

11.IIIa.2C1. Materialele de start prezentate în farmacopei

1.

Monografiile Farmacopeii Europene se aplică tuturor materialelor de start care sunt prezentate în aceasta, cu excepţia cazului în care se furnizează o justificare adecvată.

2.

În privinţa altor substanţe, fiecare stat membru poate să prevadă respectarea propriei farmacopei naţionale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul său.

3.

Descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

4.

Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materiale de start trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, se furnizează dovezi ale îndeplinirii de către materialele de start respective a cerinţelor de calitate prevăzute în farmacopee.

5.

În cazul în care o specificaţie sau alte dispoziţii dintr-o monografie a Farmacopeii Europene sau din farmacopeea naţională a unui stat membru ar putea să fie insuficiente pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot cere solicitantului autorizaţiei de comercializare specificaţii mai adecvate. Presupusa insuficienţă se raportează autorităţilor responsabile de farmacopeea în cauză.

12.IIIa.2C2. Materialele de start care nu sunt prezentate într-o farmacopee
13.IIIa.2C2.1. Materialele de start de origine biologică

1.

Dacă în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materiale-sursă precum microorganisme, ţesuturi de origine vegetală sau animală, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umană sau animală sau structuri celulare biotehnologice, se descriu şi se documentează originea, inclusiv regiunea geografică, şi istoricul materialelor de start. Se indică originea, starea generală a sănătăţii şi starea imunologică a animalelor utilizate pentru producţie şi se utilizează amestecuri clar definite de materiale-sursă.

2.

Se demonstrează absenţa contaminării cu agenţi externi (bacterii, micoplasme, ciuperci şi virusuri), în conformitate cu Farmacopeea Europeană pentru materialele de însămânţare, inclusiv pentru culturile de celule şi amestecurile de ser şi, ori de câte ori este posibil, pentru materialele-sursă din care sunt derivate.

3.

Se furnizează informaţii cu privire la toate substanţele de origine biologică întrebuinţate în oricare dintre etapele procedurii de fabricaţie. Informaţiile trebuie să includă strategia de fabricaţie, procedurile de purificare şi inactivare, alături de validarea aferentă, şi toate procedurile controalelor de producţie prevăzute pentru asigurarea calităţii, a siguranţei şi a uniformităţii loturilor de produse finite, precum şi detalii privind toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţă. Se indică toate precauţiile speciale care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materialului de start şi, dacă este necesar, termenul de valabilitate al acestuia.

4.

În cazul în care se utilizează materiale de start de origine animală sau umană, se descriu măsurile utilizate pentru a se asigura necontaminarea acestora cu agenţi externi. Dacă se constată sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul corespunzător este îndepărtat sau prelucrat astfel încât să se reducă riscul prezenţei într-un tratament validat. Dacă se constată sau se presupune prezenţa după tratament, materialul corespunzător se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi/sau inactivarea respectivilor agenţi externi; eliminarea şi/sau inactivarea unor astfel de agenţi externi trebuie demonstrată.

5.

Când se utilizează culturi de celule, se demonstrează că celulele şi-au păstrat neschimbate caracteristicile până la cel mai mare număr de pasaje utilizat pentru producţie.

6.

Pentru materialele de start obţinute prin inginerie genetică, aceste informaţii includ detalii precum descrierea celulelor sau tulpinilor-sursă, crearea vectorului de expresie (denumirea, originea, funcţia repliconului, promotorul, amplificatorul şi alţi regulatori), controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecţie, genele adăugate sau eliminate, proprietăţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.

7.

În cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic (OMG) sau care constau în astfel de organisme, partea privind calitatea din cerere este însoţită şi de documentele prevăzute în Directiva 2001/18/CE.

8.

Dacă este necesar, se prezintă eşantioane ale materialelor de start de origine biologică sau ale reactivilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a i se permite autorităţii competente să ia măsurile necesare pentru efectuarea unor teste de control.

14.IIIa.2C2.2. Materialele de start de origine nebiologică

1.

Descrierea se furnizează sub forma unei monografii cu următoarele rubrici:

(a) denumirea materialului de start, care îndeplineşte cerinţele prevăzute în secţiunea IIIa.2A1 punctul 4, la care se adaugă eventualele sinonime comerciale sau ştiinţifice;

(b) descrierea materialului de start, într-o formă similară celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea Europeană;

(c) funcţia materialului de start;

(d) metodele de identificare;

(e) toate precauţiile speciale care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materialului de start, cu indicarea eventuală a termenului de valabilitate al acestuia.

15.IIIa.2D. Testele de control efectuate în cursul procesului de fabricaţie

1.

În dosar se includ detalii privind testele din cadrul controalelor de producţie, care sunt efectuate asupra etapelor de fabricaţie intermediare în vederea verificării consecvenţei procesului de fabricaţie şi a produsului finit. Se stabilesc specificaţii pentru fiecare test de control şi se descriu metodele analitice. Se furnizează validarea testelor de control, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

2.

În specificaţia pentru lotul sau loturile de substanţă activă se definesc criteriile de acceptare împreună cu testele utilizate pentru exercitarea unui control suficient al calităţii substanţei active. Se include un test pentru activitatea biologică, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare. Se stabilesc limitele superioare cu privire la impurităţi, luându-se în considerare aspectele de siguranţă. Se precizează calitatea microbiologică a substanţei active. Se demonstrează absenţa contaminării cu agenţi externi (bacterii, micoplasme, ciuperci şi virusuri) în conformitate cu Farmacopeea Europeană.

3.

În conformitate cu Directiva 2010/63/UE şi cu Convenţia europeană pentru protecţia animalelor vertebrate utilizate în experimente şi alte scopuri ştiinţifice, testele se efectuează astfel încât să se utilizeze un număr minim de animale şi să se reducă la minimum durerea, suferinţa, stresul sau vătămările de durată. Dacă este posibil, se utilizează ca alternativă un test in vitro atunci când acesta determină înlocuirea sau reducerea utilizării animalelor sau reducerea suferinţei.

16.IIIa.2E. Testele de control efectuate pe produsul finit
17.IIIa.2E1. Specificaţia produsului finit
Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să cuprindă detalii suficiente pentru evaluarea calităţii.
Dacă există monografii adecvate, când se utilizează alte proceduri de testare şi valori-limită decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru, trebuie prezentate dovezi că produsul finit ar putea, dacă ar fi testat conform respectivelor monografii, să îndeplinească condiţiile de calitate din respectiva farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză. În cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare se prezintă testele respective, care se realizează pe eşantioane reprezentative din fiecare lot de produse finite. Se precizează frecvenţa testelor efectuate pe volumul total final şi nu pe lotul sau loturile realizate din acesta, dacă este cazul. Se justifică frecvenţa testelor care nu se efectuează ca teste de rutină. Se indică şi se justifică criteriile de acceptare pentru eliberare. Se precizează validarea testelor de control care se realizează pe produsul finit.
Se stabilesc limitele superioare cu privire la impurităţi, luându-se în considerare aspectele de siguranţă.
18.IIIa.2E2. Descrierea metodelor şi validarea testelor de eliberare

1.

Caracteristici generale

Testele privind caracteristicile generale constau, ori de câte ori este necesar, în testarea aspectului produsului finit şi în teste fizice sau chimice, cum ar fi pH-ul, osmolalitatea etc. Pentru fiecare dintre respectivele caracteristici, solicitantul stabileşte, în fiecare caz în parte, specificaţii cu limite de încredere adecvate.

2.

Testul de identificare şi de potenţă

Dacă este necesar, se realizează un test specific de identificare a substanţei active. Când este cazul, testul de identificare poate fi combinat cu testul de potenţă.

Pentru a se demonstra că fiecare lot prezintă potenţa adecvată pentru asigurarea eficacităţii şi a siguranţei, se efectuează un test de activitate, un test de cuantificare a substanţei active sau un test pentru măsurarea cantitativă a funcţionalităţii (activitate biologică/efect funcţional), asociată cu proprietăţile biologice relevante.

O analiză a activităţii biologice este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu furnizează informaţii suficiente privind calitatea produsului. O astfel de analiză include, pe cât posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care să permită calcularea limitelor de încredere. În cazul în care nu se pot efectua pe produsul finit, testele respective pot fi efectuate într-o etapă intermediară, cât mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

În cazul în care are loc o degradare în timpul fabricaţiei produsului finit, se indică nivelurile maxime acceptate ale produselor de degradare totale şi individuale, imediat după fabricare.

3.

Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor

În măsura în care este necesar, excipientul sau excipienţii fac obiectul cel puţin al unor teste de identificare. Pentru agenţii de conservare, este obligatoriu un test al limitei superioare şi al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice altă componentă a excipienţilor susceptibilă de a cauza o reacţie adversă. Dacă este cazul, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia se verifică pe produsul finit, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

4.

Testele de sterilitate şi de puritate

Se demonstrează absenţa contaminării cu agenţi externi (bacterii, micoplasme, ciuperci şi endotoxine bacteriene, când este relevant), în conformitate cu Farmacopeea Europeană. Se realizează teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar biologic, de metoda aplicată şi de condiţiile de fabricaţie. În cazul în care pentru fiecare lot se efectuează mai puţine teste de rutină decât se prevede în Farmacopeea Europeană, testele efectuate trebuie să fie decisive pentru a se considera că monografia a fost respectată. Se furnizează dovezi că produsul medicinal veterinar biologic ar îndeplini cerinţele dacă ar fi testat în totalitate în conformitate cu monografia.

5.

Umiditatea reziduală

Pentru fiecare lot de produse medicinale liofilizate sau de tablete se testează umiditatea reziduală.

6.

Volumul de umplere

Se efectuează teste corespunzătoare pentru a se demonstra volumul de umplere corect.

19.IIIa.2E3. Standarde sau materiale de referinţă
Se furnizează informaţii referitoare la procesul de fabricaţie utilizat pentru stabilirea materialului de referinţă. Dacă s-au utilizat mai multe standarde de referinţă pentru un anumit test pe parcursul dezvoltării produsului, se furnizează un istoric de calificare în care se descrie în ce mod a fost menţinută relaţia dintre diferitele standarde.
Dacă se utilizează alte preparate şi standarde de referinţă decât cele din Farmacopeea Europeană, ele se identifică şi se descriu în detaliu.
20.IIIa.2F. Uniformitatea loturilor
21.IIIa.2F1. Substanţa activă
Pentru a se asigura o calitate uniformă a substanţei active de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, se furnizează date pentru loturile reprezentative.
22.IIIa.2F2. Produsul finit
Pentru a se asigura o calitate uniformă a produsului de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, se furnizează un protocol complet pentru trei loturi consecutive reprezentative din producţia de rutină.
23.IIIa.2G. Testele de stabilitate

1.

Testele de stabilitate cuprind stabilitatea substanţei active şi a produsului finit, inclusiv a solventului sau a solvenţilor, dacă este relevant. Dacă substanţa sau substanţele active sunt depozitate, condiţiile şi durata de depozitare se definesc în funcţie de datele privind stabilitatea; aceste date pot fi obţinute fie prin testarea substanţelor active înseşi, fie prin testarea adecvată a produsului finit.

2.

Se furnizează o descriere a testelor efectuate pentru demonstrarea termenului de valabilitate, a condiţiilor de depozitare recomandate şi a specificaţiilor la expirarea termenului de valabilitate propus de către solicitant. Respectivele teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real; ele se realizează pe cel puţin trei loturi reprezentative obţinute în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produsele păstrate în recipientul sau recipientele finale; respectivele teste includ teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică efectuate la intervale regulate, pentru produsul finit, până la expirarea termenului de valabilitate susţinut.

3.

Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor, care justifică termenul de valabilitate propus în toate condiţiile de depozitare propuse. Rezultatele obţinute în timpul studiului de stabilitate se iau în considerare la definirea specificaţiilor corespunzătoare pentru formulare şi eliberare, pentru a se asigura conformitatea produsului cu termenul de valabilitate susţinut.

4.

În cazul produselor administrate în hrana animalelor, se furnizează şi informaţiile necesare cu privire la termenul de valabilitate al produsului medicinal, în diferite etape ale amestecului, când el este amestecat în conformitate cu instrucţiunile recomandate.

5.

Dacă un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrării sau dacă este administrat în apa de băut, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate propus al produsului medicinal reconstituit. Se furnizează date în sprijinul termenului de valabilitate propus al produsului medicinal reconstituit.

6.

În cazul recipientelor cu doze multiple, se prezintă date privind stabilitatea, dacă acestea sunt relevante, pentru a se justifica termenul de valabilitate al medicamentului după prima străpungere sau deschidere, şi se defineşte o specificaţie pentru recipientele aflate în uz.

7.

Dacă un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul declară care sunt produsele respective şi indică metodele de identificare şi procedurile de testare utilizate.

8.

Datele privind stabilitatea obţinute în cazul produselor combinate se pot utiliza atunci când sunt justificate în mod adecvat pentru produsele derivate care conţin una sau mai multe componente identice.

9.

Se demonstrează eficacitatea oricărui sistem de conservare. Pot să fie suficiente informaţiile privind eficacitatea conservanţilor în alte produse medicinale veterinare biologice similare care provin de la acelaşi producător.

24.IIIa.2H. Alte informaţii
Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar biologic care nu fac obiectul părţilor IIIa.2-IIIa2G.
25.IIIa.3. Partea 3: Documentaţia privind siguranţa (teste privind siguranţa şi reziduurile)

1.

Fiecare raport de studiu include:

(a) o copie a planului studiului (a protocolului);

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator, după caz;

(c) o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate;

(d) o descriere şi o justificare a sistemului de testare;

(e) o descriere a rezultatelor obţinute, suficient de detaliată pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor;

(f) o analiză statistică a rezultatelor, dacă este cazul;

(g) o analiză a rezultatelor, cu comentarii privind efectele observate şi cele neobservate, precum şi orice concluzie neobişnuită;

(h) denumirea laboratorului;

(i) numele conducătorului studiului;

(j) semnătura şi data;

(k) locul şi perioada de timp în care a fost efectuat studiul;

(l) legenda cu abrevierile şi codurile, indiferent dacă sunt acceptate pe plan internaţional sau nu;

(m) descrierea procedurilor matematice şi statistice.

2.

Studiile publicate pot fi acceptate dacă ele conţin o cantitate suficientă de date şi detalii suficiente pentru a permite o evaluare independentă. Tehnicile experimentale se descriu într-un mod suficient de detaliat, astfel încât să fie posibilă reproducerea lor şi investigatorul să le poată stabili valabilitatea. Rezumatele studiilor pentru care nu sunt disponibile rapoarte detaliate nu sunt acceptate ca documentaţie valabilă. Când substanţa a fost evaluată anterior pentru stabilirea LMR, pentru a se aborda anumite cerinţe de siguranţă se poate face referire la EPMAR. În cazul în care se face referire la EPMAR, nu este necesar să se prezinte studii deja evaluate ca parte a evaluării LMR; se furnizează numai studii noi care nu sunt disponibile pentru evaluarea LMR. În cazul în care calea de expunere (de exemplu, pentru utilizator) nu este identică cu cea utilizată în conformitate cu Regulamentul (UE) 2018/78, ar putea fi necesare studii noi.

26.IIIa.3A. Testele vizând siguranţa

1.

Se transmite o documentaţie adecvată privind siguranţa, pe baza căreia să se poată evalua:

(a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efect periculos sau nedorit care poate apărea la speciile-ţintă în condiţiile de utilizare propuse;

(b) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;

(c) posibilele riscuri pentru mediu rezultate din utilizarea produsului medicinal veterinar.

2.

În unele cazuri ar putea fi necesară testarea metaboliţilor compusului de bază, dacă aceştia constituie reziduuri care pot ridica probleme.

3.

Un excipient utilizat pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă se tratează ca o substanţă activă.

4.

Se abordează toate secţiunile enumerate în partea IIIa.3A. În funcţie de natura produsului, anumite secţiuni ar putea să nu fie relevante şi se pot omite studii, dacă există o justificare adecvată.

27.IIIa.3A1. Identificarea precisă a produsului şi a substanţei sau substanţelor sale active:
(a)denumirea comună internaţională (INN);
(b)denumirea dată de Uniunea Internaţională de Chimie Pură şi Aplicată (IUPAC);
(c)numărul CAS (Chemical Abstracts Service);
(d)clasificarea terapeutică, farmacologică şi chimică;
(e)sinonime şi abrevieri;
(f)formula structurii;
(g)formula moleculară;
(h)masa moleculară;
(i)gradul de impuritate;
(j)compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;
(k)descrierea proprietăţilor fizice;
(l)solubilitatea în apă şi în solvenţi organici, exprimată în g/l, cu indicarea temperaturii;
(m)refracţia luminii, rotaţia optică etc.;
(n)formularea produsului.
28.IIIa.3A2. Farmacologie

1.

Studiile farmacologice au o importanţă fundamentală pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efecte terapeutice; se includ, în consecinţă, studiile farmacologice realizate la speciile-ţintă de animale şi, când este cazul, la specii diferite de speciile-ţintă. Dacă este cazul, se poate face trimitere la studiile prezentate în partea 4 a dosarului.

2.

Studiile farmacologice pot fi de ajutor şi pentru înţelegerea fenomenelor toxicologice. În cazul în care un produs medicinal veterinar are efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a produce efecte toxice, respectivele efecte farmacologice se iau în considerare în cursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar.

3.

Documentaţia referitoare la siguranţă este întotdeauna precedată de detalii privind investigaţiile farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice desfăşurate pe animale-ţintă.

29.IIIa.3A2.1. Farmacodinamică
Se furnizează informaţii privind mecanismul de acţiune al substanţei sau al substanţelor active, împreună cu informaţii privind efectele farmacodinamice primare şi secundare, pentru a se permite o mai bună înţelegere a oricărui efect advers în studiile realizate pe animale. Rapoartele detaliate privind proprietăţile farmacodinamice în relaţie cu efectul terapeutic se includ în partea 4A a dosarului.
30.IIIa.3A2.2. Farmacocinetică
Se furnizează date privind soarta metabolică a substanţei active şi a metaboliţilor acesteia la animalele de laborator, în ceea ce priveşte absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia (ADME). Datele se corelează cu concluziile privind raportul dintre doză şi efect din studiile farmacologice şi toxicologice, în scopul de a se determina nivelul adecvat de expunere.
31.IIIa.3A3. Toxicologie

1.

Documentaţia privind toxicologia respectă ghidurile publicate de agenţie privind abordarea generală în materie de testare şi ghidurile privind studiile specifice. Aceste ghiduri cuprind datele toxicologice necesare pentru stabilirea siguranţei utilizatorului şi evaluarea efectelor adverse asupra animalelor-ţintă şi a mediului.

2.

Studiile de toxicitate se realizează pe substanţa sau substanţele active, şi nu pe preparat, cu excepţia cazului în care se prevede în mod specific altfel.

3.

Studiile pe animale se efectuează pe rase consacrate de animale de laborator pentru care sunt disponibile (de preferat) date istorice.

32.IIIa.3A3.1. Toxicitatea dozei unice
Studiile de toxicitate a dozei unice pot fi utilizate pentru a se anticipa:
(a)posibilele efecte ale supradozei acute asupra speciilor-ţintă;
(b)posibilele efecte ale administrării accidentale la oameni;
(c)dozele care pot fi folosite în mod util în studiile cu doze repetate.
Studiile de toxicitate a dozei unice indică efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precedă apariţia şi remisia lor.
Studiile care trebuie efectuate se selectează în vederea furnizării de informaţii privind siguranţa utilizatorului; de exemplu, dacă se anticipează o expunere substanţială a utilizatorului produsului medicinal veterinar prin inhalare sau contact cu pielea, se studiază respectivele căi de expunere.
33.IIIa.3A3.2. Toxicitatea după doze repetate
Obiectivul testelor de toxicitate după doze repetate este evidenţierea eventualelor modificări fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei active sau a unei combinaţii de substanţe active studiate şi determinarea relaţiei dintre modificările respective şi dozele administrate.
În mod normal este suficient un studiu de toxicitate după doze repetate la o singură specie de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu realizat pe animalul-ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului se aleg luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinică şi/sau de expunere a utilizatorului. Solicitantul prezintă motivele pentru amploarea şi durata studiilor şi pentru dozele alese.
34.IIIa.3A3.3. Toleranţa speciilor-ţintă
Se furnizează un rezumat al tuturor semnelor de intoleranţă care au fost observate în cursul studiilor efectuate, în general cu formularea finală, la specia-ţintă în conformitate cu cerinţele enunţate în partea IIIa.4A4 (siguranţa animalelor-ţintă). Se identifică studiile în cauză, dozele la care s-a produs intoleranţa şi speciile şi rasele în cauză. De asemenea, se furnizează detalii cu privire la toate modificările fiziologice neaşteptate. Rapoartele complete ale studiilor respective se includ în partea 4 a dosarului.
35.IIIa.3A3.4. Toxicitatea pentru reproducere, inclusiv toxicitatea pentru dezvoltare

1.

Studiul efectelor asupra reproducerii

În cazul produselor destinate utilizării la animale de reproducţie, se furnizează studii de siguranţă pentru reproducere, efectuate în conformitate cu Ghidul nr. 43 al VICH. Nu se preconizează studii de toxicitate pentru reproducere efectuate pe animale de laborator pentru evaluarea efectelor asupra utilizatorului.

2.

Studiu de toxicitate pentru dezvoltare

Pentru evaluarea efectelor la speciile-ţintă de animale nu sunt necesare studii de toxicitate pentru dezvoltare în cazul produselor destinate numai utilizării la alte animale decât cele de reproducţie. În cazul altor produse se efectuează un studiu de toxicitate pentru dezvoltare la cel puţin o specie, care poate fi specia-ţintă.

Pentru evaluarea siguranţei utilizatorilor, se efectuează teste standard de toxicitate pentru dezvoltare, în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 32 al VICH şi testele recomandate de OCDE) în toate cazurile în care se poate preconiza o expunere semnificativă a utilizatorului.

36.IIIa.3A3.5. Genotoxicitate
Se efectuează teste ale potenţialului genotoxic, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, în vederea evidenţierii modificărilor pe care o substanţă le-ar putea produce în materialul genetic al celulelor. Se evaluează proprietăţile genotoxice ale oricărei substanţe care urmează să fie inclusă pentru prima dată într-un produs medicinal veterinar.
Substanţa sau substanţele active sunt supuse de obicei unei serii standard de teste de genotoxicitate, în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 23 al VICH şi testele OCDE).
37.IIIa.3A3.6. Carcinogenitate
Când se decide dacă este necesară efectuarea de teste de carcinogenitate, se iau în considerare rezultatele testelor de genotoxicitate, relaţiile structură-activitate şi concluziile testelor de toxicitate după doze repetate care pot demonstra potenţialul de apariţie a modificărilor hiperplazice/neoplazice.
Se ia în considerare orice specificitate de specie care este cunoscută a mecanismului de toxicitate, precum şi orice diferenţă de metabolism între speciile utilizate pentru studii, speciile de animale-ţintă şi om.
Testele de carcinogenitate se efectuează în conformitate cu teste standard bazate pe ghiduri consacrate (inclusiv Ghidul nr. 28 al VICH şi testele OCDE).
38.IIIa.3A3.7. Excepţii
Dacă un produs medicinal veterinar este destinat utilizării topice, se studiază absorbţia sistemică la speciile de animale-ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este nesemnificativă, se pot omite testele de toxicitate după doze repetate, testele de toxicitate pentru dezvoltare şi testele de carcinogenitate, cu excepţia cazurilor în care:
(a)în condiţiile de utilizare stabilite, se preconizează administrarea pe cale orală a produsului medicinal veterinar la animal; sau
(b)în condiţiile de utilizare stabilite, se preconizează expunerea utilizatorului la produsul medicinal veterinar pe cale orală.
39.IIIa.3A4. Alte cerinţe
40.IIIa.3A4.1. Studii speciale
Pentru anumite grupuri de substanţe sau dacă efectele observate în timpul studiilor cu doze repetate la animale includ modificări care indică, de exemplu, imunogenitate, imunotoxicitate, neurotoxicitate sau disfuncţii endocrine, sunt necesare teste suplimentare, de exemplu studii de sensibilizare sau teste de neurotoxicitate târzie. În funcţie de natura produsului, poate fi necesară efectuarea de studii suplimentare pentru a se evalua mecanismul care stă la baza efectului toxic sau a potenţialului de iritare.
Pentru produsele care ar putea fi asociate cu expunerea pielii şi a ochilor, se furnizează studii referitoare la iritare şi sensibilizare. Respectivele studii se efectuează în general cu formularea finală.
La conceperea studiilor şi la evaluarea rezultatelor acestora se iau în considerare stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi ghidurile consacrate.
41.IIIa.3A4.2. Observaţii la oameni
Se furnizează informaţii din care să reiasă dacă substanţele active din punct de vedere farmacologic ale produsului medicinal veterinar sunt utilizate ca medicamente în terapia umană; în caz afirmativ, se realizează, pe baza studiilor publicate, o compilaţie a tuturor efectelor observate la oameni (inclusiv reacţiile adverse) şi a cauzelor efectelor respective, în măsura în care acestea ar putea fi importante pentru evaluarea siguranţei produsului medicinal veterinar; se menţionează cazurile în care constituenţii produselor nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană din motive de siguranţă, dacă respectivele cazuri se află la dispoziţia publicului.
42.IIIa.3A4.3. Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la oameni
Cerinţele în materie de date menţionate la acest punct sunt legate de substanţele antibacteriene şi este posibil ca ele să nu fie aplicabile altor tipuri de antimicrobiene (şi anume antivirale, antifungice şi antiprotozoare); pentru alte substanţe decât cele antibacteriene pentru care s-a stabilit existenţa rezistenţei la antimicrobiene, se pot respecta aceleaşi cerinţe, dacă este cazul.
Sunt necesare date privind apariţia potenţială a unor bacterii rezistente sau a unor determinanţi de rezistenţă care pot afecta sănătatea oamenilor şi care sunt asociaţi cu utilizarea produselor medicinale veterinare. Mecanismele de dezvoltare şi de selecţie a unei astfel de rezistenţe sunt deosebit de importante din acest punct de vedere. În cazul în care este necesar, se propun măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei pentru utilizările preconizate ale produsului medicinal veterinar.
Datele privind rezistenţa în cadrul unei utilizări clinice a produsului la animale-ţintă se abordează în conformitate cu partea IIIa.4A2. Dacă este relevant, se face trimitere la datele prezentate în partea IIIa.4A2.

1.

În cazul animalelor de la care se obţin produse alimentare, în evaluarea riscurilor se abordează:

(a) identificarea bacteriilor rezistente sau a determinanţilor de rezistenţă care ar putea fi asociaţi unor boli la om (bacterii zoonotice şi/sau comensale) şi care sunt selectaţi prin utilizarea produsului medicinal veterinar antimicrobian la animalele-ţintă (identificarea pericolelor);

(b) probabilitatea eliberării pericolului sau a pericolelor identificate de la speciile-ţintă de animale, ca urmare a utilizării produsului medicinal veterinar în cauză;

(c) probabilitatea expunerii ulterioare a omului la pericolul sau pericolele identificate prin alimente sau prin contact direct şi consecinţele unei astfel de expuneri (efecte nocive) asupra sănătăţii umane. Sunt disponibile orientări în Ghidul nr. 27 al VICH GL27 şi în orientările UE.

2.

Pentru animalele de companie, analiza riscurilor pentru sănătatea umană sau cea publică abordează:

(a) identificarea bacteriilor rezistente sau a determinanţilor de rezistenţă care ar putea fi asociaţi unor boli la om şi care sunt selectaţi prin utilizarea produsului medicinal veterinar antimicrobian la animalele-ţintă;

(b) o estimare a expunerii la bacterii zoonotice şi comensale în speciile-ţintă de animale, bazată pe condiţiile de utilizare a produsului medicinal veterinar în cauză;

(c) luarea în considerare a expunerii ulterioare a omului la microorganisme cu RAM şi a consecinţelor unei astfel de expuneri asupra sănătăţii umane.

3.

Se abordează rezistenţa din mediu.

43.IIIa.3A5. Siguranţa utilizatorului
În secţiunea referitoare la siguranţa utilizatorului se includ o evaluare a efectelor constatate în părţile IIIa.3A-IIIa.3A4 şi o corelare a efectelor respective cu tipul şi gradul de expunere a omului la produs, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.
Siguranţa utilizatorului se abordează în conformitate cu ghidurile elaborate de CVMP.
44.IIIa.3A6. Evaluarea riscurilor pentru mediu
45.IIIa.3A6.1. Evaluarea riscurilor pentru mediu ale produselor medicinale veterinare care nu conţin organisme modificate genetic şi care nu constau în astfel de organisme

1.

Se efectuează o evaluare a riscurilor pentru mediu pentru a se estima potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a se identifica riscurile unor astfel de efecte. De asemenea, în evaluare se identifică orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii riscurilor.

2.

Evaluarea se desfăşoară în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile evaluării se furnizează în conformitate cu ghidurile publicate de agenţie. Se indică expunerea potenţială a mediului la produs şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luându-se în considerare, în special, următoarele elemente:

(a) specia sau speciile-ţintă de animale şi tipurile propuse de utilizare;

(b) metoda de administrare, în special amploarea posibilă în care produsul va pătrunde direct în sistemele ecologice;

(c) posibila excreţie a medicamentului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor relevanţi în mediu, de către animalele tratate; persistenţa în aceste excremente;

(d) eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a altor deşeuri de produse medicinale.

3.

În a doua etapă se desfăşoară o investigaţie specifică suplimentară privind soarta produsului şi efectele acestuia asupra anumitor ecosisteme, în conformitate cu ghidurile publicate de către agenţie. Se iau în considerare gradul de expunere a mediului la produs şi informaţiile disponibile privind proprietăţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale substanţei sau ale substanţelor în cauză, inclusiv ale metaboliţilor, în cazul unui risc identificat, care au fost obţinute în timpul desfăşurării celorlalte teste şi trialuri necesare în baza prezentului regulament.

În cazul produselor destinate speciilor de la care se obţin produse alimentare, substanţele persistente, bioacumulative şi toxice (PBT) sau foarte persistente şi foarte bioacumulative (vPvB) se clasifică în conformitate cu criteriile din anexa XIII la Regulamentul REACH şi se evaluează în conformitate cu ghidurile publicate de agenţie pentru evaluarea caracterului PBT şi vPvB al substanţelor din produsele medicinale veterinare.

46.IIIa.3A6.2. Evaluarea riscului pentru mediu al produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic sau care constau în astfel de organisme

1.

În cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic sau care constau în astfel de organisme, cererea este însoţită şi de documentele prevăzute la articolul 2 şi în partea C din Directiva 2001/18/CE.

2.

Efectele adverse potenţiale asupra sănătăţii umane şi asupra mediului, care se pot produce prin transferul de gene de la OMG-uri la alte organisme sau care pot rezulta din modificări genetice, se evaluează cu precizie pentru fiecare caz în parte. O astfel de evaluare a riscurilor pentru mediu are ca obiectiv identificarea şi evaluarea efectelor adverse potenţiale directe şi indirecte, imediate sau târzii ale OMG-urilor asupra sănătăţii umane şi asupra mediului (inclusiv asupra plantelor şi animalelor) şi se efectuează în conformitate cu principiile din anexa II la Directiva 2001/18/CE.

47.IIIa.3B. Testele privind reziduurile

1.

În sensul prezentului punct, se aplică definiţiile din Regulamentul (CE) nr. 470/2009.

2.

Scopul studierii eliminării reziduurilor din ţesuturile comestibile sau din ouă, lapte şi miere (ceară, dacă este cazul) care provin de la animale tratate este de a se determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile pot să persiste în produsele alimentare care provin de la aceste animale. În plus, studiile servesc la stabilirea unei perioade de aşteptare.

3.

În cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animale de la care se obţin produse alimentare, documentaţia referitoare la reziduuri arată:

(a) în ce măsură şi cât timp persistă reziduurile de produs medicinal veterinar sau de metaboliţi ai acestuia în ţesuturile comestibile ale animalului tratat sau în laptele, ouăle şi/sau mierea (ceara, dacă este cazul) obţinute de la acesta;

(b) că, pentru prevenirea oricăror riscuri pentru sănătatea consumatorului cauzate de produsele alimentare obţinute din animale tratate, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste care pot fi respectate în condiţiile concrete din agricultură;

(c) că metoda sau metodele de analiză utilizate în studiile vizând eliminarea reziduurilor sunt validate în mod suficient pentru a oferi siguranţa necesară a faptului că datele prezentate privind reziduurile sunt adecvate pentru stabilirea perioadei de aşteptare.

48.IIIa.3B1. Identificarea produsului
Se asigură identificarea produsului sau a produselor medicinale veterinare utilizate în cadrul testării, inclusiv prin menţionarea următoarelor:
(a)compoziţia;
(b)rezultatele testelor fizico-chimice (potenţă şi puritate) pentru lotul sau loturile relevante;
(c)identificarea lotului.
49.IIIa.3B2. Depleţia reziduurilor

1.

Obiectivul acestor studii, care măsoară viteza de dispariţie a reziduurilor din animalul-ţintă după ultima administrare a produsului medicinal veterinar, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare necesare pentru a se asigura că în produsele alimentare obţinute de la animale tratate nu există reziduuri care ar putea constitui un pericol pentru consumatori.

2.

Se raportează starea actuală a limitei maxime de reziduuri pentru componentele produsului medicinal veterinar la speciile-ţintă relevante.

3.

Nivelurile de reziduuri prezente se determină într-un număr suficient de momente în timp, după ce animalele utilizate pentru testare au primit ultima doză de produs medicinal veterinar. Studiile pe mamifere şi păsări se efectuează în conformitate cu Ghidul nr. 48 al VICH şi cu alte orientări relevante. Studiile vizând reziduurile din miere se desfăşoară în conformitate cu Ghidul nr. 56 al VICH, iar studiile vizând eliminarea reziduurilor la specii acvatice, în conformitate cu Ghidul nr. 57 al VICH.

4.

Pe baza evaluării, se abordează raţionamentul pentru perioada de aşteptare propusă.

50.IIIa.3B3. Metoda de analiză a reziduurilor

1.

Studiul (studiile) privind depleţia reziduurilor, metoda (metodele) analitică (analitice) şi validarea acesteia (acestora) se efectuează în conformitate cu VICH GL49.

2.

Adecvaţia metodei de analiză propuse se evaluează raportat la stadiul cunoştinţelor ştiinţifice şi tehnice disponibile la momentul depunerii cererii.

51.IIIa.4. Partea 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)
52.IIIa.4A. Studiile preclinice
Studiile preclinice servesc la investigarea siguranţei şi a eficacităţii produsului la animalele-ţintă şi sunt necesare pentru a se stabili activitatea farmacologică, proprietăţile farmacocinetice, doza şi intervalul dintre doze, rezistenţa (dacă este cazul) şi toleranţa animalelor-ţintă la produs.
53.IIIa.4A1. Farmacologie
54.IIIa.4A1.1. Farmacodinamică

1.

Se caracterizează efectele farmacodinamice ale substanţei sau substanţelor active incluse în produsul medicinal veterinar.

2.

Se descriu adecvat modul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează aplicaţia recomandată în practică, inclusiv efectele secundare (dacă există). În general, se studiază efectele asupra principalelor funcţii fiziologice. Rezultatele se exprimă cantitativ (cu ajutorul, de exemplu, al curbelor doză-efect, al curbelor timp-efect etc.) şi, ori de câte ori este posibil, în comparaţie cu o substanţă a cărei acţiune este bine cunoscută. Dacă se afirmă că o anumită substanţă activă are o activitate superioară, se demonstrează diferenţa şi se arată că aceasta este semnificativă din punct de vedere statistic.

3.

Se investighează orice efect al altor caracteristici ale produsului (cum ar fi calea de administrare sau formularea) asupra acţiunii farmacologice a substanţei active.

4.

Tehnicile experimentale se descriu într-un mod suficient de detaliat, cu excepţia cazului în care sunt proceduri standard, astfel încât să fie posibile reproducerea şi stabilirea validităţii lor. Se descriu în mod clar rezultatele experimentale şi se prezintă rezultatele eventualelor comparaţii statistice.

5.

Se investighează, de asemenea, orice modificare cantitativă a răspunsurilor obţinute în urma administrării repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care se oferă motive adecvate să se procedeze altfel.

55.IIIa.4A1.2. Farmacocinetică

1.

Datele farmacocinetice de bază referitoare la substanţa activă sunt solicitate în contextul evaluării siguranţei şi a eficacităţii produsului medicinal veterinar la speciile-ţintă de animale, în special dacă este vorba de o substanţă sau o formulare nouă.

2.

Obiectivele studiilor farmacocinetice asupra speciilor-ţintă de animale pot fi clasificate în patru categorii principale:

(a) descrierea caracteristicilor farmacocinetice de bază (şi anume, absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia) substanţei active din formulare;

(b) investigarea relaţiilor dintre posologie, concentraţia în plasmă şi în ţesuturi de-a lungul timpului şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice;

(c) după caz, compararea parametrilor farmacocinetici dintre diversele specii-ţintă şi examinarea eventualelor diferenţe dintre specii care au un impact asupra siguranţei speciei-ţintă de animale şi asupra eficacităţii produsului medicinal veterinar;

(d) după caz, compararea biodisponibilităţii pentru sprijinirea corelaţiei informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate între diferite produse, forme farmaceutice, concentraţii sau căi de administrare sau compararea impactului modificărilor survenite în fabricaţie sau compoziţie, inclusiv în formule-pilot şi formulări finale.

3.

În cazul speciilor-ţintă de animale, sunt necesare, de regulă, studii farmacocinetice în completarea studiilor farmacodinamice pentru a sprijini stabilirea unei posologii sigure şi eficace (calea şi locul de administrare, doza, intervalul dintre doze, numărul de administrări etc.). Se poate dovedi necesară efectuarea unor studii farmacocinetice suplimentare pentru a se stabili posologia, în funcţie de anumite variabile ale populaţiei.

4.

În cazul în care au fost incluse studii farmacocinetice în partea 3 a dosarului, se pot face trimiteri la acestea.

5.

Pentru combinaţii fixe, a se vedea secţiunea IV.

56.IIIa.4A2. Dezvoltarea rezistenţei şi riscul asociat la animale

1.

Pentru produsele medicinale veterinare biologice relevante (de exemplu, substanţele cu activitate antimicrobiană şi antiparazitară) se furnizează informaţii despre rezistenţa actuală (dacă este cazul) şi despre apariţia potenţială a rezistenţei cu relevanţă clinică pentru indicaţia declarată pentru speciile-ţintă de animale. Dacă este posibil, se prezintă informaţii despre mecanismul sau mecanismele de rezistenţă, baza genetică moleculară a rezistenţei şi rata de transfer a determinanţilor rezistenţei. Ori de câte ori este relevant, se prezintă informaţii despre corezistenţă şi rezistenţă încrucişată. Solicitantul propune măsuri de limitare a dezvoltării rezistenţei în organisme cu relevanţă clinică pentru utilizările preconizate ale produsului medicinal veterinar.

2.

Rezistenţa relevantă pentru riscurile pentru oameni se abordează în partea 3 din dosar. Dacă este relevant, se face trimitere la datele prezentate în partea 3 din dosar.

57.IIIa.4A3. Determinarea şi confirmarea dozei

1.

Se furnizează date adecvate pentru a se justifica doza propusă, intervalul dintre doze, durata tratamentului şi orice interval până la readministrarea tratamentului.

2.

Pentru studiile efectuate în condiţii de teren se furnizează informaţii relevante, astfel cum se subliniază în studiile clinice.

58.IIIa.4A4. Toleranţa la specia sau speciile-ţintă

1.

Se investighează toleranţa locală şi sistemică a produsului medicinal veterinar la specia sau speciile-ţintă de animale. Studiile privind siguranţa la animalele-ţintă au scopul de a caracteriza semnele de intoleranţă şi de a stabili o marjă adecvată de siguranţă prin utilizarea căii sau căilor de administrare recomandate. Acest scop poate fi atins prin mărirea dozei şi/sau a duratei tratamentului.

2.

Raportul sau rapoartele de studiu trebuie să cuprindă detalii referitoare la toate efectele farmacologice preconizate şi la toate reacţiile adverse. Studiile privind siguranţa animalelor-ţintă se efectuează în conformitate cu VICH şi cu ghidurile relevante publicate de agenţie. Informaţii privind siguranţa la speciile-ţintă pot fi preluate şi din alte studii preclinice şi clinice, alături de informaţii relevante din literatura de specialitate publicată.

59.IIIa.4B. Trialuri clinice
60.IIIa.4B1. Principii generale

1.

Trialurile clinice se concep, se efectuează şi se raportează ţinându-se seama de VICH şi de ghidurile relevante publicate de agenţie. Datele rezultate din trialurile clinice efectuate în afara Uniunii pot fi luate în considerare pentru evaluarea unei cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare numai în cazul în care datele sunt suficient de reprezentative pentru situaţia din Uniune.

2.

Datele experimentale, cum ar fi trialurile exploratorii/pilot sau rezultatele metodelor neexperimentale, se confirmă prin date obţinute în condiţii de teren normale, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

3.

Scopul trialurilor clinice este să investigheze în condiţii de teren siguranţa şi eficacitatea unui produs medicinal veterinar la animalele-ţintă, în condiţii normale de creştere a animalelor şi/sau ca parte a unei bune practici veterinare. Aceste studii servesc la demonstrarea efectului produsului medicinal veterinar după administrarea la speciile-ţintă vizate conform posologiei propuse şi căii sau căilor de administrare propuse. Prin modul în care sunt concepute, trialurile urmăresc să sprijine indicaţiile şi să ţină seama de eventualele contraindicaţii în funcţie de specie, vârstă, rasă şi sex, de instrucţiunile de utilizare ale produsului medicinal veterinar, precum şi de eventualele reacţii adverse pe care le-ar putea produce acesta.

4

Toate trialurile clinice veterinare se efectuează în conformitate cu un protocol detaliat a trialului. Pentru formulările destinate utilizării în trialuri clinice veterinare în Uniune, menţiunea «numai pentru utilizare în trialuri clinice veterinare» trebuie să figureze distinct şi permanent pe etichetă.

5.

Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, trialurile clinice se efectuează pe animale de control (trialuri clinice controlate). Rezultatele privind eficacitatea noului produs se compară cu cele obţinute la speciile-ţintă de animale cărora le-a fost administrat un produs medicinal veterinar autorizat în Uniune, care a demonstrat un nivel acceptabil de eficacitate şi a fost aprobat spre utilizare pentru indicaţia sau indicaţiile propuse la aceleaşi specii-ţintă de animale sau cărora li s-a administrat un tratament placebo sau niciun fel de tratament. Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă sunt pozitive sau negative.

6.

În conceperea protocolului, în analiza şi în evaluarea trialurilor clinice se utilizează principii statistice consacrate, în conformitate cu orientarea relevantă publicată de agenţie, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

61.IIIa.4B2. Documentaţia
Dosarul vizând eficacitatea include toată documentaţia preclinică şi clinică, indiferent dacă este favorabilă sau nefavorabilă produselor medicinale veterinare, pentru a se permite o evaluare generală obiectivă a raportului beneficiu/risc specific produsului în cauză.
62.IIIa.4B2.1. Rezultatele studiilor preclinice
Ori de câte ori este posibil, se furnizează date privind rezultatele:
(a)testelor care demonstrează activitatea farmacologică;
(b)testelor care demonstrează mecanismele farmacodinamice care stau la baza efectului terapeutic;
(c)testelor care demonstrează principalul profil farmacocinetic;
(d)testelor care demonstrează siguranţa animalului-ţintă;
(e)testelor pentru determinarea şi confirmarea dozei (inclusiv intervalul dintre doze, durata tratamentului şi orice interval până la readministrarea tratamentului)
(f)testelor şi investigaţiilor vizând rezistenţa, dacă este cazul.
Dacă pe parcursul testelor apar rezultate neaşteptate, acestea se descriu cu detalii suficiente. În plus, în toate rapoartele studiilor preclinice se furnizează următoarele date:
a)un rezumat;
b)un protocol de studiu;
c)o descriere detaliată a obiectivelor, a concepţiei şi a efectuării, în care sunt incluse metodele, aparatura şi materialele utilizate, detalii cu privire la specie, vârstă, greutate, sex, număr, rasă de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi schema de administrare;
d)o analiză statistică a rezultatelor;
e)o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar la animalele-ţintă.
Omiterea oricăreia dintre aceste date trebuie justificată.
63.IIIa.4B2.2. Rezultatele trialurilor clinice
Toate datele sunt prezentate de fiecare dintre investigatorii implicaţi prin intermediul unor fişe de observaţii individuale, în cazul tratamentului individual, şi al unor fişe de observaţii colective, în cazul tratamentului colectiv.
Deţinătorul autorizaţiei de comercializare ia toate măsurile necesare pentru a asigura faptul că documentele originale, care au stat la baza datelor furnizate, sunt păstrate timp de cel puţin cinci ani de la data la care produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
Pentru fiecare trial clinic, observaţiile clinice se rezumă într-un tabel sinoptic al trialurilor şi al rezultatelor acestora, indicându-se, în particular:
(a)numărul de animale de control şi testate, tratate fie individual, fie colectiv, şi defalcate în funcţie de specie sau rasă, vârstă şi sex;
(b)numărul de animale retrase prematur din trialuri şi motivele retragerii;
(c)în cazul animalelor de control, dacă acestora:
(i)nu li s-a administrat niciun tratament;
(ii)li s-a administrat un placebo;
(iii)li s-a administrat un alt produs medicinal veterinar autorizat în Uniune, care a demonstrat un nivel acceptabil de eficacitate şi a fost aprobat spre utilizare pentru indicaţia sau indicaţiile propuse la aceleaşi specii-ţintă de animale; sau
(iv)li s-a administrat aceeaşi substanţă activă precum cea investigată, cu o formulare diferită sau pe o cale de administrare diferită;
(d)frecvenţa reacţiilor adverse observate;
(e)observaţii referitoare la efectul asupra performanţelor animalelor, după caz;
(f)detalii privind animalele testate care pot fi supuse unui risc mai mare din cauza vârstei, a modului de creştere sau alimentare sau a scopului pentru care sunt crescute sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenţie specială;
(g)o evaluare statistică a rezultatelor.
Investigatorul principal formulează concluzii generale privind eficacitatea şi siguranţa produsului medicinal veterinar la animalele-ţintă, în condiţiile de utilizare propuse şi, în particular, precizează orice informaţie referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, doză şi durata medie a tratamentului şi, după caz, la eventualele interacţiuni observate cu alte produse medicinale veterinare sau cu aditivi pentru hrana animalelor, precum şi orice precauţie specială care trebuie luată în timpul tratamentului şi semnele clinice ale supradozării, atunci când acestea sunt observate.
SECŢIUNEA IIIb:CERINŢE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
Următoarele cerinţe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice, astfel cum sunt definite la articolul 4 alineatul (5), cu excepţia cazului în care în secţiunea IV se specifică altfel.
1.IIIb.1. Partea 1: Rezumatul dosarului
A se vedea secţiunea I.
2.IIIb.2. Partea 2: Documentaţia privind calitatea (informaţii fizico-chimice, biologice şi microbiologice)
3.IIIb.2.A. Descrierea produsului
4.IIIb.2A1. Compoziţia calitativă şi cantitativă

1.

Compoziţia calitativă a tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar imunologic reprezintă denumirea sau descrierea următoarelor:

(a) substanţa sau substanţele active;

(b) constituenţii adjuvanţilor;

(c) constituentul sau constituenţii altor excipienţi, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv conservanţii, stabilizatorii, materiile colorante, substanţele aromatizante şi aromatice, markerii etc.;

(d) solvenţii de reconstituire auxiliari.

2.

Datele de la punctul 1 se completează cu toate datele relevante referitoare la ambalajul direct şi, după caz, ambalajul secundar şi, dacă este cazul, la modul de închidere, precum şi cu detalii privind dispozitivele cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicinal veterinar imunologic şi care se livrează împreună cu acesta. În cazul în care dispozitivul nu se livrează împreună cu produsul medicinal veterinar imunologic, se furnizează informaţii relevante privind dispozitivul, în cazul în care acestea sunt necesare pentru evaluarea produsului.

3.

Terminologia uzuală care trebuie folosită la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice reprezintă, în pofida aplicării celorlalte dispoziţii ale articolului 8:

(a) pentru substanţele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea unuia dintre statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, care va fi obligatoriu pentru toate substanţele respective, împreună cu trimiterea la farmacopeea în cauză;

(b) pentru alte substanţe, INN recomandată de OMS, la care se poate adăuga altă denumire comună sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au o denumire comună internaţională sau o denumire ştiinţifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, alte detalii relevante;

(c) pentru materiile colorante, desemnarea prin codul «E» care le este atribuit prin Directiva 2009/35/CE.

4.

Pentru a se preciza compoziţia cantitativă a substanţelor active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul de organisme, conţinutul specific de proteine, masa, numărul de unităţi internaţionale (UI) sau de unităţi de activitate biologică, fie per unitate de doză, fie per volum, şi, în privinţa adjuvantului şi a constituenţilor excipienţilor, masa sau volumul fiecăruia dintre aceştia, avându-se în vedere detaliile prevăzute în partea IIb.2B.

5.

Dacă a fost definită o unitate internaţională de activitate biologică, se utilizează aceasta.

6.

Unităţile de activitate biologică pentru care nu există date publicate se exprimă astfel încât să se ofere informaţii neechivoce cu privire la activitatea ingredientelor, precizându-se, de exemplu, cantitatea determinată prin titrare sau prin testarea potenţei produsului finit.

7.

Compoziţia se indică sub forma cantităţilor minime şi, dacă este cazul, a cantităţilor maxime.

5.IIIb.2A2. Dezvoltarea produsului

1.

Se oferă explicaţii cu privire la următoarele, dar nu neapărat numai la acestea:

(a) alegerea compoziţiei şi a constituenţilor, în special cu privire la funcţiile avute în vedere ale acestora şi la concentraţiile lor respective;

(b) includerea unui conservant în compoziţie, cu justificarea aferentă;

(c) ambalajul direct şi conformitatea recipientului şi a sistemului său de închidere utilizate pentru depozitarea şi utilizarea produsului finit. Se prezintă un studiu cu privire la interacţiunea dintre produsul finit şi ambalajul primar, ori de câte ori se consideră că există riscul unei astfel de interacţiuni, în special dacă sunt în cauză preparate injectabile;

(d) eventualul ambalaj suplimentar, ambalaj exterior, dacă este cazul;

(e) dimensiunea propusă a ambalajelor în relaţie cu calea de administrare, posologia şi specia sau speciile-ţintă;

(f) excesul sau excesele eventuale din formulare pentru garantarea unei potenţe minime/conţinut minim de antigen la finalul termenului de valabilitate, cu justificarea aferentă;

(g) selectarea procesului de fabricaţie a substanţei active şi a produsului finit;

(h) se analizează diferenţele dintre procesul sau procesele de fabricaţie utilizate pentru producerea loturilor folosite în trialurile clinice şi procesul descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare;

(i) atunci când se recomandă utilizarea unui test auxiliar împreună cu produsul finit (de exemplu, un test de diagnostic), se furnizează informaţii relevante despre test.

2.

Explicaţia respectivă trebuie să fie confirmată de date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea produsului.

6.IIIb.2B. Descrierea metodei de fabricaţie

1.

Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare în temeiul articolului 8 se redactează astfel încât să reprezinte o descriere corespunzătoare a naturii operaţiilor utilizate, inclusiv identificarea etapelor esenţiale ale procesului de producţie.

2.

Descrierea procesului de fabricaţie include cel puţin:

(a) diferitele etape de fabricaţie (inclusiv procedurile de producere a antigenului şi de purificare) însoţite de o diagramă a procesului, astfel încât să se poată aprecia reproductibilitatea procedurii de fabricaţie şi riscurile de efecte adverse ale produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică;

(b) în cazul fabricaţiei continue, toate detaliile referitoare la măsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenităţii şi a uniformităţii fiecărui lot de produs finit. Se furnizează informaţii despre modul în care se defineşte un lot şi despre dimensiunea sau dimensiunile lotului comercial propus;

(c) o listă a substanţelor şi a etapelor corespunzătoare în care acestea sunt utilizate, inclusiv pentru substanţele care nu se pot recupera în cursul fabricaţiei;

(d) detalii privind amestecul, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate, inclusiv un exemplu de lot de producţie reprezentativ;

(e) o listă a controalelor de producţie, cu precizarea etapei de fabricaţie în care se efectuează;

(f) pentru produsele sterile, în cazul în care sunt utilizate condiţii de sterilizare care nu corespund farmacopeii, detalii privind procesele de sterilizare şi/sau procedurile aseptice utilizate.

3.

Se descrie şi se documentează validarea tuturor metodelor de control utilizate în procesul de fabricaţie şi se pun la dispoziţie rezultatele, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare. Se demonstrează validarea etapelor esenţiale ale procesului de fabricaţie şi validarea procesului de fabricaţie în ansamblu, furnizându-se rezultatele obţinute pentru trei loturi succesive prin utilizarea metodei descrise.

7.IIIb.2C. Producţia şi controlul materialelor de start

1.

În sensul prezentei părţi, «materiale de start» înseamnă toate componentele utilizate la fabricarea produsului medicinal veterinar imunologic.

2.

Sistemele de adjuvanţi gata de utilizare disponibile comercial desemnate printr-o marcă, precum şi mediile de cultură utilizate pentru producerea substanţei active compuse din mai multe componente sunt considerate ca fiind un singur material de start. Cu toate acestea, compoziţia calitativă şi cantitativă se prezintă în măsura în care autorităţile consideră că aceste informaţii sunt relevante pentru calitatea produsului finit şi eventualele riscuri asociate.

3.

Dacă la prepararea respectivelor medii de cultură sau sisteme de adjuvanţi sunt utilizate materii de origine animală, se menţionează şi specia de animale şi ţesutul utilizate şi se demonstrează conformitatea cu monografiile relevante, inclusiv cu monografiile generale şi cu capitolele generale din Farmacopeea Europeană.

4.

Solicitantul furnizează documentaţia necesară pentru a demonstra că materialele de start, inclusiv materialele de însămânţare, culturile de celule, loturile de ser şi alte materiale provenite de la speciile de animale relevante pentru transmiterea encefalopatiei spongiforme transmisibile (EST), şi fabricarea produsului medicinal veterinar, îndeplinesc cerinţele prevăzute în Nota pentru îndrumarul privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman şi veterinar, precum şi cerinţele prevăzute în monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană. Pentru demonstrarea respectării acestor cerinţe se pot utiliza certificatele de conformitate emise de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor şi Asistenţei Medicale, împreună cu trimiterile la monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană.

5.

Dosarul include specificaţiile, informaţiile privind testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materiale de start şi rezultatele pentru un lot în ceea ce priveşte toate componentele utilizate şi se transmite în conformitate cu cerinţele din prezenta parte.

6.

Pentru materialele de start se prezintă certificate de analiză, pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţia definită.

7.

Materiile colorante trebuie, în toate cazurile, să îndeplinească cerinţele prevăzute în Directiva 2009/35/CE.

8.

Utilizarea antibioticelor în timpul producţiei şi includerea conservanţilor în compoziţia produsului finit trebuie să fie justificate şi trebuie să fie în conformitate cu Farmacopeea europeană.

9.

Pentru excipienţii noi, adică excipientul sau excipienţii utilizaţi pentru prima dată în Uniune într-un produs medicinal veterinar sau pe o cale de administrare nouă, se transmit detalii cu privire la fabricaţie, caracterizare şi controale, cu trimiteri la datele de siguranţă justificative, atât clinice, cât şi neclinice. Pentru materiile colorante se consideră suficiente declaraţiile de conformitate menţionate în partea II.2C2, punctele 3 şi 4.

8.IIIb.2C1. Materialele de start prezentate în farmacopei

1.

Monografiile Farmacopeii Europene se aplică tuturor materialelor de start care sunt prezentate în aceasta, cu excepţia cazului în care se furnizează o justificare potrivită.

2.

În privinţa altor substanţe, fiecare stat membru poate să prevadă respectarea propriei farmacopei naţionale pentru produsele medicinale fabricate pe teritoriul său.

3.

Descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

4.

Controalele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materiale de start trebuie să fie conforme cu declaraţiile din cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. În cazul în care se utilizează alte controale decât cele menţionate în farmacopee, se furnizează dovezi ale îndeplinirii de către materialele de start respective a cerinţelor de calitate prevăzute în farmacopee.

5.

În cazurile în care o specificaţie sau alte dispoziţii dintr-o monografie a Farmacopeii Europene sau din farmacopeea naţională a unui stat membru ar putea să fie insuficiente pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot cere solicitantului autorizaţiei de comercializare specificaţii mai adecvate. Presupusa insuficienţă se raportează autorităţilor responsabile de farmacopeea în cauză.

9.IIIb.2C2. Materialele de start care nu sunt prezentate într-o farmacopee
10.IIIb.2C2.1. Materialele de start de origine biologică

1.

Descrierea se furnizează sub forma unei monografii.

2.

Ori de câte ori este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem de lot seminal şi pe culturi de celule consacrate. Pentru producţia produselor medicinale veterinare imunologice care constau în ser, se indică originea, starea generală a sănătăţii şi starea imunologică a animalelor de la care se obţin produsele şi se utilizează amestecuri clar definite de materiale-sursă.

3.

Se descriu şi se documentează originea, inclusiv regiunea geografică, şi istoricul materialelor de start.

4.

Pentru materialele de start obţinute prin inginerie genetică, aceste informaţii includ detalii precum descrierea celulelor sau tulpinilor-sursă, crearea vectorului de expresie (denumirea, originea, funcţia repliconului, promotorul, amplificatorul şi alţi regulatori), controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale plasmidelor vector din celule, plasmida utilizată pentru cotransfecţie, genele adăugate sau eliminate, proprietăţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.

5.

În cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic (OMG) sau care constau în astfel de organisme, partea privind calitatea din cerere este însoţită şi de documentele prevăzute în Directiva 2001/18/CE.

6.

Materialele de însămânţare, inclusiv culturile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, se supun testelor de identificare, iar absenţa agenţilor externi se demonstrează conform Farmacopeii Europene.

7.

Se furnizează informaţii cu privire la toate substanţele de origine biologică întrebuinţate în oricare dintre etapele procedurii de fabricaţie. Aceste informaţii includ următoarele:

(a) detalii cu privire la sursa materialelor;

(b) detalii cu privire la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, cu informaţii privind validarea respectivelor procese şi controale de pe parcursul producţiei;

(c) detalii privind toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţă.

8.

Dacă se constată sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul corespunzător este îndepărtat sau prelucrat astfel încât să se reducă riscul prezenţei într-un tratament validat. Dacă se constată sau se presupune prezenţa după tratament, materialul corespunzător se utilizează numai dacă prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi/sau inactivarea respectivilor agenţi externi; eliminarea şi/sau inactivarea unor astfel de agenţi externi trebuie demonstrată.

9.

Când se utilizează culturi de celule, se demonstrează că celulele şi-au păstrat neschimbate caracteristicile până la cel mai mare număr de pasaje utilizat pentru producţie.

10.

Pentru vaccinurile cu microorganism viu atenuat se descrie confirmarea stabilităţii caracteristicilor de atenuare ale microorganismului. Cu excepţia cazului în care atenuarea este asociată cu o caracteristică specifică (de exemplu, un marker genetic, stabilitatea termică), ea se obţine, de regulă, prin absenţa revenirii la virulenţă la speciile de animale-ţintă.

11.

Dacă este necesar, se prezintă eşantioane ale materialelor de start de origine biologică sau ale reactivilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a i se permite autorităţii competente să ia măsurile necesare pentru efectuarea unor teste de control.

11.IIIb.2C2.2. Materialele de start de origine nebiologică
Descrierea se furnizează sub forma unei monografii cu următoarele rubrici:
(a)denumirea materialului de start, care îndeplineşte cerinţele prevăzute în partea IIIb.2A1 punctul 3, la care se adaugă eventualele sinonime comerciale sau ştiinţifice;
(b)descrierea materialului de start, într-o formă similară celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea Europeană;
(c)funcţia materialului de start;
(d)metodele de identificare;
(e)toate precauţiile speciale care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materialului de start, cu indicarea eventuală a termenului de valabilitate al acestuia.
12.IIIb.2D. Testele de control efectuate în cursul procesului de fabricaţie

1.

În dosar se includ detalii privind testele de control care sunt efectuate asupra etapelor de fabricaţie intermediare în vederea verificării uniformităţii procesului de fabricaţie şi a produsului finit. Se stabilesc specificaţii pentru fiecare test de control şi se descriu metodele analitice. Se furnizează validarea testelor de control pentru parametrii consideraţi esenţiali în procesul de fabricaţie, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

2.

Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxificarea se testează în fiecare etapă a producţiei, cât mai rapid posibil după încheierea procesului de inactivare sau detoxificare şi după neutralizare, în cazul în care aceasta are loc, dar înaintea următoarei etape de producţie.

3.

În conformitate cu dispoziţiile Directivei 2010/63/UE şi Convenţia europeană pentru protecţia animalelor vertebrate utilizate în experimente şi alte scopuri ştiinţifice, testele se efectuează astfel încât să se utilizeze un număr minim de animale şi să se reducă la minimum durerea, suferinţa, stresul sau vătămările de durată. Dacă este posibil, se utilizează ca alternativă un test in vitro atunci când acesta determină înlocuirea sau reducerea utilizării animalelor sau reducerea suferinţei.

13.IIIb.2E. Testele de control efectuate pe produsul finit

1.

Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să cuprindă detalii suficiente pentru evaluarea calităţii.

2.

Dacă există monografii adecvate, când se utilizează alte proceduri de testare şi valori-limită decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Europeană sau, dacă nu din aceasta, din farmacopeea unui stat membru, se prezintă dovezi din care să reiasă că produsul finit ar putea, dacă ar fi testat conform respectivelor monografii, să îndeplinească condiţiile de calitate din respectiva farmacopee, pentru forma farmaceutică în cauză. În cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare se prezintă testele respective, care se realizează pe eşantioane reprezentative din fiecare lot de produse finite. Se precizează frecvenţa testelor efectuate pe volumul total final de vaccin şi nu pe lotul sau loturile realizate din acesta. Se indică şi se justifică valorile-limită pentru eliberare. Se precizează validarea testelor de control care se realizează pe produsul finit.

3.

Se furnizează informaţii referitoare la stabilirea şi înlocuirea materialului de referinţă. Dacă s-au utilizat mai multe standarde de referinţă, se furnizează un istoric de calificare în care se descrie în ce mod a fost menţinută relaţia dintre diferitele standarde.

4.

În cazul în care sunt disponibile, se utilizează materialele de referinţă chimice şi biologice din Farmacopeea Europeană. În cazul în care sunt utilizate alte materiale şi standarde de referinţă, acestea se identifică şi se descriu detaliat.

5.

În conformitate cu dispoziţiile Directivei 2010/63/UE şi Convenţia europeană pentru protecţia animalelor vertebrate utilizate în experimente şi alte scopuri ştiinţifice, testele se efectuează astfel încât să se utilizeze un număr minim de animale şi să se reducă la minimum durerea, suferinţa, stresul sau vătămările de durată. Dacă este posibil, se utilizează ca alternativă un test in vitro atunci când acesta determină înlocuirea sau reducerea utilizării animalelor sau reducerea suferinţei.

6.

Caracteristicile generale ale produsului finit

Testele privind caracteristicile generale constau, ori de câte ori este necesar, în testarea aspectului şi în teste fizice sau chimice, cum ar fi conductivitatea, pH-ul, viscozitatea etc. Pentru fiecare dintre respectivele caracteristici, solicitantul stabileşte specificaţii cu limite de acceptare adecvate.

7.

Identificarea substanţei sau substanţelor active

Dacă este necesar, se realizează un test specific de identificare. Dacă este cazul, testul de identificare poate fi combinat cu testul vizând titrul sau potenţa lotului.

8.

Titrul sau potenţa lotului

Se efectuează o cuantificare a substanţei active pe fiecare lot pentru a se demonstra că fiecare lot prezintă titrul sau potenţa adecvată pentru asigurarea eficacităţii şi a siguranţei ei.

9.

Identificarea şi analiza adjuvanţilor

Cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia se verifică pe produsul finit, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

10.

Identificarea şi analiza componentelor excipienţilor

În măsura în care este necesar, excipientul sau excipienţii fac obiectul cel puţin al unor teste de identificare.

Pentru agenţii de conservare, este obligatoriu un test al limitei superioare şi al celei inferioare. Un test al limitei superioare este obligatoriu pentru orice altă componentă a excipienţilor susceptibilă de a cauza o reacţie adversă.

11.

Testul de sterilitate şi puritate

În cazul produselor administrate parenteral, se demonstrează absenţa contaminării cu agenţi externi (bacterii, micoplasme, ciuperci şi endotoxine bacteriene, dacă este relevant), în conformitate cu Farmacopeea Europeană. În privinţa produselor nelichide, neadministrate parenteral, se poate accepta, în cazurile justificate în mod adecvat, conformitatea cu o limită maximă de biosarcină în locul testului de sterilitate.

Se realizează teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda aplicată şi de condiţiile de fabricaţie. Se utilizează o abordare bazată pe riscuri pentru a se demonstra absenţa agenţilor externi, conform descrierii din Farmacopeea Europeană.

12.

Umiditatea reziduală

Pentru fiecare lot de produs liofilizat se testează umiditatea reziduală.

13.

Volumul de umplere

Se efectuează teste corespunzătoare pentru a se demonstra volumul de umplere corect.

14.IIIb.2F. Uniformitatea loturilor
Pentru a se asigura o calitate uniformă a produsului medicinal de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, se furnizează un protocol complet pentru trei loturi consecutive reprezentative din producţia de rutină, prezentându-se rezultatele tuturor testelor efectuate în cursul producţiei şi asupra produsului finit. În cazul produselor derivate care conţin unul sau mai multe componente identice se pot utiliza date referitoare la uniformitate obţinute din produse combinate.
15.IIIb.2G. Testele de stabilitate

1.

Testele de stabilitate cuprind stabilitatea substanţei active şi a produsului finit, inclusiv a solventului sau a solvenţilor, dacă este relevant.

2.

Se furnizează o descriere a testelor efectuate pentru demonstrarea termenului de valabilitate, a condiţiilor de depozitare recomandate şi a specificaţiilor la expirarea termenului de valabilitate propus pentru substanţa activă şi pentru produsul finit. Respectivele teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real.

Dacă produsele intermediare obţinute în diferite etape ale procesului de fabricaţie se depozitează, condiţiile şi durata de depozitare avute în vedere se justifică în mod adecvat pe baza datelor disponibile privind stabilitatea.

3.

Testele de stabilitate pe produsul finit se realizează pe cel puţin trei loturi reprezentative obţinute în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produsele păstrate în recipientul sau recipientele finale; respectivele teste includ teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică efectuate la intervale regulate, pentru produsul finit, până la trei luni după expirarea termenului de valabilitate susţinut.

4.

Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor, care justifică termenul de valabilitate propus în toate condiţiile de depozitare propuse. Rezultatele obţinute în timpul studiului de stabilitate se iau în considerare la definirea specificaţiilor corespunzătoare pentru formulare şi eliberare, pentru a se asigura conformitatea produsului cu termenul de valabilitate susţinut.

5.

În cazul produselor administrate în hrana animalelor, se furnizează şi informaţiile necesare cu privire la termenul de valabilitate al produsului medicinal, în diferite etape ale amestecului, când el este amestecat în conformitate cu instrucţiunile recomandate.

6.

Dacă un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrării sau dacă este administrat în apa de băut, sunt necesare detalii cu privire la termenul de valabilitate propus al produsului medicinal reconstituit. Se furnizează date în sprijinul termenului de valabilitate propus al produsului medicinal reconstituit.

7.

Datele privind stabilitatea obţinute în cazul produselor combinate se pot utiliza atunci când sunt justificate în mod adecvat pentru produsele derivate care conţin una sau mai multe componente identice.

8.

În cazul recipientelor cu doze multiple, se prezintă date privind stabilitatea, dacă acestea sunt relevante, pentru a se justifica termenul de valabilitate al medicamentului după prima străpungere sau deschidere, şi se defineşte o specificaţie pentru termenul de valabilitate al recipientelor aflate în uz.

9.

Se demonstrează eficacitatea oricărui sistem de conservare.

10.

Pot să fie suficiente informaţiile privind eficacitatea conservanţilor în alte produse medicinale veterinare imunologice similare care provin de la acelaşi producător.

11.

Dacă substanţele active sunt depozitate, condiţiile şi durata de depozitare se definesc pe baza datelor privind stabilitatea. Respectivele date pot fi obţinute fie prin testarea substanţelor active înseşi, fie prin testarea adecvată a produsului finit.

16.IIIb.2H. Alte informaţii
Pot fi incluse în dosar informaţii privind calitatea produsului medicinal veterinar imunologic care nu fac obiectul prezentei secţiuni.
17.IIIb.3. Partea 3: Documentaţia privind siguranţa(teste vizând siguranţa şi reziduurile)
18.IIIb.3A. Cerinţe generale

1.

Se transmite o documentaţie adecvată privind siguranţa, pe baza căreia să se poată evalua:

(a) siguranţa produsului medicinal veterinar imunologic când este administrat speciilor-ţintă şi eventualele efecte nedorite care pot apărea în condiţiile de utilizare propuse; respectivele efecte nedorite se evaluează în raport cu beneficiile potenţiale ale produsului;

(b) posibilele efecte nocive pentru om determinate de reziduurile produselor medicinale veterinare sau ale substanţelor din compoziţia produsului medicinal veterinar care sunt prezente în produsele alimentare obţinute de la animalele tratate;

(c) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar, de exemplu în timpul administrării acestuia la animal;

(d) posibilele riscuri pentru mediu rezultate din utilizarea produsului medicinal veterinar.

2.Studiile preclinice de siguranţă se efectuează în conformitate cu cerinţele în materie de BPL.
Se pot accepta studii care nu au fost realizate în conformitate cu BPL, în cazul studiilor efectuate pe specii diferite de speciile-ţintă, precum şi studii care evaluează proprietăţile imunologice, biologice sau genetice ale tulpinilor de vaccin, în condiţii controlate în mod adecvat. Alte abateri trebuie justificate.

3.

Toate trialurile vizând siguranţa se realizează în conformitate cu un protocol detaliat care a fost verificat integral şi care se înregistrează în scris înaintea începerii trialului. Bunăstarea animalelor implicate în trialuri face obiectul supravegherii veterinare şi este luată pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor trialurilor, pe tot parcursul unui trial.

4.

Sunt necesare proceduri scrise sistematice prestabilite pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea trialurilor vizând siguranţa.

5.

Trialurile clinice (trialurile efectuate în teren) se desfăşoară în conformitate cu principiile consacrate ale bunelor practici clinice (BPC). Abaterile trebuie justificate.

6.

Studiile vizând siguranţa trebuie să îndeplinească cerinţele relevante din Farmacopeea Europeană. Abaterile trebuie justificate.

7.

Studiile vizând siguranţa se realizează pe speciile-ţintă. Doza de utilizat trebuie să corespundă cantităţii de produs recomandată pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de siguranţă se alege dintre loturile produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea 2 a cererii.

8.

Pentru testele de laborator descrise în secţiunile B.1, B.2 şi B.3, doza de produs medicinal veterinar trebuie să prezinte titrul maxim, conţinutul maxim de antigen sau potenţa maximă. În cazul în care este necesar, concentraţia de antigen poate fi ajustată pentru a se obţine doza necesară.

9.

Siguranţa unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstrează pentru fiecare categorie din speciile-ţintă de animale la care este recomandată utilizarea produsului, pentru fiecare dintre căile şi metodele de administrare recomandate şi utilizându-se schema de administrare propusă. Pentru calea şi metoda de administrare se poate folosi scenariul cel mai pesimist, dacă acesta este justificat din punct de vedere ştiinţific.

10.

În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care constau în organisme vii, cerinţele speciale sunt incluse în partea B.6.

11.

Datele şi documentele care se anexează la cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare se transmit în conformitate cu cerinţele privind studiile preclinice şi trialurile clinice descrise în partea IIIb.4B punctul 4 şi în partea IIIb.4C punctul 3.

19.IIIb.3B. Studiile preclinice

1.

Siguranţa administrării unei doze unice

Produsul medicinal veterinar imunologic se administrează în doza recomandată, pe fiecare cale de administrare recomandată şi prin fiecare metodă de administrare recomandată la animalele din fiecare specie şi fiecare categorie recomandată (de exemplu, vârstă minimă, animale gestante, după caz) cărora le este destinat produsul.

Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate zilnic în vederea depistării semnelor reacţiilor sistemice şi locale, până în momentul în care nu se mai preconizează nicio reacţie, însă, în orice caz, timp de cel puţin 14 zile după administrare. După caz, respectivele studii includ examinări detaliate macroscopice şi microscopice post mortem ale zonei de injectare. Se înregistrează alte criterii obiective, cum ar fi temperatura rectală şi măsurători ale performanţei.

Acest studiu poate face parte din studiul privind dozele repetate prevăzut la punctul 3 sau poate fi omis în cazul în care pe parcursul studiului de supradozare prevăzut la punctul 2 nu s-au constatat semne majore ale unor reacţii sistemice sau locale. Dacă sunt omise, baza pentru descrierea siguranţei produsului din rezumatul caracteristicilor produsului o constituie reacţiile sistemice sau locale observate în studiul de supradozare.

2.

Siguranţa administrării unei supradoze unice

Numai produsele medicinale veterinare imunologice vii necesită efectuarea testului de supradozare.

Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile-ţintă li se administrează, pe fiecare dintre căile de administrare recomandate şi prin fiecare dintre metodele de administrare recomandate, o supradoză din produsul medicinal veterinar imunologic, constând în mod normal în 10 doze, cu excepţia cazului în care se justifică selectarea celei mai sensibile dintre mai multe căi de administrare similare. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice administrate prin injectare, dozele, calea sau căile şi metoda sau metodele de administrare se aleg avându-se în vedere volumul maxim care poate fi administrat în oricare dintre zonele de injectare.

Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate zilnic timp de cel puţin 14 zile după administrare, în vederea depistării semnelor unor reacţii sistemice şi locale. Se înregistrează alte criterii, cum ar fi temperatura rectală şi măsurători ale performanţei.

După caz, respectivele studii includ examinări detaliate macroscopice şi microscopice post mortem ale zonei de injectare, în cazul în care aceste examinări nu au fost efectuate în temeiul punctului 1.

3.

Siguranţa administrării repetate a unei doze unice

În cazul produselor medicinale veterinare imunologice care trebuie administrate de mai multe ori în cadrul unei scheme de administrare primare, este necesară efectuarea unui studiu privind administrarea repetată a unei doze unice, în vederea detectării unor eventualele efecte nocive determinate de o astfel de administrare.

Testul se efectuează pe cele mai sensibile categorii ale speciilor-ţintă (cum ar fi anumite rase sau grupe de vârstă), pe fiecare cale de administrare recomandată şi prin fiecare metodă de administrare recomandată.

Numărul de administrări nu trebuie să fie mai mic decât numărul maxim recomandat; în cazul vaccinurilor, se ţine cont de numărul de administrări pentru vaccinarea primară şi prima revaccinare.

Intervalul dintre administrări poate fi mai scurt decât cel precizat în rezumatul caracteristicilor produsului. Intervalul ales trebuie justificat în ceea ce priveşte condiţiile de utilizare propuse.

Animalele sunt ţinute sub observaţie şi examinate zilnic timp de cel puţin 14 zile după ultima administrare, în vederea depistării semnelor unor reacţii sistemice şi locale. Se înregistrează alte criterii obiective, cum ar fi temperatura rectală şi măsurători ale performanţei.

4.

Examinarea performanţei reproductive

Se are în vedere examinarea performanţei reproductive dacă produsul medicinal veterinar imunologic este destinat utilizării sau poate fi utilizat la animale gestante sau păsări ouătoare şi dacă datele sugerează că materialul de start din care este derivat produsul ar putea constitui un posibil factor de risc.

Performanţa reproductivă a masculilor şi a femelelor negestante şi gestante se studiază pentru doza recomandată şi utilizându-se calea şi metoda cea mai sensibilă de administrare.

Pentru produsele medicinale veterinare imunologice care sunt recomandate pentru utilizarea la animalele gestante, examinarea performanţei reproductive trebuie să abordeze siguranţa administrării pe toată perioada de gestaţie sau în timpul perioadei specifice de gestaţie, ţinând cont de utilizarea preconizată a produsului.

Perioada de observaţie se extinde la fătare pentru investigarea posibilelor efecte nocive asupra descendenţilor, inclusiv a efectelor teratogene şi abortive.

Respectivele studii pot face parte din studiile vizând siguranţa menţionate la punctele 1, 2 şi 3 sau din trialurile efectuate în teren menţionate în secţiunea IIIb.3C.

5.

Examinarea funcţiilor imunologice

Dacă produsul medicinal veterinar imunologic ar putea avea efecte nocive asupra răspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia, se efectuează teste adecvate ale funcţiei imunologice.

6.

Cerinţe speciale pentru vaccinurile vii

1.Răspândirea tulpinii vaccinale
Se studiază răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele-ţintă vaccinate la animalele-ţintă nevaccinate, utilizându-se calea de administrare recomandată cea mai susceptibilă să cauzeze răspândirea. În plus, ar putea fi necesară studierea răspândirii la alte specii de animale decât speciile-ţintă, care ar putea fi extrem de sensibile la tulpina dintr-un vaccin cu microorganism viu. Se furnizează o evaluare a numărului de pasaje de la un animal la altul care ar putea avea loc în condiţii de utilizare normale, precum şi a consecinţelor potenţiale.
2.Diseminarea în animalul vaccinat
Pentru detectarea prezenţei microorganismului, se testează, după caz, fecalele, urina, laptele, ouăle şi secreţiile orale, nazale şi de altă natură. În plus, ar putea fi necesare studii cu privire la diseminarea tulpinii vaccinale în corp, acordându-se o atenţie deosebită zonelor de predilecţie pentru replicarea organismului. În cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze în sensul Directivei 2003/99/CE a Parlamentului European şi a Consiliului care trebuie utilizate la animalele de la care se obţin produse alimentare, respectivele studii trebuie să ţină cont îndeosebi de persistenţa microorganismului în zona de injectare.
3.Creşterea virulenţei
Creşterea virulenţei sau reversia la virulenţă se cercetează pe microorganismul matcă. În cazul în care microorganismul matcă nu este disponibil într-o cantitate suficientă, se examinează microorganismul cu cel mai mic număr de pasaje care este utilizat pentru producţie. Utilizarea unei alte opţiuni în materie de pasaje trebuie justificată. Vaccinarea iniţială se efectuează utilizându-se calea şi metoda de administrare cele mai susceptibile de a produce creşterea virulenţei care indică reversia la virulenţă. Pasajele repetate se efectuează la animalele-ţintă prin intermediul a cinci grupuri de animale, cu excepţia cazului în care se justifică efectuarea mai multor pasaje sau în care microorganismul dispare mai devreme de la animalele testate. Dacă nu se constată o replicare adecvată a microorganismului, se efectuează cât mai multe pasaje posibil la specia sau la speciile-ţintă.
4.Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale
Ar putea fi necesare alte teste pentru a se determina cu cea mai mare precizie posibilă proprietăţile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (de exemplu, neurotropismul).
Pentru vaccinurile care conţin unul sau mai multe organisme modificate genetic vii, în care produsul unei gene străine este încorporat în tulpină sub formă de proteină structurală, trebuie abordat riscul modificării tropismului sau a virulenţei tulpinii şi, dacă este necesar, se efectuează teste specifice.
5.Recombinarea sau rearanjarea genomică a tulpinilor
Se evaluează probabilitatea recombinării sau a rearanjării genomice cu tulpina din teren sau cu alte tulpini şi se analizează consecinţele unor astfel de evenimente.

7.

Siguranţa utilizatorului

În această secţiune se includ o analiză a efectelor constatate în părţile IIIb.3A-IIIb.3B şi o corelare a efectelor respective cu tipul şi gradul de expunere a omului la produs, în vederea formulării unor avertismente adecvate adresate utilizatorilor şi a altor măsuri de gestionare a riscurilor.

Siguranţa utilizatorului se abordează în conformitate cu ghidurile relevante publicate de agenţie.

8.

Interacţiuni

În cazul în care în rezumatul caracteristicilor produsului figurează o declaraţie de compatibilitate cu alte produse medicinale veterinare, se examinează siguranţa asocierii cu acestea. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu alte produse medicinale veterinare.

20.IIIb.3C. Trialuri clinice
Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, rezultatele studiilor preclinice se completează cu date obţinute în urma trialurilor clinice, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot investiga în cadrul aceloraşi trialuri clinice.
21.IIIb.3D. Evaluarea riscurilor pentru mediu

1.

Se efectuează o evaluare a riscurilor pentru mediu pentru a se estima potenţialele efecte nocive pe care utilizarea produsului medicinal veterinar le-ar putea avea asupra mediului şi pentru a se identifica riscurile unor astfel de efecte. De asemenea, în evaluare se identifică orice măsură de precauţie care poate fi necesară în vederea reducerii riscurilor.

2.

Evaluarea se desfăşoară în două etape. Prima etapă a evaluării se efectuează întotdeauna. Detaliile evaluării se furnizează în conformitate cu ghidurile publicate de agenţie. Se indică expunerea potenţială a mediului la produs şi nivelul de risc asociat unei asemenea expuneri, luându-se în considerare, în special, următoarele elemente:

(a) specia sau speciile-ţintă de animale şi utilizările propuse;

(b) calea şi metoda de administrare, în special măsura în care se preconizează că produsul va pătrunde direct în sistemul de mediu;

(c) posibila excreţie sau secreţie de către animalele tratate a produsului şi a substanţelor sale active în mediu şi persistenţa în aceste excremente sau secreţii;

(d) eliminarea produsului medicinal neutilizat sau a deşeurilor acestuia.

3.

În cazul tulpinilor vii din vaccin care pot fi zoonotice, se evaluează riscul pentru oameni.

4.

În cazul în care concluziile primei etape indică un risc potenţial relevant pentru mediu din partea produsului, solicitantul trece la a doua etapă şi evaluează riscul sau riscurile potenţiale pe care produsul medicinal veterinar le poate avea pentru mediu. Dacă este necesar, se realizează studii suplimentare privind impactul produsului (pentru sol, apă, aer, sisteme acvatice, organisme nevizate).

5.

Pentru vaccinurile pe bază de ADN, preocupări specifice în materie de siguranţă sunt riscul potenţial de migrare a ADN-ului în ţesuturile gonadale şi potenţialul transfer de ADN în celulele germinale ale masculilor şi femelelor vaccinate şi, prin urmare, transmiterea potenţială la descendenţi. Solicitantul trebuie să evalueze şi să analizeze riscurile potenţiale pe care astfel de produse medicinale veterinare imunologice le-ar putea avea asupra sănătăţii umane şi asupra mediului (inclusiv asupra plantelor şi animalelor). Dacă sunt identificate unul sau mai multe riscuri potenţiale, se efectuează investigaţii privind impactul vaccinului, în funcţie de utilizarea acestuia la animalele de companie sau la animalele de la care se obţin produse alimentare, pentru a se furniza informaţii despre acest aspect.

22.IIIb.3E. Evaluarea necesară în cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic sau care constau în astfel de organisme

1.

În cazul produselor medicinale veterinare care conţin organisme modificate genetic (OMG) sau care constau în astfel de organisme, la cerere se anexează şi documentele prevăzute la articolul 2 şi în partea C din Directiva 2001/18/CE şi în ghidurile specifice care abordează OMG-urile.

2.

Efectele adverse potenţiale asupra sănătăţii umane şi asupra mediului, care se pot produce prin transferul de gene de la OMG-uri la alte organisme sau care pot rezulta din modificări genetice, se evaluează cu precizie pentru fiecare caz în parte. O astfel de evaluare a riscurilor pentru mediu are ca obiectiv identificarea şi evaluarea efectelor adverse potenţiale directe şi indirecte, imediate sau târzii ale OMG-urilor asupra sănătăţii umane şi asupra mediului (inclusiv asupra plantelor şi animalelor) şi se efectuează în conformitate cu principiile din anexa II la Directiva 2001/18/CE.

23.IIIb.3F. Testele vizând reziduurile care trebuie incluse în studiile preclinice

1.

Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, în mod normal nu este necesar să se realizeze studii vizând reziduurile.

2.

Dacă la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice destinate animalelor de la care se obţin produse alimentare se utilizează antibiotice, adjuvanţi, conservanţi sau orice alt excipient şi/sau dacă acestea se includ în formularea finală, se iau în considerare posibilitatea expunerii consumatorilor la reziduuri în produsele alimentare derivate din animale tratate şi respectarea legislaţiei privind LMR. Se abordează implicaţiile pe care le are prezenţa potenţială a acestor substanţe în produsul finit asupra siguranţei consumatorului.

3.

În cazul vaccinurilor vii pentru boli zoonotice, pe lângă studiile de diseminare, poate fi necesară determinarea organismelor reziduale vaccinale în zona de injectare. Dacă este necesar, se investighează efectele unor astfel de reziduuri.

4.

Se face o propunere pentru o perioadă de aşteptare, iar caracterul adecvat al acesteia se analizează în relaţie cu eventualele studii referitoare la reziduuri care au fost efectuate.

24.IIIb.4. Partea 4: Documentaţia privind eficacitatea (studii preclinice şi trial sau trialuri clinice)
25.IIIb.4A. Cerinţe generale

1.

Trebuie respectate următoarele cerinţe generale:

(a) studiile de eficacitate trebuie să respecte cerinţele generale din Farmacopeea Europeană. Abaterile trebuie justificate.

(b) parametrul principal pe care se bazează determinarea eficacităţii trebuie definit de către investigator la momentul conceperii studiului şi nu trebuie modificat după finalizarea studiului;

(c) analiza statistică planificată se descrie în detaliu în protocoalele de studiu;

(d) alegerea antigenelor sau a tulpinilor vaccinale trebuie justificată pe baza datelor epizoologice;

(e) trialurile vizând eficacitatea efectuate în laborator trebuie să fie trialuri controlate, incluzând-se animale de control netratate, cu excepţia cazului în care acest lucru nu se justifică din motive de bunăstare a animalelor şi în care eficacitatea se poate demonstra prin alte metode.

2.

În general, studiile preclinice trebuie să fie confirmate prin trialuri clinice efectuate în teren.

Când studiile preclinice confirmă pe deplin afirmaţiile făcute în rezumatul caracteristicilor produsului, nu sunt necesare trialuri efectuate în teren.

Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, rezultatele studiilor preclinice se completează cu date obţinute în urma trialurilor clinice, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot investiga în cadrul aceloraşi trialuri clinice.

3.

Toate trialurile se descriu suficient de detaliat, astfel încât să poată fi evaluate corespunzător de către autorităţile competente. Se demonstrează validitatea tuturor tehnicilor utilizate în trial.

4.

Se raportează toate rezultatele obţinute, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile:

(a) Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstrează pentru fiecare categorie din speciile-ţintă de animale la care este recomandată utilizarea produsului, pentru fiecare dintre căile şi metodele de administrare recomandate şi utilizându-se schema de administrare propusă. Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, începutul şi durata imunităţii se stabilesc şi se susţin cu datele obţinute în cadrul trialurilor clinice.

(b) Se evaluează în mod adecvat, dacă este necesar, influenţa anticorpilor maternali dobândiţi pasiv asupra eficacităţii vaccinurilor atunci când acestea sunt administrate animalelor la o vârstă când este încă prezentă imunitatea dobândită de la mamă.

(c) Se demonstrează eficacitatea fiecăreia dintre componentele produselor medicinale veterinare imunologice multivalente şi combinate. În cazul în care se recomandă ca produsul să fie administrat în combinaţie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, eficacitatea asocierii se demonstrează prin intermediul unor studii adecvate. Se descriu toate interacţiunile cunoscute cu orice alt produs medicinal veterinar.

(d) Ori de câte ori un produs face parte dintr-un regim de vaccinare recomandat de solicitant, se demonstrează efectul iniţiator sau amplificator al produsului medicinal veterinar imunologic sau contribuţia acestuia la eficacitatea regimului în ansamblu.

(e) Doza care trebuie utilizată reprezintă cantitatea de produs recomandată pentru utilizare, iar lotul utilizat pentru testul de eficacitate este selectat dintr-un lot sau din loturi produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în partea 2 a cererii.

(f) În cazul produselor medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic administrate animalelor, solicitantul indică modul în care trebuie interpretate reacţiile la produsul medicinal.

(g) Pentru vaccinurile destinate diferenţierii între animalele vaccinate şi cele infectate (vaccinuri marker), în cazul în care declaraţie referitoare la eficacitate se bazează pe teste de diagnostic in vitro, se furnizează suficiente date privind testele de diagnostic pentru a se permite evaluarea adecvată a afirmaţiilor privind proprietăţile markerului.

26.IIIb.4B. Studiile preclinice

1.

În principiu, eficacitatea se demonstrează în condiţii de laborator bine controlate, printr-un test de provocare după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul-ţintă, în condiţiile recomandate de utilizare. În măsura posibilităţilor, condiţiile în care este efectuat testul de provocare trebuie să reflecte condiţiile naturale ale infectării. Se furnizează detalii privind tulpina utilizată pentru testul de provocare, precum şi privind relevanţa acesteia.

2.

În cazul vaccinurilor vii, produsul utilizat pentru testarea eficacităţii este preluat dintr-un lot sau din loturi cu titru sau potenţă minime. În cazul altor produse, se utilizează un produs din loturile care au conţinutul activ minim sau potenţa minimă preconizate la finalul termenului de valabilitate, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

3.

Dacă este posibil, se specifică şi se documentează mecanismul imunitar (mediat celular/umoral, clase particulare/generale de imunoglobulină) declanşat după administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele-ţintă, pe calea recomandată de administrare.

4.

Pentru toate studiile preclinice se prezintă următoarele:

(a) un rezumat;

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici de laborator în cazul studiilor preclinice, dacă este cazul;

(c) numele organismului care a efectuat studiile;

(d) un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, specia sau rasa animalelor, categoriile de animale, locul în care acestea au fost obţinute, identificarea şi numărul lor, condiţiile în care au fost adăpostite şi hrănite (precizându-se, printre altele, dacă nu au prezentat agenţii patogeni specificaţi şi/sau anticorpii specificaţi, natura şi cantitatea oricăror aditivi din hrana animalelor), doza, calea, programul şi datele administrării, o descriere şi o justificare a metodelor statistice utilizate;

(e) în cazul animalelor de control, dacă acestora li s-a administrat un placebo sau nu li s-a administrat niciun tratament;

(f) pentru animalele tratate şi, în cazul în care este adecvat, dacă acestora li s-a administrat produsul testat sau un alt produs autorizat în Uniune;

(g) toate observaţiile generale şi individuale şi rezultatele obţinute (cu valori medii şi abateri standard), indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele se descriu suficient de detaliat, pentru a se permite evaluarea critică a rezultatelor independent de interpretarea lor de către autor. Datele individuale se prezintă sub formă de tabel. Pentru explicaţii şi ilustrare, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri ale înregistrărilor, fotomicrografii etc.;

(h) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;

(i) numărul de animale retrase prematur din studii şi motivele acestei retrageri;

(j) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi a variabilităţii datelor;

(k) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;

(l) toate detaliile privind produsele medicinale veterinare (altele decât cele care fac obiectul studiului) a căror administrare a fost necesară pe parcursul studiului;

(m) alte eventuale observaţii şi abateri de la protocol şi impactul posibil asupra rezultatelor;

(n) o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.

*) La punctul IIIb.4B, subpunctul 4 litera (b) se elimină.

27.IIIb.4C. Trialuri clinice

1.

Exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare, rezultatele studiilor preclinice se completează cu date obţinute în urma trialurilor în teren, fiind utilizate loturi reprezentative pentru procesul de fabricaţie descris în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare. Atât siguranţa, cât şi eficacitatea se pot investiga în cadrul aceluiaşi trial efectuat în teren.

2.

Dacă studiile preclinice nu pot demonstra eficacitatea, poate fi acceptată realizarea exclusiv a trialurilor efectuate în teren.

3.

Informaţiile privind trialurile efectuate în teren trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite o apreciere obiectivă. Ele includ următoarele date:

(a) un rezumat;

(b) o declaraţie de conformitate cu bunele practici clinice;

(c) numele, adresa, funcţia şi calificările expertului responsabil;

(d) locul şi data administrării, codul de identificare care poate fi asociat numelui şi adresei proprietarului animalului sau al animalelor;

(e) detalii privind protocolul trialului, care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind, de exemplu, calea şi metoda de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observării, răspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate pe animale după administrare;

(f) în cazul animalelor de control, dacă acestora li s-a administrat placebo, li s-a administrat un produs concurent sau nu li s-a administrat niciun tratament;

(g) identificarea animalelor tratate şi de control (colectivă sau individuală, după caz), cum ar fi în funcţie de specie, rasă, vârstă, greutate, sex, stare fiziologică;

(h) o scurtă descriere a metodei de creştere şi hrănire, precizându-se natura şi cantitatea tuturor aditivilor din hrana animalelor;

(i) toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate (cu valori medii şi abateri standard); când se realizează teste şi măsurători pe animale separate, se indică date individuale;

(j) o analiză statistică a rezultatelor, dacă aceasta este prevăzută în programul de testare, precum şi a variabilităţii datelor;

(k) toate observaţiile şi rezultatele trialurilor, indiferent dacă acestea sunt favorabile sau nefavorabile, indicându-se integral observaţiile şi rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru evaluarea produsului; se specifică tehnicile utilizate şi se explică semnificaţia eventualelor discrepanţe dintre rezultate;

(l) efectele asupra performanţei animalelor;

(m) numărul de animale retrase prematur din trialuri şi motivele acestei retrageri;

(n) natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;

(o) apariţia şi evoluţia eventualelor boli intercurente;

(p) toate detaliile privind produsele medicinale veterinare (altele decât produsul care face obiectul studiului) care au fost administrate fie înainte de produsul testat sau odată cu acesta, fie pe parcursul perioadei de observare; detalii privind interacţiunile observate;

(q) alte eventuale observaţii şi abateri de la protocol şi impactul posibil asupra rezultatelor;

(r) o analiză obiectivă a rezultatelor obţinute, care să permită formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal.

SECŢIUNEA IV:CERINŢE PRIVIND CERERI SPECIFICE DE ACORDARE A UNEI AUTORIZAŢII DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ
1.IV.1. Cererile vizând produse medicinale veterinare generice

IV.1.1.

Cererile transmise în temeiul articolului 18 (produse medicinale veterinare generice) conţin datele menţionate în secţiunea II părţile 1 şi 2 din prezenta anexă. Dacă este necesar, se include o evaluare a riscurilor de mediu, în temeiul articolului 18 alineatul (7). În plus, în dosar se includ date care să demonstreze că produsul are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă de substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică ca produsul medicinal de referinţă; precum şi date care să demonstreze bioechivalenţa cu produsul medicinal de referinţă sau o justificare a motivului pentru care nu au fost efectuate astfel de studii, împreună cu trimiteri la ghidurile consacrate. Toate formele farmaceutice orale cu eliberare imediată sunt considerate a fi aceeaşi formă farmaceutică.

Pentru produsele medicinale veterinare biologice (inclusiv imunologice), abordarea generică standard nu este, în principiu, considerată adecvată, fiind necesar să se urmeze o abordare hibridă (a se vedea partea IV.2.).

IV.1.2.

Pentru produsele medicinale veterinare generice, rapoartele critice ale experţilor cu privire la siguranţă şi eficacitate se axează îndeosebi pe următoarele elemente:

(a) motivele pentru care se declară bioechivalenţa;

(b) un sumar al impurităţilor prezente în loturile de substanţă sau de substanţe active, precum şi al impurităţilor din produsul medicinal finit (şi, după caz, al produselor de degradare rezultate în timpul depozitării) alături de o evaluare a respectivelor impurităţi;

(c) o evaluare a studiilor de bioechivalenţă sau alte informaţii care pot confirma bioechivalenţa declarată, în conformitate cu ghidul relevant publicat de agenţie;

(d) eventuale date suplimentare care demonstrează echivalenţa proprietăţilor de siguranţă şi eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai unei substanţe active autorizate;

(e) o revizuire a evaluării riscurilor pentru siguranţa utilizatorului, cu accent pe diferenţele dintre produsele medicinale veterinare generice şi cele de referinţă (de exemplu, excipienţii din compoziţie);

(f) o revizuire a evaluării riscurilor pentru mediu, dacă este relevant.

IV.1.3.

În cazul cererii referitoare la un produs medicinal veterinar generic care conţine o substanţă antimicrobiană, se furnizează informaţii despre nivelul de rezistenţă, astfel cum este cunoscut din datele bibliografice.

IV.1.4.

În cazul cererii referitoare la un produs medicinal veterinar generic care conţine o substanţă antiparazitară, se furnizează informaţii despre nivelul de rezistenţă, astfel cum este cunoscut din datele bibliografice.

IV.1.5.

Pentru produsele medicinale veterinare generice destinate administrării pe cale intramusculară, subcutanată sau transdermică, se furnizează următoarele date suplimentare:

(a) dovezi din care să reiasă că eliminarea reziduurilor de la locul de administrare este echivalentă sau diferită care pot fi susţinute de studii adecvate privind eliminarea reziduurilor;

(b) dovezi din care să reiasă toleranţa la locul de administrare, care pot fi susţinute de studii adecvate privind toleranţa animalului-ţintă.

2.IV.2. Cererile vizând produse medicinale veterinare hibride

IV.2.1.

Cererile transmise în temeiul articolului 19 (produse medicinale veterinare hibride) se referă la produse medicinale veterinare care sunt similare cu un produs medicinal veterinar de referinţă, dar care nu îndeplinesc condiţiile din definiţia produsului medicinal veterinar generic.

IV.2.2.

Pentru astfel de cereri se furnizează următoarele informaţii:

(a) toate datele menţionate în părţile 1 şi 2 ale secţiunii II sau III, după caz, din prezenta anexă;

(b) pentru părţile 3 şi 4 din dosar, cererile privind produse hibride se pot baza, parţial, pe rezultatele studiilor preclinice şi ale trialurilor clinice corespunzătoare vizând siguranţa şi reziduurile care au fost efectuate pentru un produs medicinal veterinar de referinţă deja autorizat şi, parţial, pe date noi. Datele noi includ o evaluare a riscurilor pentru siguranţa utilizatorilor şi o evaluare a riscurilor pentru mediu în conformitate cu articolul 18 alineatul (7), dacă este cazul. În plus, pentru produsele relevante (de exemplu, antimicrobiene şi antiparazitare) trebuie abordat riscul apariţiei rezistenţei, dacă este cazul.

IV.2.3.

În cazul produselor medicinale veterinare biologice (inclusiv imunologice), se pune la dispoziţie o revizuire cuprinzătoare a comparabilităţii, vizând calitatea, siguranţa şi eficacitatea.

IV.2.4.

În cazul în care se face trimitere la date provenind de la un alt produs medicinal veterinar autorizat, se furnizează o justificare pentru utilizare şi relevanţa respectivelor date pentru noul produs.

IV.2.5.

Gradul de detaliere a noilor date necesare pentru confirmarea siguranţei şi a eficacităţii depinde de caracteristicile specifice ale noului produs individual şi de diferenţele dintre acesta şi produsul medicinal veterinar de referinţă, urmând a fi stabilit pentru fiecare caz în parte. Pentru noul produs se prezintă date preclinice şi clinice noi cu privire la toate aspectele care nu sunt confirmate de datele existente pentru produsul medicinal veterinar de referinţă.

IV.2.6.

Dacă se efectuează studii noi pe loturi ale unui produs medicinal veterinar de referinţă autorizat într-o ţară terţă, solicitantul demonstrează că produsul medicinal veterinar de referinţă a fost autorizat în conformitate cu cerinţe echivalente celor stabilite în Uniune şi că acestea se aseamănă atât de mult încât se pot substitui reciproc în studiile preclinice sau în trialurile clinice.

3.IV.3. Cererile vizând produse medicinale veterinare în combinaţie

IV.3.1.

O cerere pentru un produs conţinând o combinaţie fixă de substanţe active individuale, care au făcut deja obiectul unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în SEE, se depune în temeiul articolului 20.

Cererea pentru un produs în combinaţie fixă, care conţine cel puţin o substanţă activă nouă care nu a fost autorizată încă pentru un produs medicinal veterinar în SEE, se depune în temeiul articolului 8.

IV.3.2.

Pentru cererile transmise în temeiul articolului 20 se depune un dosar complet care conţine părţile 1, 2, 3 şi 4.

IV.3.3.

Se furnizează o justificare ştiinţifică solidă, bazată pe principii terapeutice valabile pentru combinaţia de substanţe active, inclusiv date clinice care să demonstreze necesitatea şi contribuţia tuturor substanţelor active la momentul tratamentului.

IV.3.4.

În general, se furnizează toate datele privind siguranţa şi eficacitatea produsului în combinaţie fixă şi nu sunt necesare datele privind siguranţa şi eficacitatea pentru substanţele active individuale, cu excepţia cazului în care se urmăreşte clarificarea proprietăţilor farmacologice individuale ale acestora.

IV.3.5.

Dacă solicitantul are la dispoziţie datele privind siguranţa şi eficacitatea unei substanţe active individuale cunoscute, într-o formă suficient de detaliată, s-ar putea furniza respectivele date, pentru a se elimina necesitatea unor studii pentru combinaţia fixă sau pentru a se prezenta informaţii relevante. În acest caz, trebuie investigată, de asemenea, posibila interacţiune dintre substanţele active.

IV.3.6.

Evaluarea siguranţei utilizatorilor, evaluarea riscurilor pentru mediu, studiile privind eliminarea reziduurilor şi studiile clinice se efectuează cu produsul în combinaţie fixă.

IV.3.7.

Se furnizează un studiu privind siguranţa animalelor-ţintă cu formularea finală, cu excepţia cazului în care omiterea unui astfel de studiu este justificată.

4.IV.4. Cererile bazate pe consimţământul informat

IV.4.1.

Cererile transmise în temeiul articolului 21 se referă la produse ale căror compoziţie, formă farmaceutică şi proces de fabricaţie sunt identice (inclusiv materii prime şi materiale de start, parametri ai proceselor şi locuri de fabricaţie) cu cele ale produselor medicinale veterinare deja autorizate.

IV.4.2.

Dosarul pentru astfel de cereri cuprinde doar datele pentru părţile 1A şi 1B, conform descrierii din anexa I (punctele 1-6.4), cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produsului medicinal veterinar deja autorizat să îşi fi dat acordul scris pentru efectuarea de trimiteri la conţinutul părţilor 1C, 2, 3 şi 4 din dosarul produsului respectiv. În cazul respectiv, nu este necesar nici să se prezinte rapoarte critice ale experţilor privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea. Solicitantul transmite dovada consimţământului scris odată cu cererea sa.

5.IV.5. Cererile bazate pe date bibliografice

IV.5.1.

Pentru produsele medicinale veterinare a căror substanţă activă sau ale căror substanţe active au o utilizare consacrată în domeniul veterinar, astfel cum se menţionează la articolul 22, o eficacitate recunoscută şi un nivel acceptabil de siguranţă, se aplică cerinţele specifice prezentate în continuare.

IV.5.2

Se depune un dosar complet (care conţine părţile 1, 2, 3 şi 4). Solicitantul prezintă părţile 1 şi 2 descrise în prezenta anexă. Pentru părţile 3 şi 4, se prezintă o bibliografie ştiinţifică detaliată, împreună cu informaţii care demonstrează corelaţia adecvată dintre referinţele bibliografice şi produsul medicinal veterinar, în vederea abordării siguranţei şi a eficacităţii. Poate fi necesar ca datele bibliografice să fie completate cu o anumită documentaţie specifică produsului, de exemplu, evaluări privind siguranţa utilizatorului şi ale riscurilor pentru mediu sau date provenite din studiul vizând reziduurile în vederea justificării eventualei sau eventualelor perioade de aşteptare propuse.

IV.5.3.

Pentru demonstrarea utilizării consacrate în domeniul veterinar se aplică normele specifice stabilite în părţile IV.5.3.1-IV.5.3.12.

IV.5.3.1.

Factorii care trebuie luaţi în considerare pentru a stabili utilizarea consacrată în domeniul veterinar a constituenţilor produselor medicinale veterinare sunt următorii:

(a) perioada în care s-a utilizat cu regularitate o substanţă activă la speciile-ţintă pe baza căii de administrare şi a posologiei propuse;

(b) aspectele cantitative ale utilizării substanţei sau substanţelor active, luându-se în considerare măsura în care substanţa sau substanţele au fost utilizate în practică şi gradul de utilizare pe criterii geografice;

(c) gradul de interes ştiinţific faţă de utilizarea substanţei sau substanţelor active (reflectat în literatura ştiinţifică de specialitate publicată);

(d) coerenţa evaluărilor ştiinţifice.

IV.5.3.2.

Este posibil să fie necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea «utilizării consacrate» pentru diferite substanţe active. În orice caz, perioada necesară pentru stabilirea «utilizării consacrate» a constituentului unui produs medicinal nu poate fi mai mică de 10 ani începând de la data primei utilizări sistematice şi documentate a substanţei în cauză ca produs medicinal veterinar în Uniune.

IV.5.3.3.

Utilizarea în domeniul veterinar nu înseamnă exclusiv utilizarea ca produs medicinal veterinar autorizat. Utilizare consacrată în domeniul veterinar se referă la utilizarea la specii-ţintă într-un scop terapeutic specific.

IV.5.3.4.

Dacă o substanţă cu o utilizare consacrată este propusă pentru indicaţii terapeutice complet noi, nu este posibil să se facă referire doar la o utilizare consacrată în domeniul veterinar. Se furnizează date suplimentare privind noua indicaţie terapeutică, împreună cu teste adecvate privind siguranţa şi reziduurile, precum şi date preclinice şi clinice şi, în acest caz, nu se pot transmite cereri întemeiate pe articolul 21.

IV.5.3.5.

Documentaţia publicată care este furnizată de solicitant trebuie să se afle gratuit la dispoziţia publicului şi să fi fost publicată de o sursă de încredere, de preferinţă validată de comunitatea ştiinţifică.

IV.5.3.6.

Documentaţia trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite o evaluare independentă.

IV.5.3.7.

Documentaţia trebuie să acopere toate aspectele privind evaluarea siguranţei şi/sau a eficacităţii produsului pentru indicaţia propusă la specia sau speciile-ţintă în cazul utilizării căii de administrare şi a posologiei propuse. Ea trebuie să cuprindă o imagine de ansamblu a literaturii de specialitate relevante sau să facă trimitere la aceasta, luând în considerare studiile realizate înainte şi după comercializare, precum şi literatura ştiinţifică publicată referitoare la experimentele realizate sub forma unor studii epidemiologice şi, în special, a unor studii epidemiologice comparative.

IV.5.3.8.

Se comunică toată documentaţia, atât cea favorabilă, cât şi cea nefavorabilă. În ceea ce priveşte dispoziţiile referitoare la utilizarea veterinară consacrată, este în special necesar să se clarifice faptul că şi referirile bibliografice la alte surse de dovezi (studii realizate după comercializare, studii epidemiologice etc.), nu doar datele referitoare la teste şi trialuri, pot servi ca dovadă valabilă a siguranţei şi eficacităţii unui produs, în cazul în care solicitantul explică şi justifică într-un mod satisfăcător utilizarea respectivelor surse de dovezi.

IV.5.3.9.

Rapoartele de evaluare publice sau rezumatele întocmite în urma unei cereri de acces public la informaţii de interes public nu pot fi considerate surse suficiente de informaţii, cu excepţia raportului de evaluare publicat de către agenţie în urma evaluării unei cereri de stabilire a limitelor maxime ale reziduurilor, care poate fi folosit într-o manieră corespunzătoare ca documentaţie, în special pentru testele vizând siguranţa.

IV.5.3.10.

Trebuie să se acorde o atenţie deosebită informaţiilor care lipsesc şi să se justifice de ce se poate demonstra un nivel acceptabil de siguranţă şi/sau eficacitate, deşi lipsesc anumite informaţii.

IV.5.3.11.

Rapoartele critice ale experţilor referitoare la siguranţă şi eficacitate trebuie să explice relevanţa datelor prezentate, care se referă la un produs diferit de produsul destinat comercializării. Trebuie să se stabilească dacă produsul studiat în bibliografie poate fi considerat asociat în mod satisfăcător sau ştiinţific cu produsul pentru care s-a solicitat autorizaţia de comercializare, în pofida diferenţelor existente.

IV.5.3.12.

Experienţa înregistrată după comercializare în cazul altor produse care conţin aceiaşi constituenţi are o importanţă deosebită, iar solicitantul trebuie să acorde o atenţie specială acestui subiect.

6.IV.6. Cererile pentru pieţe limitate

IV.6.1.

O autorizaţie de comercializare poate fi acordată pentru o piaţă limitată în absenţa unor date cuprinzătoare privind siguranţa şi/sau eficacitatea atunci când, astfel cum se prevede la articolul 23, solicitantul demonstrează că produsul este destinat utilizării pe o piaţă limitată şi că beneficiul disponibilităţii noului produs depăşeşte riscul asociat cu omiterea unora dintre datele de siguranţă sau eficacitate prevăzute în prezenta anexă.

IV.6.2.

Pentru astfel de cereri, solicitantul prezintă părţile 1 şi 2 descrise în prezenta anexă.

IV.6.3.

Pentru părţile 3 şi 4, se pot omite unele dintre datele în materie de siguranţă sau de eficacitate prevăzute în prezenta anexă. În ceea ce priveşte amploarea datelor de siguranţă şi eficacitate care pot fi omise, se ţine cont de ghidul relevant publicat de agenţie.

7.IV.7. Cererile vizând circumstanţe excepţionale

IV.7.1.

În circumstanţe excepţionale legate de sănătatea animală sau de sănătatea publică, pentru un produs medicinal veterinar se poate acorda o autorizaţie de comercializare în temeiul articolului 25, sub rezerva anumitor obligaţii, condiţii şi/sau restricţii specifice.

IV.7.2.

Pentru astfel de cereri, solicitantul trebuie să prezinte partea 1, astfel cum este descrisă în prezenta anexă, împreună cu o justificare a motivului pentru care beneficiul generat de disponibilitatea imediată pe piaţă a produsului medicinal veterinar în cauză depăşeşte riscul inerent faptului că nu au fost furnizate anumite documente privind calitatea, siguranţa sau eficacitatea.

IV.7.3.

Pentru părţile 2, 3 şi 4, se pot omite unele dintre datele de calitate, siguranţă sau eficacitate prevăzute în prezenta anexă dacă solicitantul justifică faptul că datele respective nu pot fi furnizate la momentul transmiterii. Pentru identificarea cerinţelor esenţiale aplicabile tuturor cererilor se ţine cont de ghidul relevant publicat de agenţie.

IV.7.4.

În cadrul condiţiilor pentru eliberarea autorizaţiei de comercializare se poate prevedea efectuarea de studii după autorizare; astfel de studii se concep, se efectuează, se analizează şi se prezintă în conformitate cu principiile generale pentru testele de calitate, siguranţă şi eficacitate stabilite în prezenta anexă şi cu ghidurile relevante, aplicabile în aspectele care urmează să fie abordate în studiu.

SECŢIUNEA V:CERINŢE PRIVIND CERERILE DE ACORDARE A UNEI AUTORIZAŢII DE COMERCIALIZARE PENTRU ANUMITE PRODUSE MEDICINALE VETERINARE
Prezenta secţiune conţine cerinţele specifice pentru anumite produse medicinale veterinare identificate în funcţie de natura substanţelor active pe care acestea le conţin.
1.V.1. Produsele medicinale veterinare reprezentând terapii noi
2.V.1.1. Cerinţe generale

V.1.1.1.

În funcţie de substanţa activă şi de modul de acţiune, un produs medicinal veterinar reprezentând o terapie nouă se poate încadra în oricare dintre cele trei categorii de produse:

(a) produse medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare biologice;

(b) produse medicinale veterinare biologice, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice;

(c) produse medicinale veterinare imunologice.

V.1.1.2.

În general, cererile de acordare a autorizaţiei de comercializare pentru produsele medicinale veterinare reprezentând terapii noi, astfel cum sunt definite la articolul 4 alineatul (43), trebuie să respecte formatul şi cerinţele referitoare la date descrise în secţiunea II sau III a prezentei anexe, în funcţie de categoria în care se încadrează terapia nouă. În mod normal, se depune un dosar complet care conţine părţile 1, 2, 3 şi 4, în conformitate cu cerinţele descrise în secţiunea II sau III şi cu orice ghid relevant publicat de agenţie. În cazurile justificate se permit abateri de la cerinţele din prezenta anexă. După caz şi ţinându-se seama de caracteristicile specifice ale produselor reprezentând terapii noi, cerinţele suplimentare pot fi relevante pentru anumite tipuri de produse.

V.1.1.3.

Procesele de fabricaţie a produselor medicinale veterinare reprezentând terapii noi trebuie să respecte principiile bunelor practici de fabricaţie (BPF) adaptate, după caz, pentru a reflecta natura specifică a respectivelor produse. Se elaborează ghiduri specifice produselor medicinale veterinare reprezentând terapii noi, pentru a se reflecta în mod corespunzător natura deosebită a procesului lor de fabricaţie.

V.1.1.4.

În funcţie de natura specifică a unui produs reprezentând o terapie nouă, utilizarea produsului poate fi asociată cu riscuri specifice. Respectivele riscuri sunt identificate cu ajutorul unei metodologii de determinare a profilului de risc, prin care se identifică riscurile inerente produsului specific şi factorii de risc care contribuie la respectivele riscuri. În acest context, riscurile ar fi toate efectele nefavorabile potenţiale care ar putea fi atribuite utilizării produsului reprezentând o terapie nouă şi care sunt de interes pentru populaţia-ţintă şi/sau utilizator, consumator şi/sau mediu. Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de dezvoltare. Printre factorii de risc care pot fi luaţi în considerare se numără originea materialului de start (celule etc.), modul de acţiune la animale (proliferarea, iniţierea unui răspuns imun, permanenţa în corp etc.), nivelul de manipulare celulară (de exemplu, procesul de fabricaţie), combinarea substanţei active cu molecule bioactive sau cu materiale structurale, gradul de competenţă de replicare a virusurilor sau microorganismelor utilizate in vivo, nivelul de integrare a secvenţelor de acizi nucleici sau a genelor în genom, funcţionalitatea pe termen lung, riscul de oncogenitate, efectele nespecifice şi modul de administrare sau utilizare.

V.1.1.5.

Pe baza evaluării informaţiilor privind riscurile identificate şi factorii de risc identificaţi, se stabileşte un profil specific al fiecărui risc individual asociat unui anumit produs, iar acest profil se poate utiliza pentru a se determina şi a se justifica modul în care setul de date furnizat oferă asigurările necesare privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea şi este adecvat pentru fundamentarea unei cereri de acordare a unei autorizaţii de comercializare, în special pentru aspectele produselor reprezentând terapii noi care depăşesc stadiul cunoştinţelor actuale.

V.1.1.6.

Pentru a remedia deficitul de date sau incertitudinile la momentul autorizării produsului, se poate lua în considerare, de la caz la caz, punerea în aplicare a unor măsuri sau efectuarea unor studii după autorizare. Pentru detectarea semnelor timpurii sau târzii ale unor reacţii adverse, pentru prevenirea consecinţelor clinice ale acestor reacţii şi pentru asigurarea unui tratament în timp util şi pentru obţinerea de informaţii cu privire la siguranţa şi eficacitatea pe termen lung a produselor medicinale veterinare reprezentând terapii noi, măsurile avute în vedere pentru asigurarea unei astfel de monitorizări se detaliază într-un plan de gestionare a riscurilor.

V.1.1.7.

Pentru orice produs reprezentând o terapie nouă, în special pentru cele considerate aparţinând unui domeniu emergent al medicinii veterinare, se recomandă solicitarea de consiliere din partea agenţiei în timp util, înainte de depunerea dosarului autorizaţiei de comercializare, pentru a clasifica produsul, pentru a determina structura aplicabilă dosarului şi pentru a primi informaţii relevante despre setul de date suplimentare care ar putea fi necesare pentru fundamentarea calităţii, a siguranţei şi a eficacităţii.

3.V.1.2. Cerinţe în materie de calitate

V.1.2.1.

În general, se prezintă descrierea compoziţiei, metoda de fabricaţie, uniformitatea producţiei, controalele materialelor de start, controalele aplicate pe parcursul procesului de fabricaţie, testarea produsului finit, inclusiv punerea în aplicare a unui test de activitate sau cuantificarea substanţei active şi datele de stabilitate.

V.1.2.2.

Cerinţele în materie de date privind fabricarea şi testarea produselor medicinale veterinare reprezentând terapii noi de origine biologică şi clasificate ca produs biologic sau ca produs imunologic trebuie să fie în general conforme cu cele pentru produsele medicinale biologice sau imunologice (astfel cum sunt descrise în secţiunea III a prezentei anexe), inclusiv necesitatea unui test de potenţă relevant. Pot exista cazuri în care sunt aplicabile cerinţe suplimentare, de exemplu, în cazul celulelor şi al produselor genice vectoriale.

V.1.2.3.

În cazul produselor medicinale veterinare reprezentând terapii noi construite prin sinteză chimică, sunt aplicabile, în general, cerinţele privind datele pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele biologice (astfel cum sunt descrise în secţiunea II a prezentei anexe). Pot exista cazuri în care sunt aplicabile cerinţe suplimentare, de exemplu, un test de potenţă relevant.

4.V.1.3. Cerinţe în materie de siguranţă

V.1.3.1.

În funcţie de natura produsului şi de utilizarea preconizată a acestuia, ar putea fi relevante date suplimentare pentru evaluarea siguranţei animalului-ţintă, utilizatorului, consumatorului sau mediului, în conformitate cu o analiză a riscurilor în fiecare caz.

V.1.3.2.

Atunci când animalul tratat ar putea deveni el însuşi un organism modificat genetic, se iau în considerare cerinţele Directivei 2001/18/CE. Deşi Directiva 2001/18/CE se aplică produselor finite care conţin organisme modificate genetic, ea rămâne cel mai bun ghid tehnic disponibil în prezent pentru enumerarea datelor necesare. O problemă majoră este cu precădere rata de integrare a ADN-ului în celulele germinale (deci transmisibilitate la descendenţi) sau transmiterea potenţială a celulelor modificate genetic la descendenţi. De asemenea, trebuie remarcat faptul că această problemă nu este complet aceeaşi atunci când se iau în considerare animalele de companie şi animalele de la care se obţin produse alimentare (consumul uman de produse care conţin organisme modificate genetic).

V.1.3.3.

Pentru substanţele destinate integrării în genom sau ingineriei genetice se efectuează teste adecvate, pentru a se evalua riscul modificărilor nespecifice şi/sau al mutagenezei inserţionale.

5.V.1.4. Cerinţe în materie de eficacitate

V.1.4.1.

Cerinţele referitoare la datele privind eficacitatea diferă în primul rând în funcţie de indicaţiile prevăzute pentru utilizarea la speciile-ţintă. În funcţie de încadrarea în categoria produselor reprezentând terapii noi şi de utilizarea preconizată la speciile-ţintă, cerinţele în materie de eficacitate stabilite în secţiunile II sau III pot fi aplicabile pentru un produs medicinal veterinar reprezentând terapii noi.

V.1.4.2.

Indicaţiile declarate trebuie să fie confirmate de date adecvate pentru specia sau speciile-ţintă.

6.V.1.5. Cerinţe specifice privind datele pentru anumite tipuri de produse reprezentând terapii noi
7.V.1.5.1. Principii

V.1.5.1.1.

Luând în considerare particularităţile produselor reprezentând terapii noi, pot fi adecvate cerinţe specifice în completarea cerinţelor standard pentru evaluarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii.

V.1.5.1.2.

Următoarele secţiuni evidenţiază cerinţele specifice care trebuie luate în considerare pentru un anumit tip de produse reprezentând terapii noi. Cerinţele specifice stabilite pentru un anumit tip de produs reprezentând terapii noi reprezintă o listă neexhaustivă de cerinţe pentru care poate fi necesară adaptarea la produsul specific în cauză, de la caz la caz şi pe baza unei analize de risc.

V.1.5.1.3.

În toate cazurile şi în special pentru terapiile noi care sunt considerate că aparţin unui domeniu emergent al medicinii veterinare, solicitanţii trebuie să ia în considerare nivelul actual de cunoştinţe în domeniul medicinii veterinare şi ghidurile ştiinţifice publicate de agenţie şi Comisie, în conformitate cu secţiunea I din prezenta anexă.

8.V.1.5.2. Produse medicinale veterinare reprezentând terapie genică

V.1.5.2.1.

Produsele reprezentând terapie genică sunt produse medicinale veterinare biologice care conţin o substanţă activă care conţine un acid nucleic recombinant utilizat la animale sau administrat acestora în vederea reglării, reparării, înlocuirii, adăugării sau ştergerii unei secvenţe genetice sau care constă într-un astfel de acid. Efectul terapeutic, profilactic sau de diagnostic al acestor produse este direct asociat cu secvenţa de acid nucleic recombinant pe care o conţin sau cu produsul expresiei genetice a acestei secvenţe.

V.1.5.2.2.

În plus faţă de cerinţele privind datele prevăzute în secţiunile II sau III, se aplică următoarele cerinţe:

(a) se furnizează informaţii cu privire la toate materialele de start folosite la fabricarea substanţei active, inclusiv produsele necesare pentru modificarea genetică a celulelor, după caz, şi pentru cultivarea şi conservarea ulterioară a celulelor modificate genetic, luându-se în considerare eventuala absenţă a etapelor de purificare;

(b) pentru produsele care conţin un microorganism sau un virus, se furnizează date privind modificarea genetică, analiza secvenţelor, atenuarea virulenţei, tropismul pentru anumite ţesuturi şi tipuri de celule, dependenţa de ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea şi caracteristicile tulpinii parentale;

(c) în secţiunile relevante din dosar se descriu impurităţile aferente procesului şi impurităţile aferente produsului, cu accent special pe contaminanţii virali cu competenţă de replicare dacă vectorul este conceput să nu deţină competenţă de replicare;

(d) pentru plasmide, se realizează cuantificarea diferitelor forme de plasmidă pe toată perioada de valabilitate a produsului;

(e) pentru celulele modificate genetic, se testează caracteristicile celulelor înainte şi după modificarea genetică, precum şi înainte şi după orice procedură ulterioară de congelare/depozitare. Pentru celulele modificate genetic, pe lângă cerinţele specifice produselor medicinale de terapie genică, se aplică şi cerinţele în materie de calitate vizând produsele medicinale reprezentând terapie celulară şi produsele obţinute prin inginerie tisulară;

(f) este necesar să fie luate în considerare inserţiile neintenţionate (care conduc, de exemplu, la tumori/cancer, disfuncţii metabolice) şi mutageneza inserţională şi genotoxicitatea (inserarea elementelor genetice şi expresia proteinelor modificatoare de ADN ca mediatori ai efectelor secundare genotoxice) la speciile-ţintă;

(g) se furnizează date din studii privind transmiterea pe linie germinală, exceptând situaţiile deosebite care necesită justificare.

9.V.1.5.3. Produse medicinale veterinare reprezentând medicină regenerativă, inginerie tisulară şi terapie celulară

V.1.5.3.1.

Se consideră că produsele medicinale regenerative înglobează o gamă largă de produse şi terapii al căror scop general este restabilirea funcţiilor. Respectivele produse medicinale cuprind terapii pe bază de celule, în care sunt incluse produse obţinute prin inginerie tisulară.

V.1.5.3.2.

Produsele medicinale veterinare bazate pe terapie celulară sunt produse medicinale veterinare biologice care conţin celule sau ţesuturi sau constau în celule sau ţesuturi care au fost supuse unei modificări substanţiale în ceea ce priveşte fie natura, fie funcţia lor, astfel încât caracteristicile biologice, funcţiile fiziologice sau proprietăţile structurale relevante pentru utilizarea clinică preconizată au fost modificate, sau în celulele sau ţesuturi care nu sunt destinate a fi utilizate pentru aceeaşi funcţie esenţială la primitor şi donator. Aceste produse sunt prezentate ca având proprietăţi pentru animale sau ca fiind utilizate sau administrate la animale în vederea tratării, prevenirii sau diagnosticării unei boli prin acţiunea farmacologică, imunologică sau metabolică a celulelor sau ţesuturilor lor sau pentru regenerarea, repararea sau înlocuirea unui ţesut.

V.1.5.3.3.

În plus faţă de cerinţele privind datele prevăzute în secţiunile II sau III, se aplică următoarele cerinţe:

(a) se furnizează informaţii de sinteză privind obţinerea şi testarea ţesutului şi celulelor animale utilizate ca materiale de start. Dacă se utilizează celule sau ţesuturi nesănătoase ca materiale de start, utilizarea lor trebuie justificată;

(b) potenţiala variabilitate introdusă prin ţesuturile şi celulele animale trebuie abordată ca parte a validării procesului de fabricaţie, a caracterizării substanţei active şi a produsului finit, a dezvoltării de analize, a stabilirii specificaţiilor şi stabilităţii;

(c) pentru modificarea genetică a celulelor, se aplică cerinţele tehnice specificate în cazul produselor reprezentând terapie genică;

(d) se furnizează informaţii relevante cu privire la caracterizarea populaţiei de celule sau a combinaţiei de celule sub aspectul identităţii, al purităţii (de exemplu, agenţi externi şi contaminanţi celulari), al viabilităţii, al potenţei, al cariotipologiei, al oncogenicităţii şi al conformităţii cu utilizarea medicală preconizată. Trebuie să se demonstreze stabilitatea genetică a celulelor;

(e) se investighează impactul şi interacţiunile oricăror componente susceptibile de a interacţiona (direct sau ca urmare a degradării sau a metabolismului) cu substanţele active;

(f) În cazul în care o structură tridimensională face parte din funcţia prevăzută, starea de diferenţiere, organizarea structurală şi funcţională a celulelor şi, dacă este cazul, matricea extracelulară generată trebuie incluse în caracterizarea respectivelor produse pe bază de celule.

10.V.1.5.4. Produs medicinal veterinar conceput în mod special pentru fagoterapie

V.1.5.4.1.

Bacteriofagii sunt virusuri a căror proliferare depinde de gazdele bacteriene şi care acţionează extrem de specializat asupra anumitor tulpini bacteriene. Fagoterapia poate fi utilizată, de exemplu, ca alternativă la tratamentul cu antibiotice. În general, bacteriofagii constau într-un genom format din ADN sau ARN monocatenar sau dublu catenar şi încapsulat de o capsidă proteică. Datorită diversităţii ţintelor prevăzute pentru tratament şi a specificităţii bacteriofagilor, va fi necesar ca tulpina de bacteriofag adecvată împotriva tulpinii bacteriene care cauzează boala să fie aleasă în fiecare caz în parte pentru focarul epidemic de boală individual.

V.1.5.4.2.

Calitatea şi cantitatea bacteriofagilor care urmează să fie utilizaţi în produsul finit sunt în mod normal variabile. Prin urmare, o compoziţie calitativă şi cantitativă fixă a bacteriofagilor nu va fi ceva comun, deoarece fagii trebuie să fie adaptaţi în mod continuu. Conform acestui principiu, trebuie stabilit şi menţinut un stoc de tulpini de bacteriofagi (comparabil cu o abordare pentru tulpini multiple).

V.1.5.4.3.

Este de preferat ca bacteriofagii şi bacteriile gazdă/băncile de celule matcă pentru fabricaţie să fie produse pe baza unui sistem de tulpină matcă. Se furnizează confirmarea că bacteriofagul utilizat are efect litic.

V.1.5.4.4.

Se demonstrează în cazul tuturor tulpinilor matcă absenţa genei sau a genelor de rezistenţă şi absenţa genelor care codifică factorii de virulenţă.

V.1.5.4.5.

Indicaţia se referă la tratamentul profilactic, metafilactic şi/sau terapeutic al uneia sau al mai multor infecţii sau boli infecţioase specifice. Eficacitatea tratamentului este legată de activitatea litică a fagilor care conferă activitate bactericidă respectivilor bacteriofagi cu specificitate pentru tulpina bacteriană în cauză.

V.1.5.4.6.

Pentru fagii modificaţi genetic, se descrie modificarea genetică.

11.V.1.5.5. Produs medicinal veterinar pe bază de nanotehnologii

V.1.5.5.1.

Nanotehnologiile sunt văzute în primul rând ca o tehnologie de generare a vehiculelor pentru substanţe sintetizate chimic, dar ele pot genera şi vehicule pentru substanţe biologice. Utilizarea nanoparticulelor poate fi o modalitate de a controla distribuţia substanţelor cu solubilitate redusă sau a compuşilor toxici.

V.1.5.5.2.

«Nanotehnologia» corespunde proiectării, caracterizării şi producţiei de nanomateriale prin controlul formei şi dimensiunii la nanoscară (până la aproximativ 100 nm).

V.1.5.5.3.

«Nanoparticulele» sunt considerate ca având două sau mai multe dimensiuni la nanoscară.

V.1.5.5.4.

În domeniul veterinar, nanoparticulele pentru sistemele de distribuţie a medicamentelor sunt relevante ca «produse pe bază de nanotehnologii»: nanoparticulele sunt conjugate cu diverse substanţe pentru a modifica proprietăţile farmacocinetice şi/sau farmacodinamice. Medicamentele pe bază de mARN sunt mai degrabă încapsulate în sistemele de distribuţie pe bază de nanoparticule.

V.1.5.5.5.

În plus faţă de cerinţele privind datele în materie de calitate prevăzute în secţiunile II sau III, se aplică următoarele cerinţe:

(a) se determină distribuţia granulometrică a particulelor;

(b) se utilizează un test in vitro adecvat pentru funcţia lor şi capacitatea de distribuţie posibilă (dacă se utilizează ca sistem de distribuţie a medicamentelor).

V.1.5.5.6.

În ceea ce priveşte siguranţa, tipul de pericole rezultate din utilizarea nanoparticulelor pentru distribuţia medicamentelor poate depăşi pericolele convenţionale induse de substanţele chimice din matricele clasice de distribuţie. Prin urmare, trebuie luate în considerare următoarele aspecte în ceea ce priveşte siguranţa:

(a) Nanoparticulele pentru distribuţia medicamentelor ar putea influenţa toxicitatea medicamentului. Toxicitatea substanţei active este esenţială pentru produs, dar trebuie luată în considerare şi toxicitatea nanoparticulelor pentru distribuţia medicamentului, deoarece acestea pot induce riscuri specifice (aglomerate, citotoxicitate), pot propaga impurităţi prin adsorbţie, pot genera materiale toxice prin degradare sau solubilizare sau pot fi transferate prin bariera fiziologică (membrana hematoencefalică, membrana fetoplacentară, membrana celulară şi membrana nucleară etc.). În acest context:

(i) când sunt traversate barierele fiziologice, se investighează impactul nanoparticulelor destinate distribuţiei medicamentelor asupra organului sau organelor corespunzătoare;

(ii) impactul aglomeratelor se investighează în diferitele organe-ţintă, cu un accent special pe riscul de embolie în vasele sanguine mai mici;

(iii) problemele de siguranţă ale nanoparticulelor destinate distribuţiei medicamentelor pot fi legate de un efect cumulativ, de un profil de degradare sau de persistenţa în organism, cu efecte negative asupra funcţiilor organelor-ţintă;

(iv) ar putea fi percepute probleme de siguranţă şi la nivel celular. Este posibil ca celulele să nu poată elimina întotdeauna nanoparticulele transportate prin membrana celulară, ceea ce conduce la citotoxicitate, în special prin inducerea unui stres oxidativ. Testele toxicologice care urmează să fie puse în aplicare trebuie să permită evaluarea acestei citotoxicităţi şi a aspectelor conexe, cum ar fi generarea de radicali liberi toxici şi biopersistenţa.

(b) Profilul toxicologic al substanţelor active conţinute în nanoparticulele destinate distribuţiei medicamentelor poate diferi deoarece ele pot fi distribuite diferit în diverse organe interne (solubilitate diferită în matricile biologice) sau deoarece pot traversa în mod neaşteptat diverse bariere biologice din corp, precum bariera hematoencefalică.

(c) Efectele secundare asociate substanţelor active pot fi exacerbate atunci când substanţele respective sunt administrate cu ajutorul nanoparticulelor.

(d) În cazul nanomedicamentelor s-au identificat deja probleme de imunosiguranţă, cum ar fi imunotoxicitatea (deteriorarea directă a celulelor sistemului imunitar), imunostimularea, imunosupresia şi imunomodularea (cum ar fi activarea complementului, inflamaţia, activarea imunităţii înnăscute sau dobândite).

(e) Se ia în considerare capacitatea nanoparticulelor de a determina reacţii inflamatorii sau alergice. Capacitatea de a pătrunde în fluxul sanguin şi de a induce reacţii inflamatorii poate conduce la coagulare intravasculară diseminată sau la fibrinoliză, cu urmări suplimentare, cum ar fi tromboza. Prin urmare, trebuie verificată hemocompatibilitatea nanoparticulelor.

12.V.1.5.6. Produse reprezentând terapie cu ARN antisens şi ARN de interferenţă

V.1.5.6.1.

Produsele reprezentând terapie antisens şi terapie de interferenţă pot fi generate prin sinteză sau prin tehnici recombinante.

V.1.5.6.2.

ARN-ul antisens este un ARN monocatenar complementar unui ARN mesager care codifică proteina cu care se hibridizează şi, prin urmare, blochează traducerea sa în proteină.

V.1.5.6.3.

Interferenţa ARN este un proces biologic în care moleculele de ARN inhibă expresia sau traducerea genelor, prin neutralizarea moleculelor de mARN vizate.

V.1.5.6.4.

În plus faţă de cerinţele privind datele prevăzute în secţiunile II sau III, se aplică următoarele cerinţe:

(a) este necesar să se determine cantitatea minimă de segmente de ARN per volum, în cadrul testelor de control ale produsului finit, şi să se confirme că segmentele de ARN prezintă secvenţa corectă;

(b) pentru anumite produse pe bază de terapie antisens care intră sub incidenţa secţiunii II din prezenta anexă poate fi necesar un biotest funcţional pentru testarea eliberării lor;

(c) studiile de stabilitate trebuie să cuprindă un test de monitorizare a ratei de degradare a segmentelor de ARN în timp;

(d) în cazul produselor reprezentând terapie antisens cu ARN, se abordează posibilele efecte nocive cauzate de legarea vizată sau nevizată, precum şi posibilele efecte nocive non-antisens cauzate, de exemplu, de acumulare, răspunsuri proinflamatorii şi legarea aptamerilor;

(e) în cazul produselor reprezentând terapie cu ARN de interferenţă se abordează posibilele efecte nocive ale interferenţei nevizate (ca urmare a catenei ARNi pozitive), precum şi posibilitatea traversării barierei hematoencefalice şi a cauzării de afecţiuni ale sistemului nervos central;

(f) în cazul produselor reprezentând terapie cu ARN antisens şi ARN de interferenţă destinate terapiei genice se iau în considerare cerinţele pentru un produs medicinal veterinar reprezentând terapie genică.

13.V.2. Dosarul standard al unui antigen vaccinal
Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice şi prin derogare de la secţiunea IIIb partea 2, se introduce conceptul de dosar standard al antigenului vaccinal.

V.2.1.

Principii

V.2.1.1.

În sensul prezentei anexe, un dosar standard pentru un antigen vaccinal înseamnă o secţiune autonomă a unui dosar de cerere de acordare a unei autorizaţii de comercializare pentru un vaccin, care cuprinde toate informaţiile calitative relevante cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din produsul medicinal veterinar. Partea autonomă poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau polivalente prezentate de acelaşi solicitant sau deţinător de autorizaţie de comercializare.

V.2.1.2.

Utilizarea dosarului standard al unui antigen vaccinal este opţională. Pentru vaccinurile combinate, se specifică antigenul sau antigenii vaccinali care trebuie incluşi în dosarul standard al antigenului vaccinal şi va fi necesar un dosar standard al antigenului vaccinal separat pentru fiecare dintre ele.

V.2.1.3.

Procedura de prezentare şi aprobare a unui dosar standard al unui antigen vaccinal trebuie să respecte ghidul relevant publicat de agenţie.

V.2.2.

Conţinut

Dosarul standard al unui antigen vaccinal trebuie să conţină informaţiile din părţile V.2.2.1-V.2.3.3 extrase din secţiunile relevante din partea 1 (Rezumatul dosarului) şi partea 2 (Documentaţia privind calitatea), astfel cum se prevede în secţiunea IIIb din prezenta anexă:

V.2.2.1.

Rezumatul dosarului (partea 1)

Se prezintă numele şi adresa producătorului sau producătorilor şi locul sau locurile implicate în diferite etape de fabricaţie şi control al substanţei active, însoţite de copii ale autorizaţiilor de fabricaţie corespunzătoare.

V.2.2.2.

Date calitative şi cantitative ale constituenţilor (partea 2.A)

Se furnizează denumirea completă şi exactă a substanţei active (de exemplu, virusul sau tulpina bacteriană, antigenul), aşa cum apare în orice produs finit. Se furnizează informaţii privind dezvoltarea produsului, relevante pentru substanţa activă.

V.2.2.3.

Descrierea metodei de fabricaţie (partea 2.B)

Se furnizează descrierea metodei de fabricaţie a substanţei active, inclusiv validarea etapelor esenţiale ale producţiei şi justificarea, dacă este relevantă, a oricărei depozitări intermediare propuse. Pentru vaccinurile inactivate se furnizează date relevante pentru inactivarea substanţei active, inclusiv validarea procesului de inactivare.

V.2.2.4.

Producţia şi controlul materialelor de start (partea 2.C)

V.2.2.4.1.

Se aplică cerinţele standard descrise în secţiunea IIIb.2C şi relevante pentru substanţa activă.

V.2.2.4.2.

Se furnizează informaţii despre substanţa activă (de exemplu, tulpina de virus/bacterie), substratul sau substraturile (celule, mediu de cultură) şi toate materiile prime (din farmacopeea sau nu, biologice sau nebiologice) utilizate la producerea substanţei active.

V.2.2.4.3.

Dosarul include specificaţiile, informaţiile privind procesele puse în aplicare şi testele care trebuie efectuate pentru controlul calităţii tuturor loturilor de materiale de start şi rezultatele pentru un lot în ceea ce priveşte toate componentele utilizate.

V.2.2.4.4.

Când este cazul, se furnizează evaluarea riscurilor privind EST şi agenţii externi (AE). Trebuie remarcat faptul că speciile-ţintă reţinute pentru produsele finite care fac trimitere la dosarul standard principal al antigenului vaccinal se iau în considerare pentru evaluarea riscurilor privind EST şi EA. Avertismentele sau restricţiile de utilizare pot fi introduse la nivelul dosarului standard al antigenului vaccinal, în funcţie de informaţiile prezentate, care pot fi diminuate în timpul analizei riscurilor la nivelul produsului finit.

V.2.2.4.5.

Dacă substanţa activă este obţinută prin tehnici recombinante, trebuie furnizate toate datele relevante corespunzătoare privind virusul/bacteriile modificate genetic.

V.2.2.5.

Testele de control efectuate în cursul procesului de fabricaţie (partea 2.D)

Cerinţele standard descrise în secţiunea IIIb.2D se aplică testelor din cadrul controalelor de producţie efectuate în timpul fabricării substanţei active, inclusiv validărilor testelor esenţiale de control şi, dacă este relevant, oricărei depozitări intermediare propuse (înainte de amestec).

V.2.2.6.

Uniformitatea loturilor (partea 2.F)

Pentru demonstrarea uniformităţii în fabricarea antigenului se aplică cerinţele standard descrise în secţiunea IIIb.2F.

V.2.2.7.

Stabilitatea (partea 2.G)

Pentru demonstrarea stabilităţii antigenului şi, dacă este relevant, a oricărei depozitări intermediare se aplică cerinţele standard descrise în secţiunea IIIb.2G.

V.2.3.

Evaluarea şi certificarea

V.2.3.1.

Pentru vaccinurile care conţin unul sau mai mulţi antigeni vaccinali noi pentru care nu există încă un dosar standard al unui antigen vaccinal, solicitantul trebuie să prezinte agenţiei un dosar complet de cerere de acordare a unei autorizaţii comercializare, care să includă toate dosarele standard ale unui antigen vaccinal corespunzătoare fiecărui antigen vaccinal pentru care se utilizează un dosar standard al unui antigen vaccinal. Evaluarea ştiinţifică şi tehnică a fiecărui dosar standard al unui antigen vaccinal se efectuează de către agenţie. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislaţia Uniunii pentru fiecare dosar standard al unui antigen vaccinal, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întregul teritoriu al Uniunii.

V.2.3.2.

Partea V.2.3.1 se aplică, de asemenea, fiecărui vaccin care constă într-o combinaţie nouă de antigeni vaccinali, indiferent dacă unul sau mai mulţi dintre aceşti antigeni vaccinali fac parte sau nu din vaccinurile deja autorizate în Uniune.

V.2.3.3.

Modificările aduse conţinutului unui dosar standard al unui antigen vaccinal pentru un vaccin autorizat în Uniune fac obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de către agenţie. În cazul unei evaluări pozitive, agenţia emite un certificat de conformitate cu legislaţia Uniunii pentru dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis este valabil pe întregul teritoriu al Uniunii.

14.V.3. Dosarul pentru tulpini multiple

V.3.1.

Pentru anumite produse medicinale veterinare imunologice şi prin derogare de la dispoziţiile din secţiunea IIIb partea 2, se introduce conceptul de utilizare a unui dosar pentru tulpini multiple.

V.3.2.

Un dosar pentru tulpini multiple reprezintă un singur dosar care conţine datele relevante pentru o singură evaluare ştiinţifică amănunţită a diferitelor opţiuni de tulpini/combinaţii de tulpini care să permită autorizarea vaccinurilor inactivate împotriva virusurilor sau a bacteriilor variabile antigenic pentru care este necesară modificarea rapidă sau frecventă a compoziţiei formulărilor de vaccin pentru a se asigura eficacitatea în ceea ce priveşte situaţia epidemiologică în teren. În funcţie de situaţia epidemiologică în care se intenţionează utilizarea vaccinului, ar putea fi selectate un număr de tulpini dintre cele incluse în dosar pentru formularea unui produs finit.

V.3.3.

Fiecare dosar pentru tulpini multiple se aplică doar unei singure specii de virusuri, unui singur gen de bacterii sau unui singur vector pentru o anumită boală; amestecurile de diverse virusuri aparţinând unor familii, genuri, specii diferite sau de bacterii aparţinând unor familii sau genuri diferite nu pot fi aprobate în contextul unui dosar pentru tulpini multiple.

V.3.4.

Pentru cererile noi de autorizaţii de comercializare cu dosare pentru tulpini multiple, în situaţia în care nu există încă un vaccin cu tulpini multiple autorizat pentru un anumit virus/bacterie/boală, eligibilitatea pentru abordarea prin intermediul unui dosar cu tulpini multiple trebuie confirmată de către agenţie înainte de depunerea cererii.

V.3.5.

Procedura de prezentare a dosarelor pentru tulpini multiple trebuie să respecte ghidul relevant publicat de agenţie.

15.V.4. Tehnologia unei platforme de vaccinare

V.4.1.

Principii

V.4.1.1.

Tehnologia unei platforme de vaccinare este o colecţie de tehnologii care au în comun utilizarea unui vehicul sau vector cu rol de «coloana vertebrală» care este modificat cu un antigen diferit sau un set de antigeni diferit pentru fiecare vaccin derivat din platformă. Sunt incluse următoarele, dar nu neapărat numai acestea: platforme pe bază de proteine (particule similare virusului), platforme de vaccin ADN, platforme bazate pe mARN, repliconi (ARN autoreplicant) şi vaccinuri vectoriale virale şi bacteriene.

V.4.1.2.

Cererile de acordare a autorizaţiile de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice fabricate pe baza tehnologiilor unei platforme de vaccinare sunt considerate eligibile pentru un regim de cerinţe reduse în materie de date. Este necesar un dosar complet pentru primul produs de la un producător bazat pe o anumită tehnologie a unei platforme pentru o anumită specie-ţintă. În momentul depunerii primului dosar (complet) bazat pe tehnologia unei platforme, solicitantul poate trimite în paralel un «dosar standard al tehnologiei platformei» care cuprinde toate datele referitoare la platformă pentru care există o certitudine ştiinţifică rezonabilă care va rămâne neschimbată indiferent de antigenului sau antigenii/gena sau genele de interes care au fost adăugate în platformă. Natura datelor care trebuie incluse în dosarul standard al tehnologiei unei platforme va depinde de tipul platformei.

V.4.1.3.

După certificarea unui dosar standard al tehnologiei unei platforme, certificatul poate fi utilizat pentru îndeplinirea cerinţelor relevante în materie de date pentru cererile ulterioare de acordare a unei autorizaţii de comercializare bazate pe aceeaşi platformă şi destinate aceleiaşi specii-ţintă.

16.V.4.2. Evaluarea şi certificarea

V.4.2.1.

Procedura de prezentare a dosarelor standard pentru tehnologia unei platforme trebuie să respecte ghidul relevant publicat de agenţie. Evaluarea ştiinţifică şi tehnică a fiecărui dosar standard al tehnologiei unei platforme se efectuează de către agenţie. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislaţia Uniunii pentru fiecare dosar standard al tehnologiei unei platforme, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întregul teritoriu al Uniunii.

V.4.2.2.

Modificările aduse conţinutului unui dosar standard al tehnologiei unei platforme pentru un vaccin autorizat în Uniune fac obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de către agenţie.

V.4.2.3.

În cazul unei evaluări pozitive, agenţia emite un certificat de conformitate cu legislaţia Uniunii pentru dosarul standard al tehnologiei platformei.

17.V.5. Produse medicinale veterinare homeopatice autorizate

V.5.1.

Calitate (partea 2)

Prevederile secţiunii II.2. Partea 2 se aplică documentelor pentru autorizarea produselor medicinale veterinare homeopatice menţionate la articolul 85 alineatul (2), cu următoarele modificări.

V.5.2.

Terminologie

Denumirea în limba latină a materiei prime homeopatice descrise în dosarul aferent cererii de acordare a autorizaţiei de comercializare trebuie să fie conformă cu denumirea în limba latină din Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, dintr-o farmacopee oficială a unui stat membru. Dacă este relevant, se furnizează denumirea sau denumirile tradiţionale utilizate în fiecare stat membru.

V.5.3.

Controlul materialelor de start

Informaţiile şi documentele referitoare la materialele de start, adică la toate materialele utilizate, inclusiv materiile prime şi produsele intermediare până la diluţia finală destinată încorporării în produsul medicinal veterinar homeopatic finit, care însoţesc cererea, se completează cu date suplimentare referitoare la materia primă homeopatică.

Cerinţele generale privind calitatea se aplică tuturor materialelor de start şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie până la diluţia finală destinată încorporării în produsul homeopatic finit. În cazul prezenţei unei componente toxice, se verifică dacă ea este prezentă în diluţia finală, dacă este posibil. În cazul în care nu este posibil din cauza unui grad înalt de diluţie, controlul componentei toxice se realizează, în mod normal, într-o etapă anterioară. Fiecare etapă a procesului de fabricaţie, de la utilizarea materialelor de start până la realizarea diluţiei finale destinate încorporării în produsul finit, se descrie amănunţit.

În cazul în care sunt implicate diluţii, respectivele etape de diluare se desfăşoară în conformitate cu metodele de fabricaţie homeopatică descrise în monografia relevantă din Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, într-o farmacopee oficială a unui stat membru.

V.5.4.

Testele de control pentru produsul medicinal finit

Cerinţele generale privind calitatea se aplică produselor medicinale veterinare homeopatice finite. Orice excepţie se justifică în mod corespunzător de către solicitant.

Se realizează identificarea şi analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic. În cazul în care se justifică faptul că nu este posibil să se realizeze identificarea şi/sau analiza tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic, de exemplu din cauza diluării acestora în produsul medicinal finit, calitatea se demonstrează prin validarea completă a procesului de fabricaţie şi de diluare.

V.5.5.

Testele de stabilitate

Stabilitatea produsului finit se demonstrează. În general, datele referitoare la stabilitatea materiilor prime homeopatice sunt transferabile diluţiilor/potenţărilor obţinute din acestea. În cazul în care nu este posibilă identificarea sau analiza substanţei active din cauza gradului de diluţie, pot fi luate în considerare datele referitoare la stabilitatea formei farmaceutice.

V.5.6.

Documentaţia privind siguranţa (partea 3)

Dispoziţiile din partea 3 se aplică produselor medicinale veterinare homeopatice menţionate la articolul 4 alineatul (10) din prezentul regulament, împreună cu specificaţia următoare, fără a aduce atingere dispoziţiilor Regulamentului (UE) nr. 37/2010 al Comisiei (7) privind substanţele active din punct de vedere farmacologic şi clasificarea lor în funcţie de limitele reziduale maxime din produsele alimentare de origine animală.

(7) Regulamentul (UE) nr. 37/2010 al Comisiei din 22 decembrie 2009 privind substanţele active din punct de vedere farmacologic şi clasificarea lor în funcţie de limitele reziduale maxime din produsele alimentare de origine animală (JO L 15, 20.1.2010, p. 1).

Orice informaţie lipsă trebuie justificată; de exemplu, trebuie să se justifice de ce se poate demonstra un nivel acceptabil de siguranţă chiar şi în lipsa anumitor studii.

ANEXA III:LISTA OBLIGAŢIILOR MENŢIONATE LA ARTICOLUL 136 ALINEATUL (1)
1.Obligaţia, în calitate de solicitant, de a furniza informaţii şi documentaţie precise, astfel cum se menţionează la articolul 6 alineatul (4);
2.Obligaţia de a furniza, în cadrul unei cereri depuse în conformitate cu articolul 62, datele menţionate alineatul (2) litera (b) din articolul respectiv;
3.Obligaţia de a respecta condiţiile menţionate la articolele 23 şi 25;
4.Obligaţia de a respecta condiţiile din autorizaţia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar, astfel cum se menţionează la articolul 36 alineatul (1);
5.Obligaţia de a introduce orice modificări necesare ale condiţiilor autorizaţiei de comercializare pentru a lua în considerare progresul tehnic şi ştiinţific şi de a permite fabricarea şi verificarea produselor medicinale veterinare prin metode ştiinţifice general acceptate, astfel cu se prevede la articolul 58 alineatul (3);
6.Obligaţia de a actualiza în permanenţă rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul şi eticheta în funcţie de cunoştinţele ştiinţifice actuale, astfel cum se prevede la articolul 58 alineatul (4);
7.Obligaţia de a înregistra în baza de date de produse datele la care produsele medicinale veterinare sunt introduse pe piaţă şi informaţii privind disponibilitatea pentru fiecare produs medicinal veterinar în fiecare stat membru relevant şi, după caz, data suspendării sau a retragerii autorizaţiilor de comercializare în cauză, precum şi date referitoare la volumul de vânzări al produsului medicinal, astfel cum se prevede la articolul 58 alineatul (6) şi, respectiv, la alineatul (11);
8.Obligaţia de a furniza, în termenul stabilit, la cererea unei autorităţi competente sau a Agenţiei, orice date care demonstrează că balanţa beneficiu -risc rămâne favorabilă, astfel cum se prevede la articolul 58 alineatul (9);
9.Obligaţia de a furniza orice noi informaţii care pot conduce la o modificare a condiţiilor autorizaţiei de comercializare, de a notifica orice interdicţie sau restricţie impusă de autorităţile competente ale oricărei ţări în care este comercializat produsul medicinal veterinar sau de a furniza orice informaţii care pot influenţa evaluarea riscurilor şi beneficiilor produsului medicinal, astfel cum se prevede la articolul 58 alineatul (10).
10.Obligaţia de a introduce produsul medicinal veterinar pe piaţă în conformitate cu conţinutul rezumatului caracteristicilor produsului şi cu eticheta şi prospectul, astfel cum apar în autorizaţia de comercializare;
11.Obligaţia de a înregistra şi de a raporta evenimentele adverse suspectate ale produselor medicinale veterinare, în conformitate cu articolul 76 alineatul (2);
12.Obligaţia de a colecta date specifice de farmacovigilenţă, pe lângă datele enumerate la articolul 73 alineatul (2) şi de a efectua studii de supraveghere ulterioare introducerii pe piaţă în conformitate cu articolul 76 alineatul (3);
13.Obligaţia de a asigura faptul că informaţiile privind preocupările de farmacovigilenţă difuzate publicului sunt prezentate în mod obiectiv şi nu sunt înşelătoare şi de a notifica aceste informaţii Agenţiei, astfel cum se prevede la articolul 77 alineatul (11);
14.Obligaţia de a utiliza un sistem de farmacovigilenţă în vederea îndeplinirii sarcinilor legate de farmacovigilenţă, inclusiv gestionarea unui dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă în conformitate cu articolul 77;
15.Obligaţia de a transmite, la cererea Agenţiei, o copie a dosarului (dosarelor) standard al (ale) sistemului de farmacovigilenţă, astfel cum se prevede la articolul 79 alineatul (6);
16.Obligaţia de a realiza un proces de gestionare a semnalelor şi de a înregistra rezultatele şi efectele acestui proces în conformitate cu articolul 81 alineatele (1) şi (2);
17.Obligaţia de a-i furniza Agenţiei toate informaţiile relevante legate de o sesizare în interesul Uniunii, astfel cum se menţionează la articolul 82 alineatul (3).
ANEXA IV:TABEL DE CORESPONDENŢĂ

Directiva 2001/82/CE

Prezentul regulament

Articolul 1

Articolul 4

Articolul 2 alineatul (1)

Articolul 2 alineatul (1)

Articolul 2 alineatul (2)

Articolul 3

Articolul 2 alineatul (3)

Articolul 2 alineatele (2), (3) şi (4)

Articolul 3

Articolul 2 alineatul (4)

Articolul 4 alineatul (2)

Articolul 5 alineatul (6)

Articolul 5

Articolul 5

Articolul 5 alineatul (1) a doua teză

Articolul 38 alineatul (3)

Articolul 5 alineatul (2)

Articolul 58 alineatul (1)

Articolul 6 alineatele (1) şi (2)

Articolul 8 alineatul (3)

Articolul 6 alineatul (3)

Articolul 8 alineatul (4)

Articolul 7

Articolul 116

Articolul 8

Articolul 116

Articolul 8 a treia teză

 

Articolul 9

Articolul 9

Articolul 10

Articolul 112

Articolul 11

Articolele 113, 114 şi 115

Articolul 12

Articolul 8

Articolul 13 alineatul (1)

Articolul 18

Articolul 13 alineatul (2)

Articolul 4 alineatele (8) şi (9)

Articolul 13 alineatele (3) şi (4)

Articolul 19

Articolul 13 alineatul (5)

Articolele 38, 39 şi 40

Articolul 13 alineatul (6)

Articolul 41

Articolul 13a

Articolul 22

Articolul 13b

Articolul 20

Articolul 13c

Articolul 21

Articolul 14

Articolul 35

Articolul 16

Articolul 85

Articolul 17

Articolul 86

Articolul 18

Articolul 87

Articolul 19

Articolul 85

Articolul 20

Articolul 85

Articolul 21 alineatul (1)

Articolul 47

Articolul 21 alineatul (2)

Articolul 46

Articolul 22

Articolul 48

Articolul 23

Articolele 28 şi 29

Articolul 24

Articolul 30

Articolul 25

Articolul 33

Articolul 26 alineatul (3)

Articolele 25 şi 26

Articolul 27

Articolul 58

Articolul 27a

Articolul 58 alineatul (6)

Articolul 27b

Articolul 60

Articolul 28

Articolul 5 alineatul (2)

Articolul 30

Articolul 37

Articolul 31

Articolele 142 şi 143

Articolul 32

Articolele 49 şi 52

Articolul 33

Articolul 54

Articolul 35

Articolul 82

Articolul 36

Articolul 83

Articolul 37

Articolul 84

Articolul 38

Articolul 84

Articolul 39

Articolul 60

Articolul 40

Articolul 129

Articolul 44

Articolul 88

Articolul 45

Articolul 89

Articolul 46

Articolul 90

Articolul 47

Articolul 90

Articolul 48

Articolul 92

Articolul 49

Articolul 90

Articolul 50

Articolele 93 şi 96

Articolul 50a

Articolul 95

Articolul 51

Articolul 89

Articolul 52

Articolul 97

Articolul 53

Articolul 97

Articolul 55

Articolul 97

Articolul 56

Articolul 97

Articolul 58

Articolele 10 şi 11

Articolul 59

Articolul 12

Articolul 60

Articolul 11 alineatul (4)

Articolul 61

Articolul 14

Articolul 64

Articolul 16

Articolul 65

Articolele 99 şi 100

Articolul 66

Articolul 103

Articolul 67

Articolul 34

Articolul 68

Articolul 103

Articolul 69

Articolul 108

Articolul 70

Articolul 111

Articolul 71

Articolul 110

Articolul 72

Articolul 73

Articolul 73

Articolele 73 şi 74

Articolul 74

Articolul 78

Articolul 75

Articolul 77

Articolul 76

Articolul 79

Articolul 78 alineatul (2)

Articolul 130

Articolul 80

Articolul 123

Articolul 81

Articolul 127

Articolul 82

Articolul 128

Articolul 83

Articolele 129 şi 130

Articolul 84

Articolul 134

Articolul 85 alineatele (1) şi (2)

Articolul 133

Articolul 85 alineatul (3)

Articolele 119 şi 120

Articolul 87

Articolul 79 alineatul (2)

Articolul 88

Articolul 146

Articolul 89

Articolul 145

Articolul 90

Articolul 137

Articolul 93

Articolul 98

Articolul 95

Articolul 9 alineatul (2)

Articolul 95a

Articolul 117

Publicat în Jurnalul Oficial cu numărul 4L din data de 7 ianuarie 2019