Directiva 2001/83/CE/06-nov-2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman

Acte UE

Editia Speciala a Jurnalului Oficial

În vigoare

Versiune de la: 1 Ianuarie 2025

Dată act: 6-nov-2001

Emitent: Consiliul Uniunii Europene;Parlamentul European

(1)Directiva 65/65/CEE a Consiliului din 26 ianuarie 1965 de apropiere a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative privind medicamentele (³), Directiva 75/318/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a legislaţiilor statelor membre privind standardele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor brevetate (⁴), Directiva 75/319/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative privind medicamentele brevetate (⁵), Directiva 89/342/CEE a Consiliului din 3 mai 1989 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE şi 75/319/CEE şi de stabilire a unor dispoziţii suplimentare pentru medicamentele imunologice constând în vaccinuri, toxine sau seruri şi alergeni (⁶), Directiva 89/343/CEE a Consiliului din 3 mai 1989 de extindere a domeniului de aplicare al Directivelor 65/65/CEE şi 75/319/CEE şi de stabilire a unor dispoziţii suplimentare pentru produsele radiofarmaceutice (⁷), Directiva 89/381/CEE a Consiliului din 14 iunie 1989 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE şi 75/319/CEE de apropiere a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative privind medicamentele brevetate şi de stabilire a unor dispoziţii speciale pentru medicamentele brevetate pe bază de sânge uman sau plasmă umană (⁸), Directiva 92/25/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind distribuţia angro a medicamentelor de uz uman (⁹), Directiva 92/26/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind clasificarea în materie de eliberare a medicamentelor de uz uman (¹⁰), Directiva 92/27/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind etichetarea medicamentelor de uz uman şi prospectele din ambalaje (¹¹), Directiva 92/28/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind publicitatea medicamentelor de uz uman (¹²), Directiva 92/73/CEE a Consiliului din 22 septembrie 1992 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE şi 75/319/CEE de apropiere a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative privind medicamentele şi de stabilire a unor dispoziţii suplimentare pentru medicamentele homeopate (¹³) au fost modificate în mod frecvent şi substanţial. Din motive de claritate şi coerenţă, se recomandă, prin urmare, codificarea directivelor menţionate prin reunirea acestora într-un text unic.

(12)Cu excepţia medicamentelor care fac obiectul procedurii comunitare centralizate de autorizare stabilite prin Regulamentul (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurilor comunitare de autorizare şi supraveghere a medicamentelor de uz uman şi de uz veterinar şi de instituire a Agenţiei europene pentru evaluarea medicamentelor (¹), o autorizaţie de introducere pe piaţă a unui medicament acordată de către o autoritate competentă dintr-un stat membru ar trebui să fie recunoscută de autorităţile competente din celelalte state membre, cu excepţia cazului în care există motive serioase pentru a susţine că autorizarea medicamentului în cauză poate prezenta un risc pentru sănătatea publică. În cazul unei neînţelegeri între statele membre cu privire la calitatea, siguranţa sau eficacitatea unui medicament, ar trebuie să se procedeze la o evaluare ştiinţifică a subiectului în cauză, în conformitate cu un standard comunitar, care să conducă la o decizie unică cu privire la punctele litigioase şi obligatorie pentru statele membre în cauză. Întrucât decizia respectivă ar trebui să fie adoptată printr-o procedură rapidă care să asigure cooperarea strânsă între Comisie şi statele membre.

(15)Pentru o protecţie mai bună a sănătăţii publice şi pentru evitarea suprapunerii inutile a eforturilor depuse pentru examinarea cererilor de autorizaţii de introducere pe piaţă a medicamentelor, statele membre ar trebui să elaboreze, în mod sistematic, rapoarte de evaluare pentru fiecare medicament autorizat de acestea şi să facă schimb de rapoarte la cerere. De asemenea, un stat membru ar trebui să aibă posibilitatea să suspende examinarea unei cereri de autorizare a introducerii pe piaţă a unui medicament care este cercetat în acel moment în alt stat membru, în vederea recunoaşterii deciziei adoptate de statul membru respectiv.

(18)Normele care reglementează produsele radiofarmaceutice trebuie să ţină seama de dispoziţiile Directivei 84/466/Euratom a Consiliului din 3 septembrie 1984 de stabilire a măsurilor fundamentale pentru protecţia radioactivă a persoanelor supuse examinărilor sau tratamentelor medicale (²). De asemenea, ar trebui să se ţină seama de Directiva 80/836/Euratom a Consiliului din 15 iulie 1980 de modificare a directivelor de stabilire a standardelor fundamentale de siguranţă pentru protecţia sănătăţii populaţiei şi a lucrătorilor împotriva pericolelor radiaţiilor ionizante (³), al cărei obiectiv este prevenirea expunerii lucrătorilor sau a pacienţilor la niveluri excesive sau inutil de mari de radiaţii ionizante, în special articolul 5 litera (c), care stipulează necesitatea autorizării anterioare pentru adăugarea substanţelor radioactive în compoziţia medicamentelor, precum şi pentru importul unor asemenea medicamente.

(21)Având în vedere caracteristicile specifice ale medicamentelor homeopate menţionate, cum ar fi concentraţia foarte mică de principii active din conţinutul acestora şi dificultatea aplicării asupra lor a metodelor statistice convenţionale în cadrul studiilor clinice, este de dorit să se prevadă o procedură specială de înregistrare simplificată pentru acele medicamente homeopate care sunt introduse pe piaţă fără indicaţii terapeutice şi într-o formă farmaceutică şi concentraţie care nu prezintă riscuri pentru pacienţi.

(25)În cazul medicamentelor homeopate introduse pe piaţă cu indicaţii terapeutice sau sub o formă care ar putea prezenta riscuri, pentru a se compara cu efectul terapeutic dorit, se recomandă aplicarea normelor uzuale de reglementare a autorizării introducerii pe piaţă a medicamentelor. În special, statele membre cu tradiţie în homeopatie ar trebui să aibă posibilitatea aplicării unor norme speciale pentru evaluarea rezultatelor testelor şi studiilor destinate să stabilească siguranţa şi eficacitatea medicamentelor respective, cu condiţia notificării acestora la Comisie.

(28)Înaintea acordării unei autorizaţii de introducere pe piaţă a unui medicament imunologic sau a unui medicament pe bază de sânge uman sau plasmă umană, producătorul trebuie să îşi demonstreze capacitatea de a asigura în mod constant conformitatea loturilor. Înaintea acordării unei autorizaţii de introducere pe piaţă a unui medicament pe bază de sânge uman sau plasmă umană, producătorul trebuie să demonstreze, de asemenea, absenţa contaminării virale, în măsura permisă de nivelul tehnologic.

(35)Este necesară exercitarea controlului asupra întregului lanţ de distribuţie a medicamentelor, de la fabricarea sau importul acestora în Comunitate până la eliberarea lor către populaţie, astfel încât să se asigure depozitarea, transportul şi manipularea acestor produse în condiţii corespunzătoare. Măsurile care trebuie adoptate în acest sens vor facilita în mare măsură retragerea produselor necorespunzătoare de pe piaţă şi vor permite demersuri mai eficiente împotriva produselor contrafăcute.

(36)Persoanele implicate în distribuţia angro a medicamentelor ar trebui să deţină o autorizaţie specială. Farmaciştii şi persoanele autorizate să elibereze medicamente către populaţie şi care se limitează la activitatea respectivă ar trebui să fie exceptaţi de la obţinerea acestei autorizaţii. Cu toate acestea, este necesar, pentru controlul întregului lanţ de distribuţie a medicamentelor, ca farmaciştii şi persoanele autorizate să elibereze medicamente către populaţie să ţină evidenţa tranzacţiilor cu produsele recepţionate.

(38)Anumite state membre impun comercianţilor angro care furnizează medicamente farmaciştilor şi persoanelor autorizate să elibereze medicamente către populaţie anumite obligaţii de serviciu public. Statele membre respective trebuie să aibă posibilitatea de a continua să impună aceste obligaţii comercianţilor angro stabiliţi pe teritoriul lor. Statele membre respective trebuie, de asemenea, să poată impune obligaţiile menţionate şi comercianţilor angro din alte state membre, cu condiţia ca aceste obligaţii să nu fie mai stricte decât cele impuse propriilor comercianţi angro şi cu condiţia ca aceste obligaţii să fie justificate din considerente de protecţie a sănătăţii publice şi să fie proporţionale cu obiectivul acestei protecţii.

(44)Directiva 89/552/CEE a Consiliului din 3 octombrie 1989 privind coordonarea anumitor acte cu putere de lege şi acte administrative ale statelor membre cu privire la desfăşurarea activităţilor de difuzare a programelor de televiziune (²) interzice publicitatea prin televiziune pentru medicamentele care se eliberează numai pe bază de reţetă medicală în statul membru sub a cărui jurisdicţie se află postul de televiziune. Acest principiu ar trebui generalizat prin extindere la alte mijloace de comunicare în masă.

TITLUL I:DEFINIŢII

Art. 1

3.Substanţă:

4.Medicament imunologic:

a)vaccinurile, toxinele şi serurile se referă în special la:

17.Distribuţia angro a medicamentelor:

26^1.O variaţie sau variaţii la condiţiile unei autorizaţii de comercializare:

33.Medicament falsificat:

28¹.(28a) Raport beneficii/riscuri:

31.Substanţe din plante:

TITLUL II:DOMENIUL DE APLICARE

Art. 2

Art. 3

7.Orice medicament pentru terapie avansată, astfel cum este definit în Regulamentul (CE) nr. 1394/2007, care este preparat în mod nesistematic în conformitate cu standarde de calitate specifice şi este utilizat în acelaşi stat membru, în cadrul unui spital, sub responsabilitatea personalului medico-sanitar, în scopul de a se conforma unei prescripţii medicale privind un medicament adaptat special destinat unui anumit pacient.

Fabricarea acestor medicamente este autorizată de către autoritatea competentă din statul membru. Statele membre garantează că cerinţele de trasabilitate şi de farmacovigilenţă, precum şi standardele de calitate specifice menţionate în prezentul alineat sunt echivalente cu cele prevăzute la nivel comunitar cu privire la medicamentele pentru terapie avansată pentru care este necesară autorizarea în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi de instituire a unei Agenţii Europene pentru Medicamente (^*4).

Art. 4

(5)Prezenta directivă şi toate regulamentele la care aceasta face referire nu aduc atingere aplicării legislaţiei naţionale care interzice sau restricţionează folosirea oricărui tip specific de celule animale sau umane sau vânzarea, furnizarea sau folosirea medicamentelor care conţin, sunt alcătuite sau derivate din aceste celule, pe motive care nu fac obiectul legislaţiei comunitare menţionate anterior. Statele membre transmit Comisiei legislaţia naţională în cauză. Comisia va publica aceste informaţii într-un registru.

Art. 5

(3)Fără să aducă atingere alineatului (1), statele membre stabilesc dispoziţii pentru a se asigura că răspunderea civilă sau administrativă a titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă, a fabricanţilor şi a profesioniştilor din domeniul sănătăţii nu este angajată pentru vreuna din consecinţele care decurg fie din folosirea unui medicament în afara indicaţiilor autorizate, fie din utilizarea unui medicament neautorizat, în cazul în care această utilizare este recomandată sau cerută de o autoritate competentă ca răspuns la răspândirea prezumată sau confirmată a unor agenţi patogeni, toxine, agenţi chimici sau radiaţii nucleare care pot provoca vătămări. Aceste dispoziţii se aplică independent de acordarea sau neacordarea unei autorizaţii naţionale sau comunitare.

TITLUL III:INTRODUCEREA PE PIAŢĂ

CAPITOLUL 1:Autorizaţia de introducere pe piaţă

Art. 6

(1)Niciun medicament nu poate fi introdus pe piaţă într-un stat membru fără o autorizaţie de comercializare eliberată de autorităţile competente din statul membru respectiv, în conformitate cu prezenta directivă, sau fără o autorizaţie acordată în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, coroborat cu Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European şi al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric (*).

În cazul în care pentru un medicament s-a acordat o autorizaţie iniţială de introducere pe piaţă în conformitate cu primul paragraf, orice concentraţii, forme farmaceutice, căi de administrare şi forme de prezentare suplimentare, precum şi orice modificări şi extensii trebuie la rândul lor să obţină o autorizaţie în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizaţia iniţială de introducere pe piaţă. Toate aceste autorizaţii de introducere pe piaţă se consideră ca aparţinând aceleiaşi autorizaţii generale de introducere pe piaţă, în special în scopul aplicării articolului 10 alineatul (1).

Art. 8

(2²)Prin derogare de la alineatul (2), autorizaţiile de introducere pe piaţă pot fi acordate de către autorităţile competente din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord şi, până la 31 decembrie 2024, de către autorităţile competente din Cipru, Irlanda şi Malta, în conformitate cu procedura de recunoaştere reciprocă sau cu procedura descentralizată prevăzută în capitolul 4 din prezentul titlu, titularilor de autorizaţii de introducere pe piaţă stabiliţi în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord.

(3)Cererea este însoţită de următoarele informaţii şi documente, prezentate în conformitate cu anexa I:

h)Descrierea metodelor de control folosite de producător.

(ha) o confirmare scrisă a faptului că producătorul medicamentului a verificat respectarea de către producătorul substanţei active a principiilor şi orientărilor de bună practică de fabricaţie prin realizarea de audituri, în conformitate cu articolul 46 litera (f). Confirmarea scrisă conţine o menţiune privind data auditului şi o declaraţie că rezultatul auditului confirmă faptul că procesul de fabricaţie respectă principiile şi orientările de bună practică de fabricaţie.

i)Rezultatele:

l)Copii după următoarele:

- orice autorizaţie obţinută într-un alt stat membru sau într-o ţară terţă, pentru introducerea pe piaţă a medicamentului, un rezumat al datelor privind siguranţa, inclusiv datele disponibile în rapoartele periodice actualizate privind siguranţa, în cazul în care acestea există, precum şi rapoartele privind reacţiile adverse suspectate, însoţite de o listă a statelor membre în care se află în curs de examinare o cerere pentru o autorizaţie prezentată în conformitate cu prezenta directivă;

n)[textul din Art. 8, alin. (3), litera N. din titlul III, capitolul 1 a fost abrogat la 20-ian-2011 de Art. 1, punctul 2., alin. (D) din Directiva 2010/84/UE/15-dec-2010]

Art. 9

Art. 10

(1)Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) şi fără să aducă atingere legii referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice şi ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că medicamentul este un produs generic al unui medicament de referinţă care este sau a fost autorizat în sensul articolului 6 timp de cel puţin opt ani într-un stat membru sau în Comunitate.

Primul paragraf se aplică şi în cazul în care medicamentul de referinţă nu a fost autorizat în statul membru în care se depune cererea pentru medicamentul generic. În acest caz, solicitantul indică în cerere numele statului membru în care medicamentul de referinţă este sau a fost autorizat. La cererea autorităţii competente a statului membru în care este depusă cererea, autoritatea competentă a celuilalt stat membru transmite, în termen de o lună, confirmarea că medicamentul de referinţă este sau a fost autorizat, împreună cu compoziţia completă a produsului de referinţă şi, după caz, altă documentaţie relevantă.

(2)În sensul prezentului articol:

b)«medicament generic» înseamnă un medicament care are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică ca şi medicamentul de referinţă şi a cărui bioechivalenţă cu medicamentul de referinţă a fost demonstrată prin studii corespunzătoare de biodisponibilitate. Diferitele săruri, esteri, eteri, izo-meri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi provenind dintr-o substanţă activă se consideră a fi aceeaşi substanţă activă, în cazul în care proprietăţile lor nu diferă în mod semnificativ în ceea ce priveşte siguranţa şi/sau eficienţa. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte informaţii suplimentare destinate să ofere dovezi cu privire la siguranţa şi/sau eficienţa sărurilor, esterilor sau derivaţilor substanţei active autorizate.

(3)În cazul în care medicamentul nu se încadrează la definiţia medicamentului generic prevăzută la alineatul (2) litera (b) sau în cazul în care bioechivalenţă nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate sau în cazul unor modificări privind substanţa sau substanţele active, indicaţiile terapeutice, dozajul, forma farmaceutică sau calea de administrare, în raport cu medicamentul de referinţă, se prezintă rezultatele testelor preclinice sau studiilor clinice adecvate.

(4)În cazul în care un medicament biologic similar unui produs biologic de referinţă nu îndeplineşte condiţiile din definiţia medicamentelor generice în special din cauza diferenţelor legate de materiile prime sau de procesele de fabricaţie a medicamentului biologic şi a medicamentului biologic de referinţă, trebuie să se furnizeze rezultatele testelor preclinice sau ale studiilor clinice adecvate referitoare la aceste condiţii. Tipul şi cantitatea datelor suplimentare care trebuie furnizate trebuie să îndeplinească criteriile relevante prevăzute la anexa I şi de orientările detaliate aferente. Nu se furnizează rezultatele altor teste şi studii din dosarul medicamentelor de referinţă.

Art. 10^a

Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) şi fără să aducă atingere legii referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice şi ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că substanţele active ale medicamentului sunt în uz medical bine stabilit în Comunitate de cel puţin zece ani şi prezintă o eficienţă recunoscută şi un nivel acceptabil de siguranţă în temeiul condiţiilor prevăzute la anexa I. În acest caz, rezultatele testelor şi studiilor sunt înlocuite de o documentaţie ştiinţifică corespunzătoare.

Art. 11

4.informaţii clinice:

12.pentru medicamentele radiofarmaceutice, instrucţiuni detaliate suplimentare pentru prepararea imediată şi controlul de calitate a acestui preparat şi, după caz, durata maximă de stocare în timpul căreia orice preparat intermediar, precum un eluat sau medicamentul radiofarmaceutic gata de utilizat, îndeplineşte specificaţiile prevăzute.

Art. 12

CAPITOLUL 2:Dispoziţii speciale aplicabile medicamentelor homeopate

Art. 13

Art. 14

(1)Pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificate, numai medicamentele homeopate care satisfac toate condiţiile următoare:

Art. 15

Art. 16

CAPITOLUL 2^a:Dispoziţii specifice aplicabile medicamentelor tradiţionale din plante

Art. 16^a

(1)Prin prezentul articol se stabileşte o procedură simplificată de înregistrare (denumită în continuare «înregistrare pe baza folosirii tradiţionale») pentru medicamentele din plante care îndeplinesc toate criteriile menţionate mai jos:

Art. 16^c

(1)Cererea este însoţită de:

a)informaţiile şi documentele:

c)dovezi bibliografice sau expertize care să ateste că medicamentul în cauză sau produsul corespondent a fost utilizat în scopuri medicale pe parcursul unei perioade de cel puţin 30 de ani înainte de data cererii, incluzând cel puţin 15 ani în interiorul Comunităţii. La cererea statului membru unde s-a depus cererea de înregistrare pe baza utilizării tradiţionale, Comitetul pentru medicamente din plante poate redacta un aviz cu privire la caracterul adecvat al dovezilor care atestă utilizarea îndelungată a produsului sau a produsului corespondent. Statul membru depune documentaţia relevantă în sprijinul acestei comunicări;

(4)În cazul în care produsul a fost folosit în Comunitate pe parcursul unei perioade mai mici de 15 ani, dar este, cu toate acestea, eligibil pentru înregistrarea simplificată, statul membru unde s-a depus cererea de înregistrare pe baza utilizării tradiţionale va înainta produsul Comitetului pentru medicamente din plante. Statul membru depune documentaţia relevantă în sprijinul acestei comunicări.

Art. 16^d

Art. 16^e

(1)Înregistrarea în baza utilizării tradiţionale se refuză în cazul în care cererea nu respectă articolele 16a, 16b sau 16c sau în cazul în care este îndeplinită cel puţin una dintre următoarele condiţii:

Art. 16^f

(1)O listă a substanţelor din plante, preparatelor din plante şi a combinaţiilor acestora în vederea folosirii în medicamentele tradiţionale din plante, se stabileşte în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 121 alineatul (2). Lista conţine, în ceea ce priveşte fiecare substanţă din plante, indicaţia, concentraţia specificată şi posologia, calea de administrare, precum şi orice alte informaţii necesare pentru folosirea în siguranţă a substanţei din plante ca medicament tradiţional.

Art. 16^g

(1)Articolul 3 alineatele (1) şi (2), articolul 4 alineatul (4), articolul 6 alineatul (1), articolul 12, articolul 17 alineatul (1), articolele 19, 20, 23, 24, 25, 40 - 52, 70 -85, 101 - 108b, articolul 111 alineatele (1) şi (3), articolele 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, articolul 126 al doilea paragraf şi articolul 127 din prezenta directivă, precum şi Directiva 2003/94/CE a Comisiei din 8 octombrie 2003 de stabilire a principiilor şi orientărilor privind buna practică de fabricaţie cu privire la produsele medicamentoase de uz uman şi medicamentele experimentale de uz uman (*) se aplică, prin analogie, înregistrării pentru utilizare tradiţională acordată în temeiul prezentului capitol.

(2)Pe lângă cerinţele de la articolele 54-65, orice etichetă şi prospect de utilizare din ambalaj conţin o declaraţie în care se precizează faptul că:

Art. 16^h

(1)Prin prezentul articol se instituie Comitetul pentru medicamente din plante. Acest comitet face parte din Agenţie şi are următoarele competenţe:

a)în ceea ce priveşte înregistrările simplificate:

d)în cazul în care alte medicamente conţinând substanţe din plante sunt comunicate Agenţiei în temeiul titlului III capitolul 4, să emită un aviz cu privire la substanţa din plante, după caz.

(2)Fiecare stat membru numeşte, pentru un termen de trei ani care poate fi reînnoit, un membru şi un supleant în cadrul Comitetului pentru medicamente din plante.

(3)Comitetul pentru medicamente din plante întocmeşte monografii comunitare ale plantelor, pentru medicamentele din plante, în vederea aplicării articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii), precum şi pentru medicamentele tradiţionale din plante. Comitetul menţionat mai sus îndeplineşte şi alte responsabilităţi care îi sunt conferite prin dispoziţiile prezentului capitol şi prin alte legi comunitare.

CAPITOLUL 3:Proceduri privind autorizaţia de introducere pe piaţă

Art. 17

Art. 18^a

(1)Prin derogare de la articolul 17 alineatul (1) al doilea paragraf, de la articolul 17 alineatul (2) şi de la articolul 18, în cazul în care o cerere pentru obţinerea autorizaţiei de introducere pe piaţă este depusă în unul sau mai multe state membre şi în Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord sau în cazul în care o cerere pentru obţinerea autorizaţiei de introducere pe piaţă este depusă în Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord pentru un medicament care este deja în curs de examinare sau care a fost deja autorizat într-un stat membru, cererea referitoare la Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord nu se depune în conformitate cu articolele 28 şi 39, dacă sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

(2)Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a unui medicament pentru care a fost deja acordată o autorizaţie de introducere pe piaţă pentru Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord în conformitate cu articolele 28-39 înainte de 20 aprilie 2022 este autorizat să retragă autorizaţia de introducere pe piaţă pentru Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord din procedura de recunoaştere reciprocă şi procedura descentralizată şi să depună o cerere de obţinere a autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru medicamentul respectiv la autorităţile competente din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord, în conformitate cu alineatul (1).

Art. 19

2.poate transmite medicamentul, materiile prime ale acestuia şi, în cazul în care este necesar, produşii intermediari sau alţi componenţi ai acestuia, pentru a fi analizate de către un Laborator oficial pentru controlul medicamentelor sau un laborator pe care un stat membru l-a desemnat în acest scop, pentru a se asigura că metodele de control utilizate de către producător şi descrise în informaţiile care însoţesc cererea, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (h), sunt corespunzătoare;

3.poate cere, după caz, solicitantului să completeze informaţiile care însoţesc cererea, cu privire la elementele prevăzute la articolul 8 alineatul (3), articolele 10, 10a, 10b şi 10c. În cazul în care autoritatea competentă recurge la această opţiune, termenele stabilite la articolul 17 se suspendă până la furnizarea informaţiilor suplimentare solicitate. De asemenea, termenele menţionate se suspendă pentru perioada acordată solicitantului, în cazul în care este necesar, pentru a oferi explicaţii orale sau scrise.

Art. 20

În ceea ce priveşte testele de control al calităţii efectuate în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord în ceea ce priveşte medicamentele incluse în lista menţionată la articolul 127d, altele decât cele autorizate de Comisie, autorităţile competente din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord şi, până la 31 decembrie 2024, autorităţile competente din Cipru, Irlanda şi Malta pot considera că există un «caz justificat» în înţelesul primului paragraf litera (b), fără a efectua o evaluare de la caz la caz, în următoarele condiţii:

Art. 21

(4)Autorităţile competente naţionale întocmesc un raport de evaluare şi prezintă comentarii cu privire la dosar în ceea ce priveşte rezultatele studiilor farmaceutice şi preclinice, studiile clinice, sistemele de gestionare a riscurilor şi sistemul de farmacovigilenţă ale medicamentului în cauză. Raportul de evaluare se actualizează ori de câte ori devin disponibile noi informaţii cu importanţă pentru evaluarea calităţii, siguranţei sau eficienţei medicamentului în cauză.

Art. 21^a

(f)efectuarea unor studii de eficacitate post-autorizare, în cazul în care preocupările referitoare la anumite aspecte ale eficienţei medicamentului sunt identificate şi pot fi soluţionate doar după introducerea pe piaţă a medicamentului. Obligaţia de a efectua aceste studii se bazează pe acte delegate adoptate în conformitate cu articolul 22b, ţinând seama, în acelaşi timp, de orientările ştiinţifice menţionate la articolul 108a.

Art. 22

Art. 22^a

(1)După acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă, autoritatea competentă naţională poate decide să impună titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă obligaţia:

b)să efectueze un studiu de eficacitate post-autorizare atunci când datele disponibile cu privire la o boală sau metodologia clinică indică faptul că este posibil ca evaluările anterioare privind eficacitatea să trebuiască să fie revizuite în mod semnificativ. Obligaţia de a efectua studii de eficacitate post-autorizare se bazează pe actele delegate adoptate în conformitate cu articolul 22b, ţinând seama, în acelaşi timp, de orientările ştiinţifice menţionate la articolul 108a.

Art. 22^b

Art. 23

(1)După eliberarea unei autorizaţii de introducere pe piaţă, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă trebuie, în ceea ce priveşte metodele de fabricaţie şi control prevăzute la articolul 8 alineatul (3) literele (d) şi (h), să ţină seama de progresul ştiinţific şi tehnic şi să introducă toate modificările necesare pentru a face posibile fabricaţia şi controlul medicamentului prin metode ştiinţifice general acceptate.

(2)Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă comunică de îndată autorităţii competente naţionale toate informaţiile noi care ar putea atrage după sine modificarea detaliilor sau a documentelor menţionate la articolul 8 alineatul (3), la articolele 10, 10a, 10b şi 11 sau la articolul 32 alineatul (5) sau la anexa I.

În special, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă comunică de îndată autorităţii competente naţionale orice interdicţie sau restricţie impusă de autorităţile competente din orice ţară în care este comercializat medicamentul şi orice alte informaţii noi care ar putea influenţa evaluarea beneficiilor şi riscurilor medicamentului în cauză. Informaţiile includ atât rezultatele pozitive cât şi cele negative ale studiilor clinice sau ale altor studii pentru toate indicaţiile şi populaţiile, indiferent dacă acestea figurează sau nu în autorizaţia de introducere pe piaţă, precum şi datele privind utilizarea medicamentului când această utilizare este în afara condiţiilor din autorizaţia de introducere pe piaţă.

(4)Pentru ca raportul riscuri/beneficii să poată fi evaluat în permanenţă, autoritatea competentă naţională poate oricând să ceară titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă să comunice date care să demonstreze că raportul riscuri/beneficii rămâne favorabil. Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă transmite un răspuns prompt şi exhaustiv la orice astfel de solicitare.

Art. 23^a

În cazul în care produsul încetează să mai fie introdus pe piaţa unui stat membru, în mod temporar sau permanent, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă notifică autoritatea competentă din statul membru respectiv. Această notificare se face, mai puţin în situaţii excepţionale, cu cel puţin două luni înaintea întreruperii introducerii pe piaţă a produsului. Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă informează autoritatea competentă cu privire la motivele unei astfel de măsuri în conformitate cu articolul 123 alineatul (2).

Art. 23^b

(1)Variaţiile sunt clasificate în diferite categorii, în funcţie de nivelul de risc pentru sănătatea publică şi de potenţialul impact asupra calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentului în cauză. Categoriile respective variază de la modificări ale condiţiilor autorizaţiei de comercializare care pot avea cel mai mare impact asupra calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentului, până la modificări care au un impact minim sau nu au niciun impact asupra acestora.

(4)Un stat membru poate aplica în continuare dispoziţiile naţionale referitoare la variaţii aplicabile la momentul intrării în vigoare a Regulamentului (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei (*) în cazul autorizaţiilor de comercializare acordate înainte de 1 ianuarie 1998 pentru medicamentele autorizate doar în statul membru în cauză. În cazul în care, pentru un medicament care face obiectul unor dispoziţii naţionale în conformitate cu prezentul articol, se acordă ulterior o autorizaţie de comercializare într-un alt stat membru, Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 se aplică medicamentului respectiv începând de la acea dată.

Art. 24

(2)Autorizaţia de introducere pe piaţă poate fi reînnoită după cinci ani pe baza unei reevaluări a raportului beneficii/riscuri de către autoritatea competentă a statului membru care a acordat autorizaţia.

În acest scop, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă oferă autorităţii competente naţionale o versiune consolidată a dosarului în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficienţa, inclusiv evaluarea datelor conţinute de rapoartele privind reacţiile adverse suspectate şi rapoartele periodice actualizate privind siguranţa transmise în conformitate cu titlul IX, precum şi toate modificările introduse după acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă, cu cel puţin nouă luni înainte de expirarea autorizaţiei de introducere pe piaţă în conformitate cu alineatul (1).

Art. 26

Art. 27

(1)Se instituie un grup de coordonare pentru îndeplinirea următoarelor sarcini:

c)examinarea problemelor referitoare la modificările autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate de statele membre, în conformitate cu articolul 35 alineatul (1).

(2)Grupul de coordonare este alcătuit din câte un reprezentant pentru fiecare stat membru, numit pe o perioadă de trei ani, mandatul acestora putând fi reînnoit. Statele membre pot numi un supleant pentru o perioadă de trei ani, mandatul său putând fi reînnoit. Membrii grupului de coordonare pot face demersuri pentru a fi însoţiţi de experţi.

CAPITOLUL 4:Procedura de recunoaştere reciprocă şi procedura descentralizată

Art. 28

(1)În vederea acordării unei autorizaţii de introducere pe piaţă pentru un medicament în mai mult decât un singur stat membru, solicitantul prezintă o cerere pe baza unui dosar identic în aceste state membre. Dosarul conţine informaţiile şi documentele menţionate la articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c şi 11. Documentele prezentate includ o listă a statelor membre vizate în cerere.

(2)În cazul în care medicamentul a primit deja o autorizaţie de introducere pe piaţă la data cererii, statele membre în cauză recunosc autorizaţia de introducere pe piaţă acordată de statul membru de referinţă. În acest scop, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă solicită statului membru de referinţă fie să întocmească un raport de evaluare cu privire la medicament, fie, după caz, să actualizeze orice raport de evaluare deja existent. Statul membru de referinţă întocmeşte sau actualizează raportul de evaluare în termen de 90 de zile de la primirea unei cereri valabile. Raportul de evaluare împreună cu rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul însoţitor sunt transmise statelor membre în cauză şi solicitantului.

Art. 29

(1)În cazul în care, în termenul stabilit la articolul 28 alineatul (4), un stat membru nu poate aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, precum şi eticheta şi prospectul însoţitor din motive de risc major potenţial pentru sănătatea publică, acesta îşi motivează poziţia în mod detaliat şi comunică motivele sale statului membru de referinţă, celorlalte state membre implicate şi solicitantului. Elementele dezacordului sunt de îndată comunicate grupului de coordonare.

(3)În cadrul grupului de coordonare, toate statele membre menţionate la alineatul (1) depun toate eforturile pentru a se ajunge la un acord asupra măsurilor care trebuie întreprinse. Ele dau posibilitatea solicitantului să-şi prezinte punctul de vedere oral sau în scris. În cazul în care, în termen de 60 de zile de la comunicarea elementelor de dezacord, statele membre ajung la un acord, statul membru de referinţă constată acordul, încheie procedura şi îl informează pe solicitant în consecinţă. Se aplică articolul 28 alineatul (5).

Art. 30

(1)În cazul în care acelaşi medicament face obiectul a două sau mai multe cereri de autorizare de introducere pe piaţă, prezentate în conformitate cu articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c şi 11, şi în cazul în care statele membre au adoptat decizii divergente privind autorizarea medicamentului, suspendarea sau retragerea acestuia, un stat membru, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă poate sesiza Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman, denumit în continuare «comitetul», în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 şi 34.

(2)Pentru a promova armonizarea autorizaţiilor pentru medicamentele autorizate în Comunitate, statele membre transmit în fiecare an grupului de coordonare o listă de medicamente pentru care ar trebui întocmit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.

Art. 31

(1)În situaţii speciale în care sunt implicate interesele Uniunii, statele membre, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă sesizează comitetul în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 şi 34 înainte de adoptarea oricărei decizii privind solicitarea, suspendarea sau retragerea unei autorizaţii de introducere pe piaţă, ori cu privire la orice altă modificare a condiţiilor unei autorizaţii de introducere pe piaţă care apare necesară.

În cazul în care sesizarea are loc în urma evaluării datelor de farmacovigilenţă referitoare la un medicament autorizat, se sesizează Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă cu privire la chestiune şi se poate aplica articolul 107j alineatul (2). Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă emite o recomandare în conformitate cu procedura de la articolul 32. Recomandarea finală este transmisă Comitetului pentru medicamente de uz uman sau grupului de coordonare, după caz, şi se aplică procedura de la articolul 107k.

(2)În cazul în care sesizarea transmisă comitetului priveşte o grupă de medicamente sau o clasă terapeutică, Agenţia poate limita procedura la anumite părţi specifice ale autorizaţiei.

(3)Fără a aduce atingere alineatului (1), în cazul în care, în orice etapă a procedurii, sunt necesare acţiuni urgente pentru a proteja sănătatea publică, un stat membru poate să suspende autorizaţia de introducere pe piaţă şi să interzică utilizarea medicamentului în cauză pe teritoriul său până la adoptarea unei decizii definitive. Acesta informează Comisia, Agenţia şi celelalte state membre cu privire la motivele acţiunii sale nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare.

(4)Atunci când domeniul de aplicare al procedurii iniţiate în temeiul prezentului articol, astfel cum este stabilit în conformitate cu alineatul (2), include medicamente autorizate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi sunt necesare, în orice etapă a procedurii, acţiuni urgente pentru a proteja sănătatea publică, Comisia poate să suspende autorizaţiile de introducere pe piaţă şi să interzică utilizarea medicamentelor în cauză până la adoptarea unei decizii definitive. Comisia informează Agenţia şi statele membre cu privire la motivele acţiunii sale nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare.

Art. 32

(1)În cazul în care se face trimitere la procedura prevăzută de prezentul articol, comitetul examinează problema respectivă şi emite un aviz motivat în termen de 60 de zile de la data la care a fost sesizat.

(3)Înainte de emiterea avizului, comitetul oferă solicitantului sau titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă posibilitatea de a prezenta explicaţii verbale sau scrise, într-un termen pe care îl precizează.

(4)Agenţia informează de îndată solicitantul sau titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă în cazul în care avizul comitetului susţine că:

d)autorizaţia de introducere pe piaţă ar trebui suspendată, modificată sau retrasă.

(5)În termen de 15 zile de la adoptare, Agenţia transmite statelor membre avizul definitiv al comitetului, Comisiei şi solicitantului sau titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă, împreună cu un raport care prezintă evaluarea medicamentului şi argumentele concluziei sale.

Art. 33

Art. 34

(2)Regulamentul de procedură al Comitetului permanent instituit în conformitate cu articolul 121 alineatul (1) se adaptează pentru a ţine seama de sarcinile care îi revin în conformitate cu prezentul capitol.

c)statele membre au opţiunea de a cere în scris ca proiectul de decizie să fie discutat de Comitetul permanent în şedinţă plenară.

(3)Decizia menţionată la alineatul (1) se adresează tuturor statelor membre şi se transmite spre informare titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă sau solicitantului. Statele membre în cauză şi statul membru de referinţă acordă sau retrag autorizaţia de introducere pe piaţă ori modifică, după caz, condiţiile de autorizare în măsura necesară pentru a se conforma deciziei, în termen de 30 de zile de la notificare şi fac o trimitere în acest sens. Statele membre informează Comisia şi Agenţia despre aceasta.

Art. 35

(1)Orice cerere a titularului unei autorizaţii de introducere pe piaţă pentru modificarea unei autorizaţii de introducere pe piaţă care a fost acordată în conformitate cu dispoziţiile prezentului capitol se înaintează tuturor statelor membre care au autorizat anterior medicamentul în cauză.

TITLUL IV:FABRICAŢIE ŞI IMPORT

Art. 40

(1¹)Prin derogare de la alineatul (1) din prezentul articol, autorităţile competente din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord şi, până la 31 decembrie 2024, autorităţile competente din Cipru, Irlanda şi Malta permit importul de medicamente din alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord de către titularii unei autorizaţii de distribuţie angro, astfel cum se menţionează la articolul 77 alineatul (1), care nu deţin o autorizaţie de fabricaţie relevantă, dacă sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

(2)Autorizaţia menţionată la alineatul (1) este necesară atât pentru fabricaţia totală, cât şi pentru cea parţială, precum şi pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare.

(3¹)Pentru loturile de medicamente care sunt exportate către alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord dintr-un stat membru şi importate ulterior în Irlanda de Nord sau, până la 31 decembrie 2024, în Cipru, Irlanda sau Malta, controalele la import menţionate la articolul 51 alineatul (1) primul şi al doilea paragraf nu sunt necesare în măsura în care loturile respective au făcut obiectul unor astfel de controale într-un stat membru înainte de a fi exportate către alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord şi sunt însoţite de rapoartele de control menţionate la articolul 51 alineatul (1) al treilea paragraf.

Art. 41

Art. 42

Art. 46

f)să respecte principiile şi orientările de bună practică de fabricaţie pentru medicamente şi să folosească numai substanţe active care au fost fabricate în conformitate cu buna practică de fabricaţie pentru substanţe active şi distribuite în conformitate cu bunele practici de distribuţie pentru substanţele active. În acest sens, titularul unei autorizaţii de fabricaţie verifică respectarea de către producătorul şi distribuitorii de substanţe active a bunelor practici de fabricaţie şi a bunelor practici de distribuţie prin realizarea de audituri la punctele de fabricaţie şi de distribuţie ale producătorului şi ale distribuitorilor de substanţe active. Titularul autorizaţiei de fabricaţie verifică respectarea fie el însuşi, fie, fără a aduce atingere răspunderii ce îi revine în temeiul prezentei directive, prin intermediul unei entităţi care acţionează în numele său în temeiul unui contract.

Titularul unei autorizaţii de fabricaţie se asigură că excipienţii sunt adecvaţi utilizării în medicamente identificând care este buna practică de fabricaţie corespunzătoare. Aceasta se identifică pe baza unei evaluări formalizate a riscurilor în conformitate cu orientările aplicabile menţionate la articolul 47 al cincilea paragraf. O astfel de evaluare a riscurilor are în vedere cerinţele din alte sisteme de calitate corespunzătoare, precum şi sursa şi utilizarea preconizată a excipienţilor şi cazurile anterioare de neajunsuri calitative. Titularul unei autorizaţii de fabricaţie se asigură că bunele practici de fabricaţie astfel identificate sunt aplicate. Titularul unei autorizaţii de fabricaţie documentează măsurile luate în temeiul prezentului paragraf;

Art. 46^b

(4)În mod excepţional, în cazul în care este necesar să se asigure disponibilitatea medicamentelor, atunci când o fabrică unde se produce o substanţă activă pentru export a fost inspectată de un stat membru şi s-a constatat că respectă principiile şi orientările de bună practică de fabricaţie prevăzute în conformitate cu articolul 47 al treilea paragraf, orice stat membru poate renunţa la cerinţa prevăzută la alineatul (2) litera (b) din prezentul articol pentru o perioadă care nu depăşeşte validitatea certificatului de bună practică de fabricaţie. Statele membre care utilizează posibilitatea de a renunţa informează Comisia cu privire la aceasta.

Art. 46^a

Art. 47

Art. 47^a

(1)Elementele de siguranţă menţionate la articolul 54 litera (o) nu se îndepărtează şi nu se acoperă, parţial sau total, decât dacă sunt îndeplinite următoarele condiţii:

b)titularul autorizaţiei de fabricaţie respectă dispoziţiile articolului 54 litera (o) prin înlocuirea elementelor de siguranţă menţionate cu elemente de siguranţă echivalente în ceea ce priveşte posibilitatea de a verifica autenticitatea, identitatea şi de a furniza dovezi privind modificarea ilicită a medicamentului. O astfel de înlocuire se efectuează fără a deschide ambalajul direct în sensul definiţiei de la articolul 1 punctul 23.

Art. 48

(3)În cazul în care autorizaţia de introducere pe piaţă este acordată de autoritatea competentă din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord, persoana calificată menţionată la alineatul (1) poate avea reşedinţa şi îşi poate desfăşura activitatea în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord. Prezentul alineat nu se aplică în cazul în care titularul autorizaţiei de fabricaţie are deja la dispoziţie o persoană calificată care îşi are reşedinţa şi îşi desfăşoară activitatea în Uniune la 20 aprilie 2022.

Art. 49

(2)O persoană calificată trebuie să deţină o diplomă, un certificat sau alt titlu de calificare oficiale, acordate la absolvirea unui ciclu de studii universitare sau a unui ciclu recunoscut ca echivalent de către statul membru în cauză, care să cuprindă o perioadă de cel puţin patru ani de studii teoretice şi practice în una dintre următoarele discipline ştiinţifice: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie farmaceutică şi tehnologie farmaceutică, biologie.

În cazul în care într-un stat membru coexistă două cicluri de studii universitare sau două cicluri recunoscute ca fiind echivalente de către stat şi în cazul în care unul dintre acestea durează patru ani şi celălalt trei ani, se consideră că diploma, certificatul sau orice alt titlu de calificare oficial sau recunoscut ca echivalent, acordate la absolvirea ciclului de studii de trei ani, îndeplinesc condiţiile referitoare la durată menţionate în al doilea paragraf, cu condiţia ca diplomele, certificatele sau alte titluri de calificare oficiale, acordate la absolvirea ambelor tipuri de cursuri, să fie recunoscute ca echivalente de către statul în cauză.

(3)Persoana calificată trebuie să fi acumulat o experienţă practică de cel puţin doi ani în una sau mai multe întreprinderi autorizate pentru fabricarea medicamentelor, în activităţi de analiză calitativă a medicamentelor şi de analiză cantitativă a substanţelor active, precum şi în activităţi de testare şi control necesare pentru asigurarea calităţii medicamentelor.

Art. 50

(2)Titularul unei diplome, al unui certificat sau al altui titlu de calificare oficială acordate la absolvirea unui ciclu de studii universitare sau a unui ciclu recunoscut ca echivalent de către statul membru în cauză, într-o disciplină ştiinţifică care să îi permită să desfăşoare activităţile persoanei menţionate la articolul 48 în conformitate cu legislaţia statului în cauză, poate, în cazul în care şi-a început studiile respective înainte de 21 mai 1975, să fie considerat calificat să efectueze în statul respectiv sarcinile persoanei menţionate la articolul 48, cu condiţia să fi desfăşurat în prealabil, înainte de 21 mai 1985, timp de cel puţin doi ani, în una sau mai multe dintre întreprinderile autorizate pentru fabricaţie, activităţile următoare: supravegherea producţiei sau şi/sau analiza calitativă şi cantitativă a substanţelor active, precum şi, testele şi controalele necesare pentru asigurarea calităţii medicamentelor, sub directa autoritate a persoanei menţionate la articolul 48.

Art. 51

(1)Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că persoana calificată menţionată la articolul 48, fără a se aduce atingere relaţiei acesteia cu titularul autorizaţiei de fabricaţie, este responsabilă, în contextul procedurilor menţionate la articolul 52, pentru următoarele:

b)în cazul medicamentelor originare din ţări terţe, să se asigure că, în statul importator, fiecare lot de fabricaţie a făcut obiectul unei analize calitative complete, unei analize cantitative a cel puţin tuturor componenţilor activi, precum şi oricăror altor teste şi verificări necesare pentru asigurarea calităţii medicamentelor în conformitate cu condiţiile autorizaţiei de introducere pe piaţă.

(2)Pentru medicamentele importate dintr-o ţară terţă, în cazul în care au fost încheiate acorduri corespunzătoare între Comunitate şi ţara exportatoare prin care să se asigure că producătorul de medicamente aplică standarde de bună practică de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de Comunitate şi că au fost efectuate în ţara exportatoare controalele menţionate la alineatul (1) primul paragraf litera (b), persoana calificată poate fi absolvită de responsabilitatea de a efectua aceste controale.

(3)În toate situaţiile, în special în cazul în care medicamentele sunt livrate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să consemneze într-un registru sau într-un document echivalent prevăzut în acest scop că fiecare lot de fabricaţie satisface dispoziţiile prezentului articol; registrul sau documentul echivalent menţionat trebuie actualizat pe măsură ce se îndeplinesc noi operaţii şi trebuie să rămână la dispoziţia agenţilor autorităţii competente pe perioada specificată de dispoziţiile statului membru în cauză, dar, în orice caz, nu mai puţin de cinci ani.

Art. 52^a

(4)Pe baza unei evaluări a riscurilor, autoritatea competentă poate decide să facă o inspecţie. În cazul în care autoritatea competentă notifică solicitantului în termen de 60 de zile de la primirea formularului de înregistrare că va avea loc o inspecţie, solicitantul nu îşi începe activitatea înainte ca autoritatea competentă să îi notifice acordul său în acest sens. În cazul în care, în termen de 60 de zile de la primirea formularului de înregistrare, autoritatea competentă nu a notificat solicitantul că va avea loc o inspecţie, solicitantul poate începe activitatea.

Art. 52^b

(2)Pentru a stabili care sunt măsurile necesare prevăzute la alineatul (1) de la prezentul articol, Comisia poate adopta, prin acte delegate, în conformitate cu articolul 121a şi cu respectarea condiţiilor prevăzute la articolele 121b şi 121c, măsuri care completează dispoziţiile alineatului (1) de la prezentul articol în ceea ce priveşte criteriile care trebuie analizate şi verificările care trebuie întreprinse atunci când se evaluează dacă medicamentele introduse în Uniune care nu sunt destinate a fi introduse pe piaţă ar putea fi falsificate.

TITLUL V:ETICHETARE ŞI PROSPECT

Art. 54

Art. 54^a

(1)Medicamentele care se eliberează pe bază de prescripţie medicală au elementele de siguranţă menţionate la articolul 54 litera (o), cu excepţia cazului în care sunt incluse în lista întocmită în conformitate cu alineatul (2) litera (b) de la prezentul articol.

(2)Comisia adoptă, prin acte delegate, în conformitate cu articolul 121a şi cu respectarea condiţiilor prevăzute la articolele 121b şi 121c, măsuri de completare a dispoziţiilor de la articolul 54 litera (o) în scopul de a stabili normele detaliate pentru elementele de siguranţă prevăzute la articolul 54 litera (o).

b)listele cu medicamente sau categorii de medicamente care, în cazul medicamentelor care sunt eliberate pe bază de prescripţie medicală, nu au elemente de siguranţă şi, în cazul medicamentelor care nu sunt eliberate pe bază de prescripţie medicală, au elementele de siguranţă menţionate la articolul 54 litera (o). Listele menţionate pot fi realizate având în vedere riscul de falsificare şi cel determinat de falsificare referitor la medicamente sau categoriile de medicamente. În acest sens, se vor aplica cel puţin următoarele criterii:

d)modalităţile de verificare a elementelor de siguranţă menţionate la articolul 54 litera (o) de către producători, distribuitori, farmacişti şi persoanele autorizate sau îndreptăţite să furnizeze medicamente către populaţie şi de către autorităţile competente. Modalităţile menţionate permit verificarea autenticităţii fiecărui pachet furnizat conţinând medicamente care prezintă elemente de siguranţă menţionate la articolul 54 litera (o) şi determină sfera unei astfel de verificări. Atunci când se stabilesc aceste modalităţi, se ţine seama de caracteristicile specifice ale lanţurilor de aprovizionare din statele membre şi de necesitatea de a se asigura că impactul măsurilor de verificare asupra diverşilor actori din lanţul de aprovizionare este proporţionat;

(5)În scopul rambursării sau al farmacoviglenţei, un stat membru poate extinde sfera de aplicare a identificatorului unic menţionat la articolul 54 litera (o) la orice medicament care se eliberează pe bază de prescripţie medicală sau face obiectul unor rambursări.

Art. 55

Art. 57

Art. 59

(1)Prospectul însoţitor se elaborează în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului; acesta cuprinde, în următoarea ordine:

d)instrucţiunile necesare şi obişnuite pentru o bună utilizare, în special:

f)o trimitere la data de expirare indicată pe etichetă, însoţită de:

h)data la care prospectul însoţitor a fost revizuit ultima dată.

În cazul tuturor medicamentelor se include un text standard care solicită pacienţilor în mod explicit să comunice orice reacţie adversă suspectată doctorului, farmacistului sau cadrului medical care se ocupă de aceştia sau direct sistemului naţional de raportare spontană menţionat la articolul 107a alineatul (1), specificând diversele mijloace de raportare disponibile (raportare electronică, adresă poştală şi/sau altele), în conformitate cu articolul 107a alineatul (1) al doilea paragraf.

(2)Lista prevăzută la alineatul (1) litera (c) trebuie:

(4)Până la 1 ianuarie 2013, Comisia prezintă Parlamentului European şi Consiliului un raport de evaluare cu privire la deficienţele curente identificate în rezumatele caracteristicilor produsului şi în prospectul ce însoţeşte ambalajul, precum şi cu privire la modalitatea în care acestea ar putea fi îmbunătăţite pentru a acoperi mai bine nevoile pacienţilor şi ale cadrelor medicale. Dacă este cazul, pe baza raportului şi după consultarea părţilor interesate relevante, Comisia prezintă propuneri pentru a îmbunătăţi lizibilitatea, prezentarea şi conţinutul acestor documente.

Art. 61

Art. 63

(1)Informaţiile enumerate la articolele 54, 59 şi 62 pe care trebuie să le conţină etichetele sunt prezentate într-o limbă oficială sau în limbile oficiale ale statului membru pe a cărui piaţă este introdus medicamentul, în conformitate cu specificarea făcută de respectivul stat membru în scopul prezentei directive.

(2)Prospectul însoţitor trebuie redactat şi conceput astfel încât să fie clar şi inteligibil, permiţând utilizatorilor să acţioneze în mod corespunzător, după caz cu ajutorul profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Prospectul trebuie să fie uşor lizibil într-o limbă oficială sau în limbile oficiale ale statului membru pe a cărui piaţă este introdus medicamentul, în conformitate cu specificarea făcută de respectivul stat membru în scopul prezentei directive.

(3)În cazul în care medicamentul nu este destinat să fie livrat direct pacientului sau în cazul în care intervin probleme grave în ceea ce priveşte disponibilitatea medicamentului, autorităţile competente pot acorda, sub rezerva măsurilor pe care le consideră necesare pentru a proteja sănătatea umană, o derogare de la obligaţia ca anumite informaţii să apară pe etichetă şi în prospect. Acestea pot acorda, de asemenea, o derogare integrală sau parţială de la obligaţia ca eticheta şi prospectul să fie într-o limbă oficială sau în limbile oficiale ale statului membru pe a cărui piaţă este introdus medicamentul, în conformitate cu specificarea făcută de respectivul stat membru în scopul prezentei directive.

Art. 65

Art. 66

Art. 67

Autoritatea competentă se asigură că în ambalajul produselor radiofarmaceutice, al generatorilor de radionuclizi, al truselor de radionuclizi sau al precursorilor radionuclidici este introdus un prospect detaliat cu instrucţiuni. Textul acestui prospect trebuie să fie elaborat în conformitate cu dispoziţiile articolului 59. De asemenea, prospectul trebuie să includă orice precauţii care trebuie să fie luate de către utilizator şi pacient în cursul preparării şi al administrării medicamentului, precum şi precauţii speciale pentru distrugerea ambalajelor şi a conţinutului neutilizat al acestuia.

Art. 69

(1)Pe lângă menţionarea clară a cuvintelor "medicament homeopat", eticheta şi, după caz, prospectul medicamentelor prevăzute la articolul 14 alineatul (1) prezintă exclusiv următoarele informaţii:

TITLUL VI:CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Art. 70

Art. 71

(1)Medicamentele se eliberează pe bază de prescripţie medicală atunci când:

(2)În cazul în care statele membre prevăd subcategoria de medicamente care se eliberează pe bază de prescripţie medicală specială, acestea iau în considerare următorii factori:

(3)În cazul în care statele membre prevăd subcategoria de medicamente care se eliberează pe bază de prescripţie restrictivă, acestea iau în considerare următorii factori:

TITLUL VII:Distribuţia angro a medicamentelor şi intermedierea de medicamente

Art. 76

(3)Orice distribuitor care nu este titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă şi care importă un medicament dintr-un alt stat membru îşi notifică intenţia de a importa produsul titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi autorităţii competente din statul membru în care medicamentul va fi importat. În ceea ce priveşte medicamentele pentru care nu s-a acordat o autorizaţie în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, notificarea autorităţii competente nu aduce atingere procedurilor suplimentare stipulate în legislaţia statului membru respectiv şi taxelor ce trebuie achitate autorităţii competente pentru verificarea notificării.

Art. 77

Art. 78

Art. 79

Art. 80

e)trebuie să ţină o evidenţă sub forma facturilor de vânzare/cumpărare sau în format electronic, ori sub orice altă formă, înregistrând pentru orice tranzacţie de intrare, ieşire sau intermediere de medicamente cel puţin următoarele informaţii:

i)trebuie să informeze imediat autoritatea competentă şi, după caz, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă cu privire la medicamentele pe care le recepţionează sau care le sunt oferite şi în legătură cu care constată sau pe care le suspectează că sunt falsificate.

Art. 81

Art. 82

Art. 85^a

În cazul distribuţiei angro de medicamente în ţări terţe, articolul 76 şi articolul 80 primul paragraf litera (c) nu se aplică. Mai mult, articolul 80 primul paragraf literele (b) şi (ca) nu se aplică în cazul în care un produs este primit direct dintr-o ţară terţă, fără a fi importat. Totuşi, în cazul respectiv, distribuitorii angro se asigură că medicamentele sunt obţinute doar de la persoane care sunt autorizate sau îndreptăţite să furnizeze medicamente în conformitate cu dispoziţiile legale şi administrative aplicabile din ţara terţă în cauză. Atunci când furnizează medicamente unor persoane din ţări terţe, distribuitorii angro se asigură că medicamentele sunt furnizate doar unor persoane care sunt autorizate sau îndreptăţite să primească medicamente pentru distribuţie angro sau către public în conformitate cu dispoziţiile legale şi administrative aplicabile din ţara terţă în cauză. Cerinţele prevăzute la articolul 82 se aplică furnizării de medicamente către persoane din ţări terţe autorizate sau îndreptăţite să furnizeze medicamente către populaţie.

Art. 85^b

(1)Persoanele care intermediază medicamente se asigură că medicamentele intermediate fac obiectul unei autorizaţii de introducere pe piaţă acordată conform Regulamentului (CE) nr. 726/2004 sau de către autorităţile competente ale unui stat membru în conformitate cu prezenta directivă.

(2)Pot să intermedieze medicamente doar persoanele înregistrate la autoritatea competentă din statul membru în care se află adresa permanentă menţionată la alineatul (1). Persoanele în cauză transmit cel puţin numele, denumirea comercială şi adresa permanentă în scopul înregistrării. Acestea informează fără întârzieri nejustificate autoritatea competentă cu privire la orice modificări ale acestor informaţii.

(4)Prezentul articol nu aduce atingere articolului 111. Inspecţiile menţionate la articolul 111 se realizează sub responsabilitatea statului membru în care este înregistrată persoana care intermediază medicamente.

TITLUL VII^A:VÂNZAREA LA DISTANŢĂ CĂTRE POPULAŢIE

Art. 85^c

(1)Fără a aduce atingere legislaţiei naţionale care interzice oferirea spre vânzare la distanţă către populaţie a medicamentelor care se eliberează pe bază de prescripţie medicală prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale, statele membre se asigură că medicamentele sunt oferite spre vânzare la distanţă către populaţie prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale, astfel cum sunt definite în Directiva 98/34/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 22 iunie 1998 referitoare la procedura de furnizare de informaţii în domeniul standardelor, reglementărilor tehnice şi al normelor privind serviciile societăţii informaţionale (*), în următoarele condiţii:

b)persoana menţionată la litera (a) a notificat statului membru în care este stabilită persoana în cauză cel puţin următoarele informaţii:

d)fără a aduce atingere cerinţelor de informare prevăzute în Directiva 2000/31/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 8 iunie 2000 privind anumite aspecte juridice ale serviciilor societăţii informaţionale, în special ale comerţului electronic, pe piaţa internă (directiva privind comerţul electronic) (**), site-ul de Internet care oferă medicamentul conţine cel puţin:

(3)Se creează un logo comun care să poată fi recunoscut în întreaga Uniune şi care să permită identificarea statului membru în care este stabilită persoana care oferă medicamente spre vânzare la distanţă către public. Logoul respectiv este afişat în mod clar pe site-ul de Internet care oferă medicamente prin vânzare la distanţă către populaţie, în conformitate cu alineatul (1) litera (d).

(4)Fiecare stat membru creează un site de Internet care oferă cel puţin:

(5)Agenţia creează un site de Internet care furnizează informaţiile prevăzute la alineatul (4) literele (b) şi (d), informaţii privind legislaţia Uniunii aplicabilă medicamentelor falsificate, precum şi legături hyperlink către site-urile de Internet ale statelor membre menţionate la alineatul (4). Site-ul agenţiei menţionează explicit că site-urile naţionale conţin informaţii privind persoanele autorizate sau îndreptăţite să furnizeze medicamente populaţiei la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale în respectivele state membre.

Art. 85^d

Fără a aduce atingere competenţelor statelor membre, în cooperare cu agenţia şi cu autorităţile din statele membre, Comisia organizează sau promovează campanii de informare destinate publicului larg cu privire la pericolele prezentate de medicamentele falsificate. Campaniile respective sensibilizează publicul cu privire la riscurile implicate de medicamentele furnizate populaţiei ilegal la distanţă prin intermediul serviciilor societăţii informaţionale, la funcţionarea logoului comun, la site-urile statelor membre şi la site-ul agenţiei.

TITLUL VIII:PUBLICITATEA

Art. 86

(1)În sensul prezentului titlu, "publicitatea pentru medicamente" include orice formă de informare la domiciliu, prin contact direct, activităţi de prospectare sau de stimulare destinate să promoveze prescrierea, eliberarea, vânzarea sau consumul de medicamente; publicitatea pentru medicamente include în special:

(2)Dispoziţiile prezentului titlu nu reglementează următoarele:

Art. 87

Art. 88

Art. 89

(1)Fără a aduce atingere articolului 88, orice publicitate pentru un medicament destinată publicului larg trebuie:

Art. 90

Art. 91

(1)Orice formă de publicitate pentru un medicament destinată persoanelor calificate să prescrie sau să elibereze astfel de produse trebuie să includă:

Art. 92

Art. 93

Art. 94

Art. 96

(1)Pot fi distribuite, în mod excepţional, mostre gratuite numai persoanelor calificate să le prescrie şi în următoarele condiţii:

Art. 97

(1)Statele membre se asigură că există metode adecvate şi eficiente de monitorizare a publicităţii pentru medicamente. Aceste metode, care se pot stabili pe baza unui sistem de control prealabil, trebuie să includă în orice caz dispoziţii legale care să prevadă că persoanele sau organizaţiile care, în conformitate cu dreptul intern, au un interes legitim în interzicerea oricărei forme de publicitate care nu este conformă cu prezentul titlu, pot intenta acţiuni Injustiţie împotriva acestor forme de publicitate sau le pot aduce la cunoştinţa unei autorităţi administrative competente să decidă cu privire la astfel de sesizări sau să iniţieze proceduri legale corespunzătoare.

(2)În conformitate cu dispoziţiile legale menţionate la alineatul (1), statele membre conferă instanţelor judecătoreşti sau autorităţilor administrative competenţe care să le permită, în cazurile în care consideră că aceste măsuri sunt necesare, ţinând seama de toate interesele implicate, în special interesul public:

Art. 98

(2)Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă:

TITLUL VIII^a:INFORMARE ŞI PUBLICITATE

Art. 88^a

TITLUL IX:FARMACOVIGILENŢĂ

CAPITOLUL 1:Dispoziţii generale

Art. 101

(1)Statele membre trebuie să opereze un sistem de farmacovigilenţă în vederea îndeplinirii sarcinilor lor referitoare la farmacovigilenţă şi în vederea participării la activităţile de farmacovigilenţă ale Uniunii.

Sistemul de farmacovigilenţă trebuie utilizat pentru colectarea informaţiilor referitoare la riscurile medicamentelor în ceea ce priveşte pacienţii sau sănătatea publică. Aceste informaţii trebuie să se refere în special la reacţiile adverse apărute la om, atât ca urmare a utilizării medicamentului în condiţiile autorizaţiei de introducere pe piaţă, cât şi ca urmare a utilizării în afara condiţiilor din autorizaţia de introducere pe piaţă, precum şi la cele asociate cu expunerea profesională.

(2)Cu ajutorul sistemului de farmacovigilenţă menţionat la alineatul (1), statele membre efectuează o evaluare ştiinţifică a tuturor informaţiilor, iau în considerare opţiunile existente pentru minimizarea şi prevenirea riscurilor şi adoptă măsuri de reglementare cu privire la autorizaţia de introducere pe piaţă, după caz. Acestea efectuează un audit periodic al sistemului lor de farmacovigilenţă şi raportează rezultatele Comisiei până la 21 septembrie 2013 şi, ulterior, la fiecare doi ani.

Art. 102

(e)se asigură, prin metode de colectare a informaţiilor şi, după caz, prin monitorizarea rapoartelor privind reacţiile adverse suspectate, că s-au luat toate măsurile necesare pentru a identifica în mod clar toate produsele biologice eliberate pe bază de prescripţie medicală, distribuite sau comercializate pe teritoriul acestora şi care fac obiectul unui raport privind reacţiile adverse suspectate, acordând atenţia corespunzătoare denumirii medicamentului în conformitate cu articolul 1 punctul (20) şi numărului lotului;

Art. 104

(2)Cu ajutorul sistemului de farmacovigilenţă menţionat la alineatul (1), titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă efectuează o evaluare ştiinţifică a tuturor informaţiilor, ia în considerare opţiunile existente pentru minimizarea şi prevenirea riscurilor şi adoptă măsurile necesare, după caz.

(3)În cadrul sistemului de farmacovigilenţă, titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă îi revine obligaţia:

e)să actualizeze sistemul de gestionare a riscurilor şi să monitorizeze datele de farmacovigilenţă pentru a determina dacă au apărut riscuri noi, modificarea riscurilor existente sau a raportului riscuri/beneficii al medicamentelor.

Prin derogare de la al doilea paragraf, în cazul în care autorizaţia de introducere pe piaţă este acordată de autoritatea competentă din Regatul Unit în ceea ce priveşte Irlanda de Nord, persoana calificată menţionată la primul paragraf litera (a) poate avea reşedinţa şi îşi poate desfăşura activitatea în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord. Prezentul paragraf nu se aplică în cazul în care titularul autorizaţiei de fabricaţie are deja la dispoziţie o persoană calificată care îşi are reşedinţa şi îşi desfăşoară activitatea în Uniune la 20 aprilie 2022.

Art. 104^a

(2)Autoritatea competentă naţională poate impune titularului unei autorizaţii de introducere pe piaţă obligaţia să opereze un sistem de gestionare a riscurilor menţionat la articolul 104 alineatul (3) litera (c) dacă există preocupări privind riscurile care pot influenţa raportul riscuri/beneficii al unui medicament autorizat. În acest context, autoritatea competentă naţională solicită, de asemenea, titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă prezentarea unei descrieri detaliate a sistemului de gestionare a riscurilor pe care acesta intenţionează să-l introducă pentru medicamentul în cauză.

(4)Pe baza observaţiilor prezentate în scris de titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă, autoritatea competentă naţională va retrage sau va confirma obligaţia în cauză. În cazul în care autoritatea competentă naţională confirmă obligaţia, autorizaţia de introducere pe piaţă se modifică în mod corespunzător pentru a include măsurile care trebuie luate în cadrul sistemului de gestionare a riscurilor sub forma unor condiţii pentru autorizarea introducerii pe piaţă, astfel cum este prevăzut la articolul 21a litera (a).

Art. 105

CAPITOLUL 2:Transparenţă şi comunicări

Art. 106

Art. 106^a

(1)De îndată ce titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă intenţionează să difuzeze o notificare publică referitoare la aspecte de farmacovigilenţă în ceea ce priveşte utilizarea unui medicament şi, în orice caz, în acelaşi timp cu sau înainte de difuzarea notificării publice, acesta este obligat să informeze autorităţile naţionale competente, Agenţia şi Comisia.

(3)În cazul substanţelor active conţinute în medicamentele autorizate în mai multe state membre, Agenţia este responsabilă de coordonarea, între autorităţile competente naţionale, a notificărilor de siguranţă şi stabileşte termene pentru difuzarea publică a informaţiilor.

CAPITOLUL 3:Înregistrarea, raportarea şi evaluarea datelor de farmacovigilenţă

Secţiunea 1:Înregistrarea şi raportarea reacţiilor adverse suspectate

Art. 107

(1)Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă înregistrează toate reacţiile adverse suspectate, în Uniune sau în ţări terţe, care le sunt aduse la cunoştinţă, indiferent dacă aceste reacţii sunt semnalate spontan de pacienţi sau de cadrele medicale sau sunt observate în timpul unui studiu post-autorizare.

(3)Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă transmit, în format electronic, către baza de date şi reţeaua informatică menţionată la articolul 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumită în continuare «baza de date Eudravigilance»), informaţii cu privire la toate reacţiile adverse suspectate grave care au loc în Uniune şi în ţări terţe în termen de 15 zile de la data la care titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă în cauză a luat cunoştinţă de eveniment.

În cazul medicamentelor care conţin substanţe active menţionate în lista de publicaţii monitorizate de Agenţie în conformitate cu articolul 27 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă nu are obligaţia să raporteze către baza de date Eudravigilance reacţiile adverse suspectate care sunt înregistrate în literatura medicală inclusă în listă, dar acesta monitorizează orice altă publicaţie medicală şi raportează orice reacţie adversă suspectată.

Art. 107^a

(1)Fiecare stat membru înregistrează toate reacţiile adverse suspectate care au loc pe teritoriul lor sau care îi sunt aduse la cunoştinţă de cadrele medicale şi de pacienţi. Dacă este cazul, statele membre implică pacienţii şi cadrele medicale în monitorizarea oricăror rapoarte pe care le primesc pentru a respecta articolul 102 literele (c) şi (e).

(4)În termen de 15 zile de la data primirii rapoartelor menţionate la alineatul (1), statele membre transmit, în format electronic, către baza de date Eudravigilance, rapoartele referitoare la reacţii adverse suspectate grave.

(5)Statele membre se asigură că rapoartele care le sunt aduse la cunoştinţă privind reacţiile adverse suspectate care survin în urma unei erori asociate cu utilizarea unui medicament sunt transmise către baza de date Eudravigilance şi sunt puse la dispoziţia autorităţilor, organismelor, organizaţiilor şi/sau instituţiilor responsabile de siguranţa pacienţilor în statul membru respectiv. Acestea se asigură, de asemenea, că autorităţile lor naţionale responsabile în materie de medicamente sunt informate despre orice reacţie adversă suspectată adusă la cunoştinţa oricărei alte autorităţi din cadrul statului membru respectiv. Rapoartele respective sunt identificate în mod corespunzător prin modalitatea menţionată la articolul 25 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

Secţiunea 2:Rapoarte periodice actualizate privind siguranţa

Art. 107^b

(1)Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă prezintă agenţiei rapoarte periodice actualizate privind siguranţa cuprinzând:

c)toate datele referitoare la volumul vânzărilor medicamentului, precum şi orice date deţinute de titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă în ceea ce priveşte volumul prescripţiilor, inclusiv o estimare a populaţiei expuse la medicament.

(3)Prin derogare de la dispoziţiile alineatului (1) din prezentul articol, titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă corespunzătoare medicamentelor menţionate la articolul 10 alineatul (1) sau la articolul 10a şi titularii înregistrărilor corespunzătoare medicamentelor menţionate la articolele 14 sau 16a transmit rapoarte periodice actualizate privind siguranţa pentru medicamentele respective în următoarele cazuri:

b)la solicitarea unei autorităţi competente, în cazul în care există preocupări legate de datele de farmacovigilenţă sau dacă nu s-au furnizat rapoarte periodice actualizate privind siguranţa referitoare la o substanţă activă după acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă. Rapoartele de evaluare ale rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa solicitate sunt comunicate Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, care va examina dacă este nevoie de un raport de evaluare unic pentru toate autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă şi informează în consecinţă grupul de coordonare sau Comitetul pentru medicamente de uz uman pentru a aplica procedurile stabilite la articolul 107c alineatul (4) şi la articolul 107e.

Art. 107^c

(2)În ceea ce priveşte autorizaţiile de introducere pe piaţă eliberate înainte de 21 iulie 2012 şi care nu sunt însoţite de o condiţie specifică privind frecvenţa şi datele de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, titularii acestora transmit rapoartele respective în conformitate cu al doilea paragraf de la prezentul alineat până când o altă frecvenţă sau alte date de transmitere a rapoartelor sunt stabilite în autorizaţia de introducere pe piaţă sau sunt determinate în conformitate cu alineatele (4), (5) sau (6).

(4)În cazul în care medicamentele care fac obiectul unor autorizaţii de introducere pe piaţă diferite conţin aceeaşi substanţă activă sau aceeaşi combinaţie de substanţe active, frecvenţa şi datele de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, care rezultă din aplicarea alineatelor (1) şi (2), pot fi modificate şi armonizate pentru a permite realizarea unei singure evaluări în contextul unei proceduri de repartizare a sarcinilor pentru un raport periodic actualizat privind siguranţa, precum şi pentru a stabili o dată de referinţă pentru Uniune, începând de la care sunt calculate datele de transmitere.

(5)În sensul alineatului (4), data de referinţă pentru Uniune aplicabilă medicamentelor care conţin aceeaşi substanţă activă sau aceeaşi combinaţie de substanţe active corespunde uneia dintre următoarele date:

(6)Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă au posibilitatea de a transmite Comitetului pentru medicamente de uz uman sau, după caz, grupului de coordonare cereri privind stabilirea datelor de referinţă pentru Uniune sau modificarea frecvenţei de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, pentru unul dintre următoarele motive:

c)pentru a obţine o armonizare internaţională.

Aceste cereri sunt transmise în scris şi sunt justificate în mod corespunzător. În urma consultării Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, Comitetul pentru medicamente de uz uman sau grupul de coordinare fie aprobă, fie respinge aceste cereri. Orice modificare a datelor sau a frecvenţei de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa se face publică de către Agenţie. Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă transmit o solicitare referitoare la modificarea aferentă a autorizaţiei de introducere pe piaţă.

(7)Agenţia publică o listă de date de referinţă pentru Uniune şi de frecvenţe de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, prin intermediul portalului web european privind medicamentele.

Art. 107^e

(1)O evaluare unică a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa este efectuată în cazul medicamentelor autorizate în mai multe state membre şi, în ceea ce priveşte cazurile vizate la articolul 107c alineatele (4)-(6), pentru toate medicamentele care conţin aceeaşi substanţă activă sau aceeaşi combinaţie de substanţe active şi pentru care au fost stabilite o dată de referinţă pentru Uniune şi o frecvenţă de transmitere a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa.

b)fie de către un raportor desemnat de Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, în cazul în care cel puţin una dintre autorizaţiile de introducere pe piaţă vizate a fost acordată în conformitate cu procedura centralizată prevăzută în titlul II capitolul 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

(2)Statul membru sau, după caz, raportorul pregăteşte un raport de evaluare în termen de 60 de zile de la data primirii raportului periodic actualizat privind siguranţa şi îl transmite agenţiei şi statelor membre în cauză. Agenţia transmite raportul titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă.

(3)După primirea observaţiilor menţionate la alineatul (2), raportorul sau statul membru actualizează raportul de evaluare în termen de 15 zile, ţinând seama de observaţiile transmise, iar apoi îl transmit Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă. Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă adoptă raportul de evaluare, cu sau fără modificări suplimentare, în cadrul următoarei sale reuniuni şi emite o recomandare. Recomandarea menţionează poziţiile divergente, împreună cu motivele care stau la baza acestora. Agenţia include raportul de evaluare adoptat şi recomandarea în repertoriul instituit în conformitate cu articolul 25a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi le transmite pe ambele titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă.

Art. 107^g

(1)În cazul unei evaluări unice a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa ce recomandă orice acţiune referitoare la mai multe autorizaţii de introducere pe piaţă, în conformitate cu articolul 107e alineatul (1), dintre care niciuna nu a fost acordată în conformitate cu procedura centralizată prevăzută în titlul II capitolul 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, grupul de coordonare examinează raportul Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă în termen de 30 de zile de la data primirii acestuia şi adoptă o poziţie în sensul menţinerii, modificării, suspendării sau revocării autorizaţiilor de introducere pe piaţă în cauză, incluzând un calendar pentru aplicarea poziţiei convenite.

(2)Dacă în cadrul grupului de coordonare statele membre reprezentate convin de comun acord cu privire la acţiunile care ar trebui luate, preşedintele constată aceasta şi transmite acordul titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi statelor membre. Statele membre adoptă măsurile necesare pentru a menţine, modifica, suspenda sau revoca autorizaţiile de introducere pe piaţă vizate în conformitate cu termenul prevăzut în acord pentru punerea în aplicare.

(3)În cazul unei evaluări unice a rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa ce recomandă orice acţiune referitoare la mai multe autorizaţii de introducere pe piaţă, în conformitate cu articolul 107e alineatul (1), dintre care cel puţin una a fost acordată în conformitate cu procedura centralizată prevăzută în titlul II capitolul 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Comitetul pentru medicamente de uz uman examinează raportul Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă în termen de 30 de zile de la data primirii acestuia şi adoptă un aviz în sensul menţinerii, modificării, suspendării sau revocării autorizaţiilor de introducere pe piaţă în cauză, incluzând un termen pentru aplicarea avizului.

(4)Pe baza avizului Comitetului pentru medicamente de uz uman menţionat la alineatul (3), Comisia:

b)în cazul în care avizul indică faptul că este necesară o măsură de reglementare privind autorizaţia de introducere pe piaţă, adoptă o decizie de modificare, de suspendare sau de revocare a autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate în conformitate procedura centralizată prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi vizate de procedura prevăzută în prezenta secţiune.

Secţiunea 3:Detectarea semnalelor

Art. 107^h

(1)În ceea ce priveşte medicamentele autorizate în conformitate cu prezenta directivă, autorităţile competente naţionale iau următoarele măsuri în colaborare cu Agenţia:

(2)Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă efectuează o primă analiză şi stabileşte priorităţile în ceea ce priveşte semnalele referitoare la riscuri noi sau la modificarea riscurilor existente, ori la schimbarea raportului riscuri/beneficii. În cazul în care consideră că sunt necesare acţiuni de monitorizare, evaluarea semnalelor respective, precum şi acordul cu privire la orice acţiune ulterioară referitoare la autorizaţia de introducere pe piaţă sunt efectuate în conformitate cu un calendar stabilit în funcţie de amploarea şi gravitatea problemei.

(3)Agenţia şi autorităţile competente naţionale, precum şi titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă se informează reciproc în cazul unor riscuri noi sau al modificării riscurilor existente, ori al schimbării raportului riscuri/beneficii.

Secţiunea 4:Procedura urgentă la nivelul Uniunii

Art. 107ⁱ

(1)Un stat membru sau, după caz, Comisia iniţiază procedura prevăzută în cadrul prezentei secţiuni pe baza preocupărilor apărute în urma evaluării datelor generate de activităţile din domeniul farmacovigilenţei, informând celelalte state membre, Agenţia şi Comisia atunci când:

(1¹)(1^a)Pe baza preocupărilor apărute în urma evaluării datelor generate de activităţile din domeniul farmacovigilenţei, un stat membru sau, după caz, Comisia informează celelalte state membre, Agenţia şi Comisia atunci când consideră că este necesar să se semnaleze o nouă contraindicaţie, să se reducă doza recomandată sau să se restrângă indicaţiile unui medicament. Informaţiile prezintă măsurile avute în vedere şi justificarea acestora.

(1²)(1^b)Atunci când se iniţiază procedura prevăzută în cadrul prezentei secţiuni, Agenţia verifică dacă aspectele de siguranţă privesc şi alte medicamente decât cel menţionat în informaţii sau dacă acestea sunt comune tuturor medicamentelor care aparţin aceleiaşi serii sau clase terapeutice.

În cazul în care medicamentul în cauză este autorizat în mai mult de un stat membru, Agenţia informează, fără întârzieri nejustificate, partea care a iniţiat procedura despre rezultatul acestei verificări şi se aplică procedurile menţionate la articolele 107^j şi 107^k. În alte cazuri, aspectele de siguranţă sunt abordate de statul membru în cauză. Agenţia sau statul membru, după caz, pune la dispoziţia titularilor autorizaţiei de introducere pe piaţă informaţia că procedura a fost iniţiată.

(2)Fără a aduce atingere dispoziţiilor alineatelor (1) şi (1a) din prezentul articol şi articolelor 107j şi 107k, în cazul în care sunt necesare acţiuni urgente pentru a proteja sănătatea publică, un stat membru poate suspenda autorizaţia de introducere pe piaţă şi poate interzice utilizarea medicamentului în cauză pe teritoriul său până la adoptarea unei decizii definitive. Acesta informează Comisia, Agenţia şi celelalte state membre cu privire la motivele acţiunii sale cel târziu în următoarea zi lucrătoare.

(3)În orice stadiu al procedurii prevăzute la articolele 107j-107k, Comisia poate solicita statelor membre în care este autorizat medicamentul să ia de îndată măsuri temporare.

(4)Informaţiile menţionate în prezentul articol pot viza medicamente individuale, o serie de medicamente sau o clasă terapeutică.

Art. 107^j

(1)După primirea informaţiilor în conformitate cu articolul 107i alineatele (1) şi (1a), Agenţia publică avizul de deschidere a procedurii prin intermediul portalului web european privind medicamentele. În paralel, statele membre pot anunţa publicului deschiderea procedurii fiecare pe portalul lor web naţional privind medicamentele.

(2)Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă evaluează situaţia prezentată agenţiei în conformitate cu articolul 107i. Raportorul colaborează îndeaproape cu raportorul numit de Comitetul pentru medicamente de uz uman şi statul membru de referinţă pentru medicamentele în cauză.

Dacă urgenţa situaţiei o permite, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă poate organiza audieri publice atunci când consideră necesar acest lucru pe baza unor motive întemeiate, în special în ceea ce priveşte amploarea şi gravitatea aspectului de siguranţă. Audierile publice sunt organizate în conformitate cu modalităţile specificate de Agenţie şi sunt anunţate prin intermediul portalului web european privind medicamentele. Anunţul specifică modalităţile de participare.

(3)În termen de 60 de zile de la data comunicării informaţiilor, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă formulează o recomandare, în care expune motivele pe care aceasta din urmă se bazează, ţinând seama de efectul terapeutic al medicamentului. Recomandarea menţionează poziţiile divergente, împreună cu motivele care stau la baza acestora. În caz de urgenţă, la propunerea preşedintelui, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă poate accepta un termen mai scurt. Recomandarea include una sau mai multe dintre următoarele concluzii:

f)autorizaţia de introducere pe piaţă ar trebui modificată.

Art. 107^k

(1)Dacă domeniul de aplicare al procedurii, determinat în conformitate cu articolul 107i alineatul (4), nu include nicio autorizaţie de introducere pe piaţă acordată în conformitate cu procedura centralizată prevăzută în titlul II capitolul 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, grupul de coordonare examinează recomandarea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă în termen de 30 de zile de la data primirii acesteia şi adoptă o poziţie în sensul menţinerii, modificării, suspendării, revocării sau refuzului reînnoirii autorizaţiei de introducere pe piaţă în cauză, incluzând un termen pentru punerea în aplicare a poziţiei convenite. În cazul în care poziţia trebuie adoptată urgent, la propunerea preşedintelui său, grupul de coordonare poate accepta un termen mai scurt.

(2)Dacă în cadrul grupului de coordonare, statele membre reprezentate convin de comun acord cu privire la acţiunile care ar trebui luate, preşedintele constată acordul şi îl transmite titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi statelor membre. Statele membre adoptă măsurile necesare pentru a menţine, modifica, suspenda, revoca sau refuza reînnoirea autorizaţiei de introducere pe piaţă vizate în conformitate cu calendarul prevăzut în acord pentru punerea în aplicare.

(3)Dacă domeniul de aplicare al procedurii, determinat în conformitate cu articolul 107i alineatul (4), include cel puţin o autorizaţie de introducere pe piaţă acordată în conformitate cu procedura centralizată prevăzută în titlul II capitolul 1 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, Comitetul pentru medicamente de uz uman examinează recomandarea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă în termen de 30 de zile de la data primirii acesteia şi adoptă un aviz în sensul menţinerii, modificării, suspendării, revocării sau refuzului reînnoirii autorizaţiilor de introducere pe piaţă în cauză. În cazul în care avizul trebuie adoptat urgent Comitetul pentru medicamente de uz uman poate accepta, la propunerea preşedintelui său, un termen mai scurt.

(4)Pe baza avizului Comitetului pentru medicamente de uz uman menţionat la alineatul (3), Comisia:

b)în cazul în care avizul indică faptul că este necesară o măsură de reglementare, adoptă o decizie de modificare, de suspendare, de revocare sau de refuz al reînnoirii autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi vizate de procedura prevăzută în prezenta secţiune.

CAPITOLUL 4:Supravegherea studiilor de siguranţa post-autorizare

Art. 107^m

(7)În timpul realizării studiului, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă supraveghează datele produse şi analizează implicaţiile acestora asupra raportului riscuri/ beneficii al medicamentului vizat.

Art. 107ⁿ

(1)Înainte de realizarea unui studiu, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă transmite un proiect de protocol Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farma-covigilenţă, cu excepţia situaţiei în care studiile urmează să fie efectuate într-un singur stat membru, unde studiul este cerut în conformitate cu articolul 22a. Pentru asemenea studii, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă transmite un proiect de protocol autorităţii competente naţionale din statul membru în care este efectuat studiul.

(2)În termen de 60 de zile de la prezentarea proiectului de protocol, autoritatea competentă naţională sau Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farma-covigilenţă, după caz, emite:

(3)Studiul poate fi iniţiat numai cu aprobarea scrisă a autorităţii competente naţionale sau a Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, după caz.

Art. 107^o

După începerea studiului, orice modificări semnificative ale protocolului se transmit, înainte de a fi puse în aplicare, autorităţii competente naţionale sau Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, după caz. Autoritatea competentă naţională sau Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă, după caz, evaluează modificările şi informează titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă dacă le aprobă sau le respinge. Dacă este cazul, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă informează statele membre în care este efectuat studiul.

Art. 107^p

Art. 107^q

(2)Atunci când sunt formulate recomandări privind modificarea, suspendarea sau revocarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru un medicament autorizat de statele membre în temeiul prezentei directive, statele membre reprezentate în cadrul grupului de coordonare adoptă o poziţie în privinţa acestora, ţinând cont de recomandarea menţionată la alineatul (1) şi incluzând un calendar pentru punerea în aplicare a poziţiei convenite.

CAPITOLUL 5:Punere în aplicare, delegare şi orientări

Art. 108

TITLUL X:DISPOZIŢII SPECIALE PRIVIND MEDICAMENTELE PE BAZĂ DE SÂNGE UMAN ŞI PLASMĂ UMANĂ

Art. 109

(1)În privinţa utilizării sângelui uman sau a plasmei umane ca materie primă pentru fabricarea medicamentelor, statele membre iau măsurile necesare pentru a preveni transmiterea bolilor infecţioase. În măsura în care acest lucru este reglementat de modificările menţionate la articolul 121 alineatul (1), precum şi de aplicarea monografiilor Farmacopeii europene privind sângele şi plasma, aceste măsuri le includ pe cele recomandate de Consiliul Europei şi de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, în special cu privire la selectarea şi testarea donatorilor de sânge şi plasmă.

TITLUL XI:SUPRAVEGHERE ŞI SANCŢIUNI

Art. 111

(1)Autoritatea competentă a statului membru în cauză se asigură, în colaborare cu agenţia, că cerinţele legale privind medicamentele sunt respectate, efectuând inspecţii, neanunţate, dacă este necesar, şi, după caz, solicitând unui laborator oficial pentru controlul medicamentelor sau unui laborator desemnat în acest scop să efectueze analize pe eşantioane. Această cooperare constă în schimburi de informaţii cu agenţia cu privire la inspecţiile planificate şi la cele care au avut loc. Statele membre şi agenţia cooperează la coordonarea inspecţiilor din ţări terţe. Inspecţiile includ, printre altele, inspecţiile menţionate la alineatele (1a)-(1f).

b)producătorilor şi importatorilor de excipienţi.

(1^e) Pentru a verifica dacă datele prezentate în vederea obţinerii unui certificat de conformitate respectă monografiile din farmacopeea europeană, organismul de standardizare pentru nomenclatoare şi norme de calitate, în sensul Convenţiei referitoare la elaborarea unei farmacopei europene (Direcţia europeană pentru calitatea medicamentelor şi a asistenţei medicale), poate solicita Comisiei sau agenţiei să ceară o astfel de inspecţie în cazul în care materia primă în cauză face obiectul unei monografii din farmacopeea europeană.

(3)După fiecare dintre inspecţiile menţionate la alineatul (1), autoritatea competentă stabileşte dacă unitatea inspectată respectă principiile şi orientările de bună practică de fabricaţie şi de bune practici de distribuţie menţionate la articolele 47 şi 84, după caz, sau dacă titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă respectă cerinţele prevăzute în titlul IX.

(5)În termen de 90 de zile de la inspecţia prevăzută la alineatul (1), producătorului i se eliberează un certificat de bună practică de fabricaţie, în cazul în care rezultatul inspecţiei arată că producătorul respectă principiile şi orientările de bună practică de fabricaţie prevăzute de legislaţia comunitară.

(7)În cazul în care rezultatul inspecţiei prevăzute la alineatul (1) literele (a), (b) şi (c) sau rezultatul unei inspecţii efectuate la un distribuitor de medicamente sau de substanţe active sau la un producător de exci-pienţi folosiţi ca materie primă arată că unitatea inspectată nu respectă cerinţele legale şi/sau principiile şi orientările de bune practici de fabricaţie sau de bune practici de distribuţie prevăzute de legislaţia Uniunii, informaţiile sunt înregistrate în baza de date a Uniunii menţionată la alineatul (6).

(8)În cazul în care rezultatul inspecţiei prevăzute la alineatul (1) litera (d) arată că titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă nu respectă sistemul de farmaco-vigilenţă, astfel cum este descris în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă şi dispoziţiile titlului IX, autoritatea competentă a statului membru în cauză semnalează aceste deficienţe titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi îi acordă posibilitatea de a prezenta observaţii.

Art. 111^a

Art. 111^b

(1)La cererea unei ţări terţe, Comisia evaluează dacă cadrul de reglementare al ţării respective aplicabil substanţelor active exportate către Uniune şi controlul şi activităţile de punere în aplicare respective asigură un grad de protecţie a sănătăţii publice echivalent cu cel din Uniune. Dacă evaluarea confirmă o astfel de echivalenţă, Comisia adoptă o decizie pentru a include ţara terţă pe o listă. Evaluarea ia forma unei examinări a documentaţiei relevante şi, cu excepţia cazului în care există acorduri după cum se menţionează la articolul 51 alineatul (2) din prezenta directivă care vizează acest domeniu de activitate, evaluarea respectivă include o examinare la faţa locului a sistemului de reglementare al ţării terţe în cauză şi, dacă acest lucru este necesar, o inspectare supravegheată a unuia sau mai multora dintre punctele de producţie de substanţe active din ţara terţă. În evaluarea respectivă se ţine seama în special de:

Art. 111^c

(1)Comisia monitorizează în permanenţă evoluţiile din Regatul Unit care ar putea afecta nivelul de protecţie în ceea ce priveşte funcţiile de reglementare menţionate la articolul 8 alineatul (2a), la articolul 8 alineatul (2b), la articolul 20 al doilea paragraf, la articolul 40 alineatul (1a), la articolul 40 alineatul (3a), la articolul 48 alineatul (3), la articolul 104 alineatul (3) şi la articolul 126c care se desfăşoară în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord, ţinând seama, în special, de următoarele elemente:

b)dacă autorităţile competente din Regatul Unit asigură, pe teritoriul lor, aplicarea efectivă a normelor menţionate la litera (a), printre altele, prin intermediul inspecţiilor şi al auditurilor titularilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă, ale titularilor autorizaţiilor de fabricaţie şi ale distribuitorilor angro situaţi pe teritoriile lor, precum şi prin intermediul controalelor la faţa locului efectuate la sediile acestora cu privire la exercitarea funcţiilor de reglementare menţionate la litera (a).

(2)În cazul în care Comisia constată că nivelul de protecţie a sănătăţii publice asigurat de Regatul Unit prin intermediul normelor care reglementează producţia, distribuţia şi utilizarea medicamentelor, precum şi prin aplicarea efectivă a acestor norme nu mai este echivalent, în esenţă, cu cel garantat în Uniune sau în cazul în care Comisia nu dispune de informaţii suficiente pentru a stabili dacă Regatul Unit asigură un nivel de protecţie a sănătăţii publice echivalent în esenţă, Comisia informează Regatul Unit printr-o notificare scrisă cu privire la constatarea respectivă şi la motivele detaliate ale acesteia.

Art. 114

(1)În cazul în care consideră că este necesar în interesul sănătăţii publice, un stat membru poate cere titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă:

înainte de introducerea lor pe piaţă, să prezinte mostre din fiecare lot de fabricaţie de produs în vrac şi/sau din fiecare medicament pentru a fi examinate de un laborator oficial pentru controlul produselor medicamentoase sau de un laborator desemnat în acest scop de un stat membru, cu excepţia cazului în care, pentru un lot fabricat în alt stat membru, autoritatea competentă din statul membru respectiv a examinat anterior lotul în cauză şi a declarat că este în conformitate cu specificaţiile aprobate. Statele membre se asigură că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea mostrelor.

(2)În cazul în care, în interesul sănătăţii publice, legile unui stat membru prevăd astfel, autorităţile competente pot cere titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă a medicamentelor pe bază de sânge uman sau plasmă umană să prezinte mostre din fiecare lot de fabricaţie de produs în vrac şi/sau medicament pentru a fi testate de un laborator oficial pentru controlul produselor medicamentoase sau de un laborator desemnat în acest scop de un stat membru înainte de a fi puse în liberă circulaţie, cu excepţia cazului în care autorităţile competente dintr-un alt stat membru au examinat anterior lotul în cauză şi au declarat că este în conformitate cu specificaţiile aprobate. Statele membre se asigură că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea mostrelor.

Art. 115

Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că procesele de fabricaţie şi purificare utilizate la prepararea medicamentelor pe bază de sânge uman sau plasmă umană sunt validate corespunzător, permit asigurarea continuă a conformităţii loturilor şi garantează, în măsura în care stadiul tehnologic o permite, absenţa unei contaminări virale specifice. În acest scop, producătorii notifică autorităţile competente cu privire la metoda utilizată pentru a reduce sau a elimina virusurile patogene susceptibile să fie transmise de medicamentele pe bază de sânge uman sau plasmă umană. Autoritatea competentă poate prezenta mostre din lotul de fabricaţie de medicament în vrac şi/sau medicament pentru a fi testate de către un laborator de stat sau un laborator desemnat în acest scop, fie în timpul examinării cererii, în conformitate cu articolul 19, fie după acordarea unei autorizaţii de introducere pe piaţă.

Art. 116

Art. 117

(1)Fără să aducă atingere măsurilor prevăzute la articolul 116, statele membre iau toate măsurile necesare pentru ca livrarea medicamentului să fie interzisă şi pentru ca acesta să fie retras de pe piaţă, în cazul în care se consideră că:

Art. 117^a

(2)Sistemul menţionat la alineatul (1) cuprinde recepţionarea şi gestionarea notificărilor privind medicamentele suspectate a fi falsificate, precum şi a deficienţelor suspectate de calitate ale medicamentelor. Sistemul cuprinde, de asemenea, rechemările de medicamente efectuate de titularii de autorizaţii de introducere pe piaţă sau retragerile de medicamente de pe piaţă dispuse de autorităţile naţionale competente de la toţi actorii relevanţi din lanţul de aprovizionare atât în timpul programului normal de lucru, cât şi în afara lui. Sistemul permite, de asemenea, dacă este necesar cu asistenţa profesioniştilor din domeniul asistenţei medicale, rechemări de medicamente de la pacienţii care au primit astfel de produse.

(3)Dacă se suspectează că medicamentul în cauză prezintă un risc grav pentru sănătatea publică, autoritatea competentă a statului membru în care a fost identificat iniţial produsul respectiv transmite fără întârziere o notificare de alertă rapidă tuturor statelor membre şi tuturor actorilor din lanţul de aprovizionare al statului membru în cauză. În cazul în care se suspectează că medicamentele respective au ajuns la pacienţi, se fac de urgenţă anunţuri publice, în termen de 24 de ore, pentru recuperarea medicamentelor respective de la pacienţi. Anunţurile respective conţin suficiente informaţii privind deficienţa de calitate sau falsificarea suspectate şi riscurile implicate.

Art. 118

Art. 118^a

(2)Normele menţionate la alineatul (1) vizează, între altele:

TITLUL XII:COMITETUL PERMANENT

Art. 121

Art. 121^a

(2)Competenţa de a adopta acte delegate menţionată la articolul 14 alineatul (1), la articolul 22b, la articolul 23b, la articolul 46a, la articolul 47, la articolul 52b, la articolul 54a şi la articolul 120 se conferă Comisiei pe o perioadă de cinci ani de la 26 iulie 2019. Comisia elaborează un raport privind delegarea de competenţe cu cel puţin nouă luni înainte de încheierea perioadei de cinci ani. Delegarea de competenţe se prelungeşte tacit cu perioade de timp identice, cu excepţia cazului în care Parlamentul European sau Consiliul se opune prelungirii respective cu cel puţin trei luni înainte de încheierea fiecărei perioade.

(3)Delegarea de competenţe menţionată la articolul 14 alineatul (1), la articolele 22b, 23b, 46a, 47, 52b, 54a, la articolul 111c alineatele (3) şi (5), şi la articolul 120 poate fi revocată oricând de Parlamentul European sau de Consiliu. O decizie de revocare pune capăt delegării de competenţe specificate în decizia respectivă. Decizia produce efecte din ziua care urmează datei publicării acesteia în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene sau de la o dată ulterioară menţionată în decizie. Decizia nu aduce atingere actelor delegate care sunt deja în vigoare.

(6)Un act delegat adoptat în temeiul articolului 14 alineatul (1), al articolelor 22b, 23b, 46a, 47, 52b, 54a, al articolului 111c alineatul (3) sau (5), sau al articolului 120 intră în vigoare numai în cazul în care nici Parlamentul European şi nici Consiliul nu au formulat obiecţii în termen de două luni de la notificarea acestuia către Parlamentul European şi Consiliu, sau în cazul în care, înaintea expirării termenului respectiv, Parlamentul European şi Consiliul au informat Comisia că nu vor formula obiecţii. Respectivul termen se prelungeşte cu două luni la iniţiativa Parlamentului European sau a Consiliului.

TITLUL XIII:DISPOZIŢII GENERALE

Art. 122

(3)Concluziile la care se ajunge în conformitate cu articolul 111 alineatul (1) sunt valabile pe întreg teritoriul Comunităţii.

Art. 123

(2)Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă este obligat să notifice de îndată statele membre în cauză cu privire la orice acţiune pe care o ia pentru a suspenda introducerea pe piaţă a unui medicament, pentru a retrage un medicament de pe piaţă, pentru a solicita retragerea unei autorizaţii de introducere pe piaţă sau pentru a nu solicita reînnoirea unei autorizaţii de introducere pe piaţă, împreună cu motivele acestei acţiuni. Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă declară, în special, dacă o astfel de acţiune se întemeiază pe oricare dintre motivele prevăzute la articolul 116 sau la articolul 117 alineatul (1).

Art. 125

Art. 126^a

(3)Înainte de a acorda o astfel de autorizaţie de introducere pe piaţă, un stat membru:

(4)Comisia stabileşte un registru de medicamente autorizate în conformitate cu alineatul (1), care este accesibil publicului. Statele membre anunţă Comisia în cazul în care un medicament este autorizat sau încetează să mai fie autorizat, în conformitate cu alineatul (1), inclusiv numele sau denumirea corporativă şi adresa permanentă a titularului autorizaţiei. Comisia modifică registrul de medicamentelor în consecinţă şi ia măsuri ca acest registru să poată fi consultat pe pagina sa de Internet.

Art. 126^b

Art. 126^c

(1)Prin derogare de la articolul 126a, până la 31 decembrie 2024, în absenţa unei autorizaţii de introducere pe piaţă sau a unei cereri depuse pentru obţinerea unei autorizaţii de introducere pe piaţă, autorităţile competente din Cipru şi Malta pot autoriza, din motive justificate de sănătate publică, introducerea pe piaţa naţională a unui medicament autorizat în alte părţi ale Regatului Unit decât Irlanda de Nord.

(4)Înainte de acordarea unei autorizaţii de introducere pe piaţă în temeiul alineatului (1), autorităţile competente din Cipru sau Malta:

Art. 127

(1)La cererea producătorului, a exportatorului sau a autorităţilor dintr-o ţară terţă importatoare, statele membre certifică că un producător de medicamente deţine autorizaţia de fabricaţie. La emiterea acestor certificate, statele membre respectă următoarele condiţii:

Art. 127^a

Atunci când un medicament urmează să fie autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 şi Comitetul pentru medicamente de uz uman, în avizul său, face trimitere la condiţiile sau restricţiile recomandate în conformitate cu articolul 9 alineatul (4) literele (c), (ca), (cb) sau (cc) din regulamentul respectiv, Comisia poate adopta, în conformitate cu articolele 33 şi 34 din prezenta directivă, o decizie adresată statelor membre în sensul punerii în aplicare a acestor condiţii sau restricţii.

Art. 127^c

Derogările prevăzute la articolul 8 alineatul (2a) şi (2b), la articolul 18a, articolul 20 al doilea paragraf, la articolul 40 alineatul (1a) şi (3a), la articolul 48 alineatul (3), la articolul 104 alineatul (3a) şi la articolul 126c nu aduc atingere obligaţiilor titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă cu privire la asigurarea calităţii, a siguranţei şi eficacităţii medicamentului introdus pe pieţele din Cipru, Irlanda, Malta sau Irlanda de Nord, prevăzute în prezenta directivă.

Art. 127^d

TITLUL XIV:DISPOZIŢII FINALE

Art. 128

ANEXA I:STANDARDE ŞI PROTOCOALE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ŞI CLINICE CU PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

	CUPRINS
Introducere si principii generale		241
Partea I: Cerinţele dosarului standardizat pentru autorizaţia de introducere pe piaţă		242
1.	Modulul 1: Informaţii administrative	242
1.1.	Cuprins	242
1.2.	Formularul pentru cerere	242
1.3.	Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea si prospectul însoţitor	243
1.3.1.	Sumarul caracteristicilor produsului	243
1.3.2.	Etichetarea si prospectul	243
1.3.3.	Machete si mostre	243
1.3.4.	Sumare ale caracteristicilor produsului aprobate anterior în statele membre	243
1.4.	Informaţii cu privire la specialişti	243
1.5.	Cerinţe specifice pentru diferite tipuri de cereri	244
1.6.	Evaluarea riscurilor pentru mediu	244
2.	Modulul 2: Sumare	244
2.1.	Cuprins global	245
2.2.	Introducere	245
2.3.	Sumar global de calitate	245
2.4.	Sumar detaliat nonclinic	245
2.5.	Sumar detaliat clinic	245
2.6.	Sumar nonclinic	246
2.7.	Sumar clinic	246
3.	Modulul 3: Informaţii chimice, farmaceutice si biologice pentru produsele medicamentoase care conţin substanţe chimice si/sau biologice active	246
3.1.	Format si prezentare	246
3.2.	Cuprins: principii si cerinţe fundamentale	249
3.2.1.	Substanţa(ele) activă(e)	250
3.2.1.1.	Informaţii generale si informaţii referitoare la materialele de bază si materiile prime	250
3.2.1.2.	Procesul de fabricare a(le) substantei(lor) active	251
3.2.1.3.	Caracterizarea substantei(elor) active	252
3.2.1.4.	Controlul substantei(lor) active	252
3.2.1.5.	Standarde sau materiale de referinţă	252
3.2.1.6.	Recipientul si sistemul de închidere pentru substanţa activă	252
3.2.1.7.	Stabilitatea substantei(lor) active	252
3.2.2.	Produsul medicamentos finit	252
3.2.2.1.	Descrierea si compoziţia produsului medicamentos finit	252
3.2.2.2.	Dezvoltarea farmaceutică	253
3.2.2.3.	Procesul de fabricaţie a produsului medicamentos finit	254
3.2.2.4.	Controlul excipienţilor	255
3.2.2.5.	Controlul produsului medicamentos finit	255
3.2.2.6.	Standarde sau materiale de referinţă	256
3.2.2.7.	Recipientul si închiderea pentru produsul medicamentos finit	256
3.2.2.8.	Stabilitatea produsului medicamentos finit	256
4.	Modulul 4: Rapoartele nonclinice	256
4.1.	Format si prezentare	256
4.2.	Cuprins: principii si cerinţe fundamentale	257
4.2.1.	Farmacologie	258
4.2.2.	Farmacocinetică	258
4.2.3.	Toxicologie	259
5.	Modulul 5: Rapoartele studiilor clinice	260
5.1.	Format si prezentare	260
5.2.	Cuprins: principii si cerinţe fundamentale	261
5.2.1.	Rapoartele studiilor biofarmaceutice	263
5.2.2.	Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane	264
5.2.3.	Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om	264
5.2.4.	Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om	264
5.2.5.	Rapoartele studiilor de eficacitate si siguranţă	265
5.2.5.1.	Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicaţia invocată	265
5.2.5.2.	Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obţinute în cadrul mai mul tor studii si rapoartele altor studii clinice	265
5.2.6.	Rapoartele experienţei după introducerea pe piaţă	265
5.2.7.	Foile de observaţie clinică si listele individuale de pacienţi	265
Partea II: Dosarele pentru autorizaţia de introducere pe piaţă si cerinţele specifice		266
1.	Utilizarea medicală bine stabilită	266
2.	Produsele medicamentoase în esenţă similare	267
3.	Datele suplimentare necesare în situaţii specifice	267
4.	Produsele medicamentoase biologice similare	267
5.	Produsele medicamentoase cu combinaţie fixă	268
6.	Documentaţia pentru cererile în situaţii excepţionale	268
7.	Cererile mixte pentru autorizaţia de introducere pe piaţă	268
Partea III: Produse medicamentoase speciale		269
1.	Produse medicamentoase biologice	269
1.1.	Produse medicamentoase pe bază de plasmă umană	269
1.2.	Vaccinuri	271
2.	Produse farmaceutice radioactive si precursori	272
2.1.	Produse farmaceutice radioactive	272
2.2.	Precursori farmaceutici radioactivi pentru marcare cu izotopi radioactivi	273
3.	Produse medicamentoase homeopate	274
4.	Produse medicamentoase pe bază de plante	275
5.	Produse medicamentoase orfane	276
Partea IV: Produse medicamentoase de terapie avansată		277
1.	Produse medicamentoase de terapie genică (umane si xenogene)	277
1.1.	Diversitatea produselor medicamentoase de terapie genică	277
1.2.	Cerinţe specifice cu privire la modulul 3	278
2.	Produse medicamentoase de terapie celulară somatică (umane si xenogene)	279
3.	Cerinţe specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică si celulară somatică (umane si xenogene) cu privire la modulele 4 si 5	281
3.1.	Modulul 4	281
3.2.	Modulul 5	281
3.2.1.	Farmacologie umană si studii de eficacitate	282
3.2.2.	Siguranţă	282
4.	Declaraţie specifică privind produsele medicamentoase de xenotransplant	283

PARTEA 0:Introducere şi principii generale

1.Informaţiile şi documentele care însoţesc o cerere pentru autorizaţia de introducere pe piaţă în temeiul articolului 8 şi articolului 10 alineatul (1) se prezintă în patru părţi, în conformitate cu condiţiile stabilite în prezenta anexă şi luând în considerare orientarea publicată de Comisie în Normele de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană, volumul 2 B, aviz pentru solicitanţi, produse medicamentoase de uz uman, prezentarea şi conţinutul dosarului, documentaţia tehnică comună (DTC).

2.Informaţiile şi documentele se prezintă în cinci module: modulul 1 furnizează datele administrative specifice comunitare; modulul 2 furnizează sumare de calitate, non-clinice şi clinice; modulul 3 furnizează informaţii chimice, farmaceutice şi biologice, modulul 4 furnizează rapoarte non-clinice, iar modulul 5 furnizează rapoartele studiilor clinice. Această prezentare pune în aplicare un format comun pentru toate regiunile CIA (¹) (Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii, Japonia). Cele cinci module menţionate trebuie prezentate respectându-se cu stricteţe formatul, conţinutul şi sistemul de numerotare definite detaliat în volumul 2 B al avizului pentru solicitanţi menţionat mai sus.

3.Prezentarea documentaţiei tehnice comune comunitare este aplicabilă tuturor tipurilor de cereri pentru autorizaţia de introducere pe piaţă, indiferent de procedura aplicată (respectiv centralizată, de recunoaştere reciprocă sau naţională) şi indiferent dacă acestea se bazează pe o cerere completă sau prescurtată. De asemenea, ea se aplică tuturor tipurilor de produse, inclusiv entităţilor chimice noi (ECN), produselor farmaceutice radioactive, derivatelor din plasmă, vaccinurilor, produselor medicamentoase pe bază de plante etc.

4.La întocmirea dosarului pentru autorizaţia de introducere pe piaţă, solicitanţii trebuie, de asemenea, să ia în considerare indicaţiile ştiinţifice referitoare la calitatea, securitatea şi eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman adoptate de Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate (CPMB) şi publicate de Agenţia europeană pentru evaluarea produselor medicamentoase (AEEM) şi celelalte indicaţii comunitare farmaceutice publicate de Comisie în diferitele volume ale Normelor de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană.

8.Toate probele clinice realizate pe teritoriul Comunităţii Europene trebuie să respecte cerinţele Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de apropiere a actelor cu putere de lege şi a actelor administrative ale statelor membre cu privire la punerea în aplicare a bunei practici clinice în realizarea probelor clinice privind produsele medicamentoase de uz uman (³). Pentru a fi luate în considerare la evaluarea unei cereri, probele clinice realizate în afara Comunităţii Europene, care se referă la produse medicamentoase destinate utilizării în Comunitatea Europeană, trebuie concepute, aplicate şi raportate în conformitate cu buna practică clinică şi principiile etice, pe baza principiilor echivalente dispoziţiilor din Directiva 2001/20/CE. Ele se realizează în conformitate cu principiile etice reflectate, de exemplu, în Declaraţia de la Helsinki.

9.Studiile (toxico-farmacologice) non-clinice se realizează în conformitate cu dispoziţiile referitoare la buna practică de laborator stabilite de Directiva 87/18/CEE a Consiliului privind armonizarea actelor cu putere de lege şi a actelor administrative cu privire la aplicarea principiilor bunelor practici de laborator şi verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanţelor chimice (⁴) şi de Directiva 88/320/CEE a Consiliului privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (BPL) (⁵).

11.Pentru a monitoriza evaluarea raportului beneficiu/risc, toate informaţiile noi care nu sunt cuprinse în cererea iniţială şi toate informaţiile referitoare la farmacovigilenţă se transmit autorităţii competente. După acordarea unei autorizaţii de introducere pe piaţă, orice modificare a datelor din dosar se transmite autorităţilor competente, în conformitate cu cerinţele din Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 (⁶) şi (CE) nr. 1085/2003 (⁷) ale Comisiei sau, după caz, în conformitate cu dispoziţiile naţionale şi cerinţele cuprinse în volumul 9 al Normelor de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană publicate de Comisie.

PARTEA I:CERINŢELE DOSARULUI STANDARDIZAT PENTRU AUTORIZAŢIA DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ

1.MODULUL 1: INFORMAŢII ADMINISTRATIVE

1.2.Formularul pentru cerere

1.4.Informaţii cu privire la specialişti

Conform articolului 12 alineatul (2), specialiştii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observaţiilor lor cu privire la documentele şi informaţiile care constituie dosarul pentru autorizaţia de introducere pe piaţă şi în special cu privire la modulele 3,4 şi5(şi anume documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică, documentaţia non-clinică şi documentaţia clinică). Specialiştii trebuie să procedeze la o evaluare critică a calităţii produsului medicamentos şi a investigaţiilor realizate pe animale şi pe oameni şi să prezinte toate datele relevante pentru evaluare.

Aceste cerinţe se îndeplinesc prin furnizarea unui sumar global, a unui sumar detaliat non-clinic (date din studiile realizate pe animale) şi a unui sumar detaliat clinic privind calitatea care se inserează în modulul 2 al dosarului de cerere pentru autorizaţia de introducere pe piaţă. În modulul 1 se prezintă o declaraţie semnată de specialişti, alături de o scurtă descriere a pregătirii, formării şi experienţei profesionale a acestora. Specialiştii trebuie să dispună de calificări tehnice sau profesionale corespunzătoare. Se declară relaţiile profesionale ale specialistului cu solicitantul.

1.6.Evaluarea riscurilor pentru mediu

După caz, cererile pentru autorizaţiile de introducere pe piaţă includ un sumar detaliat de evaluare a posibilelor riscuri pe care le prezintă pentru mediu utilizarea şi/sau eliminarea produsului medicamentos şi conţin propuneri pentru dispoziţii cu privire la o etichetare corespunzătoare. Se discută riscul pe care îl prezintă pentru mediu diseminarea produselor medicamentoase care conţin OMG (organisme modificate genetic) în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European şi a Consiliului privind diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic şi de abrogare a Directivei 90/220/CEE a Consiliului (⁸).

2.MODULUL 2: SUMARE

2.4.Sumar detaliat nonclinic

2.5.Sumar detaliat clinic

2.7.Sumar clinic

3.MODULUL 3: INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE PENTRU PRODUSELE MEDICAMENTOASE CARE CONŢIN SUBSTANŢE CHIMICE ŞI/SAU BIOLOGICE ACTIVE

3.1.Formatul şi prezentarea

3.2.Cuprins: principiile şi cerinţele fundamentale

4.Toate procedurile şi metodele utilizate pentru fabricarea şi controlul substanţei active şi ale produsului medicamentos finit se descriu suficient de detaliat pentru a permite repetarea acestora în cadrul analizelor de control realizate la cererea autorităţii competente. Toate metodele de analiză corespund stadiului evoluţiei ştiinţei din momentul respectiv şi sunt validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Pentru metodele analitice incluse în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menţionată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la monografie (monografii) şi la capitolul (capitolele) generale.

Cu toate acestea, în cazul în care o materie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea unui stat membru a fost preparată printr-o metodă care ar putea să lase impurităţi ce nu sunt controlate în monografia farmacopeei, trebuie să se declare impurităţile respective şi limitele maxime admise ale acestora şi să se descrie o metodă corespunzătoare de analiză. În cazurile în care o specificaţie dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea naţională a unui stat membru ar putea să fie insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, autorităţile competente pot solicita titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă mai multe specificaţii corespunzătoare. Autorităţile competente informează autorităţile care răspund de farmacopeea în cauză. Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă prezintă autorităţilor detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate.

7.În cazul în care substanţa activă şi/sau materialele de bază şi materiile prime sau excipientul (excipienţii) fac obiectul unei monografii din Farmacopeea Europeană, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate care, în cazul în care este acordat de către Direcţia europeană pentru calitatea produselor medicamentoase, trebuie prezentat în secţiunea corespunzătoare din acest modul. Se consideră că aceste certificate de conformitate a monografiei din Farmacopeea Europeană înlocuiesc datele relevante din secţiunile corespunzătoare descrise în acest modul. Producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Direcţia europeană pentru calitatea produselor medicamentoase.

Cu toate acestea, în acest caz, producătorul pune la dispoziţia solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicamentos în cauză. Producătorul confirmă solicitantului, în scris, asigurarea unor loturi constante şi faptul că procesul de fabricaţie sau specificaţiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele şi informaţiile care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie prezentate autorităţilor competente; de asemenea, aceste documente şi informaţii se furnizează solicitantului, în cazul în care ele privesc partea deschisă a dosarului permanent al substanţei active.

9.Măsuri specifice referitoare la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme bovine (materiale provenind de la rumegătoare): în fiecare etapă, solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor utilizate cu nota pentru Îndrumarul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme bovine prin intermediul produselor medicamentoase şi actualizările acestuia, publicate de către Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Demonstrarea conformităţii cu nota pentru Îndreptar menţionată mai sus se poate face fie, de preferinţă, printr-un certificat de conformitate cu monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană care a fost acordat de către Direcţia europeană pentru calitatea produselor medicamentoase, fie prin furnizarea de date ştiinţifice care să justifice această conformitate.

12.Dacă, în conformitate cu articolul 1 alineatul (8) al doilea paragraf sau cu articolul 1 alineatul (9) al doilea paragraf din Regulamentul (UE) 2017/745 al Parlamentului European şi al Consiliului (*), un produs este reglementat prin prezenta directivă, dosarul autorizaţiei de introducere pe piaţă include, dacă sunt disponibile, rezultatele evaluării conformităţii părţii de dispozitiv cu cerinţele generale relevante privind siguranţa şi performanţa prevăzute în anexa I la regulamentul menţionat care figurează în declaraţia de conformitate UE a producătorului sau în certificatul relevant eliberat de un organism notificat care permite producătorului să aplice marcajul CE pe dispozitivul medical.

Dacă dosarul nu include rezultatele evaluării conformităţii menţionate la primul paragraf şi dacă, pentru evaluarea conformităţii dispozitivului, în cazul în care este utilizat separat, este necesară implicarea unui organism notificat în conformitate cu Regulamentul (UE) 2017/745, autoritatea cere solicitantului să furnizeze un aviz cu privire la conformitatea părţii dispozitivului cu cerinţele generale relevante privind siguranţa şi performanţa prevăzute în anexa I la regulamentul menţionat, emis de către un organism notificat desemnat în conformitate cu regulamentul menţionat pentru tipul de dispozitiv în cauză.

3.2.1.1.Informaţii generale referitoare la materialele de bază şi materiile prime

(a)Se furnizează informaţii cu privire la nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea internaţională nebrevetată (DIN), denumirea din Farmacopeea Europeană şi, după caz, denumirea(ile) chimică(e).

(b)În sensul prezentei anexe, prin materiale de bază se înţeleg toate materialele din care se produce sau se extrage substanţa activă.

Un produs medicamentos biologic reprezintă un produs a cărui substanţă activă este o substanţă biologică. O substanţă biologică reprezintă o substanţă produsă de o sursă biologică sau care este extrasă din aceasta, care pentru caracterizarea sa şi pentru determinarea calităţii sale necesită o combinaţie de analize fizico-chimice-biologice, împreună cu procesul de producţie şi controlul acesteia. Următoarele produse se consideră produse medicamentoase biologice: produsele medicamentoase imunologice şi produsele medicamentoase derivate din sânge uman şi din plasmă umană în sensul definiţiilor de la articolul 1 alineatul (4), respectiv alineatul (10); produsele medicamentoase care se încadrează în domeniul de aplicare al părţii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93; produsele medicamentoase de terapie avansată definite în partea IV din prezenta anexă.

3.2.1.2.Procesul de fabricaţie a substanţei(lor) active

(b)Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizează informaţii prin care se demonstrează că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.

(c)Pentru produsele medicamentoase biologice se aplică următoarele cerinţe suplimentare.

Ori de câte ori este posibil, fabricarea vaccinurilor se realizează cu un sistem de serii de însămânţare şi bănci de celule stabilite. Pentru vaccinurile bacteriene şi virale, se demonstrează caracteristicile agentului infecţios pe materialul de însămânţare. În afară de aceasta, pentru vaccinurile cu tulpini de microorganism atenuate, se demonstrează stabilitatea caracteristicilor de atenuare a microorganismului pe materialul de însămânţare; în cazul în care această dovadă nu este suficientă, caracteristicile de atenuare a microorganismului se demonstrează şi în timpul producţiei.

3.2.2.1.Descrierea şi compoziţia produsului medicamentos finit

Pentru produsele medicamentoase ce conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obţinerea autorizaţiei de introducere pe piaţă într-un stat membru, datele cantitative cu privire la o substanţă activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa entităţii sau entităţilor active din moleculă. Compoziţia cantitativă a tuturor produselor medicamentoase, autorizate ulterior în statele membre, se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.

Unităţile de activitate biologică se utilizează la substanţele care nu pot fi definite molecular. În cazul în care există o unitate internaţională de activitate biologică, definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, se utilizează aceasta. În cazul în care nu există o unitate internaţională definită, unităţile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informaţii precise cu privire la activitatea substanţei prin utilizarea, după caz, a unităţilor din Farmacopeea Europeană.

3.2.2.2.Dezvoltarea farmaceutică

Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de analizele de control de rutină realizate în conformitate cu specificaţiile. Se identifică şi se descriu parametrii critici ai reţetei de fabricaţie şi ai atributelor procesului care influenţează reproductibilitatea loturilor, performanţele medicamentului şi calitatea medicamentului. După caz, datele suplimentare coroboratoare trebuie indicate prin trimitere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiilor non-clinice) şi din modulul 5 (rapoartele studiilor clinice) din dosarul de cerere pentru autorizaţia de introducere pe piaţă.

3.2.2.3.Procesul de fabricaţie a produsului medicamentos finit

(a)Descrierea metodei de fabricaţie care se anexează la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de introducere pe piaţă, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (d), se proiectează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operaţiilor utilizate.

(b)Se includ informaţii referitoare la analizele de control care ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricaţie în vederea asigurării consecvenţei procesului de producţie.

3.2.2.4.Controlul excipienţilor

(a)Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informaţii cu privire la calitatea şi controlul acestor materiale. Se furnizează informaţii care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.

(c)Se acordă o atenţie deosebită excipienţilor de origine umană sau animală.

(d)Excipienţi noi:

3.2.2.5.Controlul produsului medicamentos finit

3.2.2.7.Recipientul şi închiderea produsului medicamentos finit

3.2.2.8.Stabilitatea produsului medicamentos finit

4.MODULUL 4: RAPOARTELE NONCLINICE

4.1.Formatul şi prezentarea

4.2.Cuprins: principiile şi cerinţele fundamentale

4.2.1.Farmacologie

- În primul rând, acţiunile legate de utilizarea terapeutică se analizează şi se descriu detaliat. În cazul în care este posibil, se utilizează teste recunoscute şi validate, atât in vivo cât şi in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie descrise detaliat, astfel încât să permită reproducerea acestora. Rezultatele se exprimă sub formă cantitativă, utilizând, de exemplu, curbele doză-efect, curbele timp-efect etc. Ori de câte ori este posibil, se fac comparaţii cu o substanţă sau cu substanţe cu o acţiune terapeutică similară.

- În al doilea rând, solicitantul analizează efectele farmacodinamice potenţiale indezirabile ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste analize se realizează la doze în intervalul terapeutic anticipat şi peste acesta. Trebuie să se facă o descriere amănunţită a metodelor experimentale, cu excepţia cazului în care acestea sunt metode standard, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora, iar cercetătorul trebuie să stabilească validitatea acestora. În cazul în care există suspiciuni cu privire la modificările răspunsurilor care rezultă în urma administrării repetate a substanţei, acestea trebuie studiate.

Pentru interacţiunea farmacodinamică a produselor medicamentoase, premisele farmacologice sau indicaţiile efectului terapeutic pot sugera teste pentru combinaţiile de substanţe active. În primul caz, studiul farmacodinamic evidenţiază acele interacţiuni care ar putea crea o combinaţie valoroasă în întrebuinţarea terapeutică. În al doilea caz, în cazul în care justificarea ştiinţifică a combinaţiei se obţine prin experimentare terapeutică, studiul stabileşte dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinaţiei pe animale şi se cercetează, cel puţin, importanţa oricăror efecte colaterale.

4.2.2.Farmacocinetică

4.2.3.Toxicologie

(b)Toxicitatea la doze repetate

(c)Genotoxicitatea

Studiul potenţialului mutagen şi clastogen are ca scop evidenţierea modificărilor pe care le poate provoca o substanţă în materialul genetic al indivizilor sau celulelor. Substanţele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, dat fiind faptul că expunerea la un mutagen presupune riscul cauzării mutaţiei liniei germinale, cu posibilitatea disfuncţiilor moştenite, precum şi riscul mutaţiilor somatice, inclusiv al celor care conduc la apariţia cancerului. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanţă nouă.

(d)Carcinogenitatea

(e)Toxicitatea asupra reproducerii şi dezvoltării

Studiile de toxicitate embrionară/fetală se realizează, de obicei, pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie de rozătoare. Studiile perinatale şi postnatale se efectuează cel puţin la o specie. În cazul în care se cunoaşte că metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este similar cu cel de la om, este de dorit includerea speciei respective. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeaşi ca la studiile de toxicitate la doze repetate.

(f)Toleranţă locală

Studiile de toleranţă locală au ca scop determinarea tolerării produselor medicamentoase (atât a substanţelor active cât şi a excipienţilor) în acele zone din organism care pot veni în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării acestuia în utilizarea clinică. Strategia de testare se stabileşte astfel încât să fie posibilă distingerea efectelor mecanice ale administrării sau ale acţiunilor fizico-chimice pure ale produsului de cele toxicologice sau farmacodinamice.

5.MODULUL 5: RAPOARTELE STUDIILOR CLINICE

5.1.Formatul şi prezentarea

5.2.Cuprins: principiile şi cerinţele fundamentale

(a)Informaţiile clinice ce urmează să fie prezentate în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (i) şi articolul 10 alineatul (1) trebuie să permită o evaluare suficient de bine fondată şi valabilă din punct de vedere ştiinţific a îndeplinirii, de către produsul medicamentos, a criteriilor care reglementează acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă. În consecinţă, o cerinţă fundamentală o reprezintă prezentarea tuturor studiilor clinice, atât a celor favorabile cât şi a celor nefavorabile.

(b)Studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice şi toxicologice, realizate pe animale în conformitate cu dispoziţiile din modulul 4 din prezenta anexă. Cercetătorul trebuie să ia cunoştinţă de concluziile studiilor farmacologice şi toxicologice şi, prin urmare, solicitantul trebuie să-i ofere cel puţin ghidul cercetătorului, care conţine toate informaţiile relevante cunoscute înainte de iniţierea unui studiu clinic, inclusiv date chimice, farmaceutice şi biologice, date toxicologice, de farmacocinetică şi de farmacodinamică, obţinute pe animale, precum şi rezultatele studiilor clinice anterioare, cu date adecvate pentru a justifica natura, amploarea şi durata studiului propus; rapoartele farmacologice şi toxicologice se prezintă la cerere. Pentru materialele de origine umană sau animală, se utilizează toate mijloacele disponibile pentru asigurarea securităţii, referitoare la transmiterea agenţilor infecţioşi patogeni, înainte de începerea studiului.

(c)Titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă trebuie să ia măsurile necesare pentru ca documentele referitoare la studiile clinice esenţiale (inclusiv foile de observaţii clinice), altele decât fişele medicale ale subiecţilor, să fie păstrate de către proprietarii datelor:

Sponsorul sau alt posesor de date păstrează, în întregime, pe perioada autorizării produsului, orice altă documentaţie referitoare la studiu. Această documentaţie include: protocolul care include justificarea, obiectivele, modelul statistic şi metodologia studiului, cu condiţiile în care se realizează şi se gestionează acesta şi detaliile referitoare la produsul studiat, produsul medicamentos de referinţă şi/sau placebo utilizat; procedurile de exploatare standard; toate avizele în scris asupra protocolului şi procedurilor; broşura cercetătorului; foile de observaţie clinică pentru fiecare subiect inclus în studiu; raportul final; certificatul/certificatele de audit, în cazul în care există. Sponsorul sau posesorul ulterior păstrează raportul final cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.

(d)Informaţiile referitoare la fiecare studiu clinic trebuie să fie suficient de amănunţite pentru a permite o apreciere obiectivă, după cum urmează:

(e)Informaţiile referitoare la studiile clinice menţionate anterior se prezintă autorităţilor competente. Cu toate acestea, cu acordul autorităţilor competente, solicitantul poate să omită o parte din aceste informaţii. Documentaţia completă se prezintă imediat, la cerere.

Cercetătorul exprimă, în concluziile sale cu privire la datele experimentale, un aviz cu privire la securitatea produsului în condiţii normale de utilizare, toleranţa faţă de produs, eficacitatea acestuia şi orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozare şi durata medie a tratamentului, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozării. La raportarea rezultatelor unui studiu efectuat în mai multe centre, cercetătorul principal exprimă, în concluziile sale, o părere cu privire la securitatea şi eficacitatea produsului medicamentos cercetat, în numele tuturor centrelor.

(f)Se face un sumar al observaţiilor clinice pentru fiecare studiu, în care se indică următoarele:

5.2.2.Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane

5.2.3.Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om

(a)Se descriu următoarele caracteristici farmacocinetice:

În afară de studiile farmacocinetice standard cu probe multiple, analizele farmacocinetice ale populaţiei pe baza colectării prin sondaj de probe pe parcursul studiilor clinice pot, de asemenea, să abordeze aspecte legate de contribuţiile factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relaţiei doză-răspuns farmacocinetic. Se furnizează rapoarte ale studiilor farmacocinetice şi de toleranţă iniţială la subiecţii sănătoşi şi la pacienţi, rapoarte ale studiilor farmacocinetice care să evalueze efectele factorilor intrinseci şi extrinseci şi rapoarte ale studiilor farmacocinetice pe populaţie.

5.2.4.Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om

(a)Se demonstrează acţiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea, care include:

5.2.5.1.Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicaţia invocată

În general, studiile clinice se realizează sub formă de «studii clinice controlate» şi, în cazul în care este posibil, aleatorii şi, după caz, în raport cu un placebo şi în raport cu un produs medicamentos bine stabilit şi cu valoare terapeutică demonstrată; orice altă schemă se motivează. Tratamentul grupelor martor variază de la caz la caz şi depinde, de asemenea, de considerente etice şi de domeniul terapeutic; astfel, s-ar putea ca, în anumite situaţii, să fie mai adecvată compararea eficacităţii unui produs medicamentos nou cu cea a unui produs medicamentos stabilit, cu o valoare terapeutică dovedită, decât cu efectul unui placebo.

2.Protocolul examenului clinic trebuie să includă o descriere amănunţită a metodelor statistice ce urmează să fie utilizate, numărul şi motivele includerii pacienţilor (inclusiv o estimare a semnificaţiei studiului), importanţa acordată şi o descriere a unităţii statistice. Se documentează metodele luate pentru evitarea erorilor, în special metodele de randomizare. Nu trebuie să se considere că includerea unui număr mare de subiecţi într-un studiu poate înlocui, în mod adecvat, un studiu controlat corespunzător.

Datele referitoare la securitate se revizuiesc luându-se în considerare indicaţiile publicate de către Comisie, acordându-se o atenţie deosebită evenimentelor care conduc la modificări ale dozei sau necesitatea medicaţiei concomitente, efectelor negative grave, evenimentelor care conduc la retragere şi deceselor. Se identifică eventualii pacienţi sau grupe de pacienţi care prezintă un nivel ridicat de risc, acordându-se o atenţie deosebită pacienţilor potenţial vulnerabili care ar putea fi prezenţi în număr redus, de exemplu copii, femei însărcinate, persoane de vârsta a treia fragile, persoane cu anormalităţi evidente ale metabolismului sau excreţiei etc. Se descrie implicaţia evaluării securităţii pentru posibilele utilizări ale produsului medicamentos.

PARTEA II:DOSARELE STANDARDIZATE PENTRU AUTORIZAŢIA DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ŞI CERINŢELE SPECIFICE

1.UTILIZAREA MEDICALĂ BINE STABILITĂ

(a)Factorii care trebuie luaţi în considerare pentru a stabili utilizarea medicală bine stabilită a componentelor produselor medicamentoase sunt:

(b)Documentaţia prezentată de solicitant trebuie să cuprindă toate aspectele evaluării securităţii şi/sau eficacităţii şi trebuie să includă sau să facă trimitere la o recenzie a literaturii de specialitate, luând în considerare studiile realizate înainte şi după introducerea pe piaţă şi literatura ştiinţifică publicată, referitoare la studii, sub formă de studii epidemiologice, în special studii epidemiologice comparative. Trebuie comunicată toată documentaţia, atât cea favorabilă cât şi cea nefavorabilă. În ceea ce priveşte dispoziţiile referitoare la «utilizarea bine stabilită», este în special necesar să se clarifice faptul că şi «trimiterea bibliografică» la alte surse de dovezi (studii după introducerea pe piaţă, studii epidemiologice etc.), nu numai datele referitoare la teste şi studii, poate servi drept o dovadă valabilă a securităţii şi eficacităţii unui produs, în cazul în care o cerere explică şi justifică utilizarea acestor surse de informaţie într-un mod satisfăcător.

2.PRODUSELE MEDICAMENTOASE ÎN ESENŢĂ SIMILARE

(b)Cererile în baza articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (iii) (produse similare în esenţă, respectiv produse generice) conţin datele prevăzute în modulele 1,2 şi 3 din partea I a prezentei anexe, împreună cu datele referitoare la biodisponibilitate şi bioechivalenţă cu produsul medicamentos original, cu condiţia ca acesta din urmă să nu fie un produs medicamentos biologic (a se vedea partea II, punctul 4, Produse medicamentoase biologice similare).

3.DATELE SUPLIMENTARE NECESARE ÎN SITUAŢII SPECIFICE

În cazul în care substanţa activă a unui produs medicamentos similar în esenţă conţine aceeaşi fracţiune terapeutică pe care o conţine produsul original autorizat asociată cu o sare diferită/un complex esteric/un derivat diferit, se prezintă dovezi că nu are loc nici o schimbare a farmacocineticii fracţiunii, a farmacodinamicii şi/sau a toxicităţii care ar putea modifica profilul securităţii/eficacităţii. În caz contrar, această asociaţie se consideră drept o substanţă activă nouă.

4.PRODUSE MEDICAMENTOASE BIOLOGICE ÎN ESENŢĂ SIMILARE

Principiile generale care urmează să se aplice sunt stabilite într-o indicaţie care ia în considerare caracteristicile produsului medicamentos biologic în cauză, publicată de agenţie. În cazul în care produsul medicamentos autorizat iniţial are mai mult de o singură indicaţie, eficacitatea şi securitatea produsului medicamentos a cărui similaritate se invocă trebuie justificată sau, în cazul în care este necesar, demonstrată separat pentru fiecare dintre indicaţiile invocate.

5.PRODUSELE MEDICAMENTOASE CU COMBINAŢIE FIXĂ

6.DOCUMENTAŢIA PENTRU CERERILE ÎN SITUAŢII EXCEPŢIONALE

7.CERERILE MIXTE PENTRU AUTORIZAŢIA DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ

Cererile mixte pentru autorizaţia de introducere pe piaţă înseamnă dosare de cerere pentru autorizaţia de introducere pe piaţă pentru care modulele 4 şi/sau 5 constă dintr-o combinaţie de rapoarte ale unor studii non-clinice şi/sau clinice limitate realizate de către solicitant şi de trimiteri bibliografice. Toate celelalte module au aceeaşi structură ca aceea descrisă în partea I a prezentei anexe. Autoritatea competentă acceptă formatul propus prezentat de către solicitant de la caz la caz.

PARTEA III:PRODUSELE MEDICAMENTOASE SPECIALE

1.PRODUSE MEDICAMENTOASE BIOLOGICE

1.1.Produsele medicamentoase derivate din plasmă

(a)Principiile

- Dosar permanent pentru plasmă înseamnă o documentaţie autonomă, distinctă de dosarul pentru autorizaţia de introducere pe piaţă, care furnizează toate informaţiile relevante privind caracteristicile întregii plasme umane utilizate ca material de bază şi/sau materie primă pentru fabricarea subfracţiilor/fracţiilor intermediare, a componentelor excipientului şi a substanţei(lor) active, care fac parte din produsele medicamentoase sau dispozitivele medicale prevăzute de Directiva 2000/70/CE din 16 noiembrie 2000 a Parlamentului European şi a Consiliului de modificare a Directivei 93/42/CE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale care conţin produse stabile derivate din sânge uman sau plasmă umană (¹¹).

- Dosarul permanent pentru plasmă se prezintă agenţiei sau autorităţii competente de către solicitantul unei autorizaţii de introducere pe piaţă sau de către titularul unei autorizaţii de introducere pe piaţă. În cazurile în care solicitantul unei autorizaţii de introducere pe piaţă sau titularul unei autorizaţii de introducere pe piaţă diferă de titularul dosarului permanent pentru plasmă, dosarul permanent pentru plasmă se pune la dispoziţia solicitantului sau titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă în vederea transmiterii către autoritatea competentă. În orice caz, solicitantul sau titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă îşi asumă integral răspunderea pentru produsul medicamentos în cauză.

(b)Cuprins

În plus, dosarul permanent pentru plasmă furnizează o listă a produselor medicamentoase pentru care este valabil dosarul permanent pentru plasmă, indiferent dacă produsele medicamentoase în cauză au obţinut sau sunt pe cale să obţină o autorizaţie de introducere pe piaţă, inclusiv a produselor medicamentoase menţionate la articolul 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului privind aplicarea bunei practici clinice în realizarea de studii clinice pentru produsele medicamentoase de uz uman.

(c)Evaluarea şi certificarea

- Modificările aduse ulterior condiţiilor din dosarul permanent pentru plasmă trebuie să urmeze procedura de evaluare prevăzută în Regulamentul (CE) nr. 542/95 (¹²) al Comisiei privind examinarea modificării condiţiilor unei autorizaţii de introducere pe piaţă care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurii comunitare de autorizare şi supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman şi veterinar şi de instituire a Agenţiei europene pentru evaluarea produselor medicamentoase (¹³). Condiţiile de evaluare a acestor modificări sunt stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003.

1.2.Vaccinuri

(a)Principiile

- Dosar permanent pentru antigenul vaccinabil înseamnă o secţiune autonomă a unui dosar de cerere pentru autorizaţia de introducere pe piaţă pentru un vaccin, care cuprinde toate informaţiile relevante de natură biologică, farmaceutică şi chimică cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din produsul medicamentos respectiv. Secţiunea autonomă poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau combinate prezentate de acelaşi solicitant sau titular al unei autorizaţii de introducere pe piaţă.

(b)Cuprins

(c)Evaluarea şi certificarea

- Pentru vaccinurile noi care conţin un antigen vaccinabil nou, solicitantul prezintă autorităţii competente un dosar de cerere complet pentru autorizaţia de introducere pe piaţă, dosar care include toate dosarele permanente pentru antigenul vaccinabil corespunzător fiecărui antigen vaccinabil în parte care face parte din noul vaccin, în cazul în care nu există deja un dosar permanent separat pentru antigenul vaccinabil în cauză. Evaluarea ştiinţifică şi tehnică a fiecărui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil se efectuează de către agenţie. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislaţia europeană pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunităţii.

- Modificările aduse conţinutului unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil pentru un vaccin autorizat în Comunitate fac obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice realizate de către agenţie în conformitate cu procedura stabilită în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003 al Comisiei. În cazul unei evaluări pozitive, agenţia emite un certificat de conformitate cu legislaţia comunitară pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunităţii.

- Prin derogare de la dispoziţiile de la prima, a doua şi a treia liniuţă de la prezenta literă (evaluare şi certificare), în cazurile în care un dosar permanent pentru antigenul vaccinabil corespunde numai unui vaccin care face obiectul unei autorizaţii de introducere pe piaţă care nu a fost/nu urmează să fie acordată în conformitate cu o procedură comunitară şi, cu condiţia ca vaccinul autorizat să conţină antigene vaccinabile care nu au fost evaluate printr-o procedură comunitară, evaluarea ştiinţifică şi tehnică a acestui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil şi a modificărilor ulterioare la acesta se realizează de către autoritatea competentă naţională care a acordat autorizaţia de introducere pe piaţă.

2.PRODUSELE FARMACEUTICE RADIOACTIVE ŞI PRECURSORII RADIOACTIVI

2.1.Produsele farmaceutice radioactive

(a)În contextul setului unui produs farmaceutic radioactiv, care urmează să fie marcat radioactiv după furnizarea de către producător, se consideră că substanţa activă este acea parte din reţeta de fabricaţie prevăzută să poarte sau să fixeze izotopul radioactiv. Descrierea metodei de fabricaţie a seturilor de produse farmaceutice radioactive include, de asemenea, detalii cu privire la fabricarea setului şi detalii cu privire la prelucrarea finală, recomandată pentru fabricarea produsului medicamentos radioactiv. Specificaţiile necesare ale izotopului radioactiv se descriu, ori de câte ori este relevant, în conformitate cu monografia generală sau monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În afară de aceasta, se descrie orice compus esenţial pentru marcarea radioactivă. Se descrie de asemenea structura compusului marcat radioactiv.

(i)Se furnizează informaţii cu privire la stabilitate pentru generatorii de izotopi radioactivi, seturile de izotopi radioactivi şi produsele marcate radioactiv. Se prezintă documente care să ateste stabilitatea în timpul utilizării a produselor farmaceutice radioactive ambalate în flacoane cu mai multe doze.

Se consideră că este posibilă asocierea toxicităţii cu o doză de radiaţie. În diagnostic, aceasta este o consecinţă a întrebuinţării produselor farmaceutice radioactive; în terapie, este o proprietate dorită. În consecinţă, în evaluarea securităţii şi eficacităţii produselor farmaceutice radioactive, trebuie să se ia în considerare condiţiile pentru produsele medicamentoase şi aspectele dozării radiaţiilor. Se studiază expunerea organelor/ţesuturilor la radiaţii. Dozele de radiaţii absorbite se calculează în conformitate cu un sistem recunoscut internaţional pentru o anumită cale de administrare, care se specifică.

2.2.Precursorii farmaceutici radioactivi pentru marcare radioactivă

În cazul specific al unui precursor farmaceutic radioactiv destinat exclusiv marcării radioactive, obiectivul primar îl constituie prezentarea de informaţii care ar aborda posibilele consecinţe ale unei eficacităţi slabe a marcării radioactive sau ale unei disocieri in vivo a substanţei marcate radioactiv, adică aspecte legate de efectele produse la pacient de un radionuclid liber. În plus, este de asemenea necesar să se prezinte informaţiile relevante referitoare la riscurile profesionale, adică expunerea la radiaţii a personalului spitalicesc şi a mediului.

3.PRODUSELE MEDICAMENTOASE HOMEOPATE

(b)Controlul materialelor de bază

Cerinţele generale de calitate se aplică tuturor materialelor de bază şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie până la diluţia finală destinată încorporării în produsul medicamentos finit. În cazul în care este posibil, este necesar un studiu, în cazul în care sunt prezente componente toxice, iar calitatea nu poate fi controlată pe diluţia finală destinată încorporării în produsul finit din cauza gradului ridicat de diluţie. Fiecare etapă a procesului de fabricaţie de la materialele de bază până la diluţia finală destinată încorporării în produsul finit trebuie să se descrie amănunţit.

(c)Testele de control pe produsul finit

(d)Teste de stabilitate

4.PRODUSE MEDICAMENTOASE PE BAZĂ DE PLANTE

În ceea ce priveşte procesul de fabricaţie, se furnizează un sumar succint în care se descrie realizarea substanţei(lor) pe bază de plante şi a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Se analizează, după caz, rezultatele comparării compoziţiei fito-chimice a substanţei(lor) pe bază de plante şi a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz, utilizate în datele bibliografice coroboratoare cu substanţa(ele) pe bază de plante şi preparatul(ele) pe bază de plante, după caz, conţinute ca substanţă(e) activă(e) în produsul medicamentos pe bază de plante pentru care s-a depus cererea.

5.PRODUSELE MEDICAMENTOASE ORFANE

- În cazul în care un solicitant care a depus cerere pentru o autorizaţie de introducere pe piaţă a unui produs medicamentos orfan invocă dispoziţiile articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii) şi ale părţii II-1 a prezentei anexe (utilizarea medicală bine stabilită), utilizarea sistematică şi documentată a substanţei în cauză poate face trimitere - prin derogare - la utilizarea substanţei respective în conformitate cu dispoziţiile articolului 5 din prezenta directivă.

PARTEA IV:PRODUSE MEDICAMENTOASE DE TERAPIE AVANSATĂ

1.PRODUSELE MEDICAMENTOASE DE TERAPIE GENICĂ (UMANE ŞI XENOGENE)

În sensul prezentei anexe, prin produs medicamentos de terapie genică se înţelege un produs obţinut printr-o serie de procese de fabricaţie destinate transferului, realizat fie in vivo fie ex vivo, a unei gene profilactice, diagnostice sau terapeutice (adică un segment de acid nucleic), la celule umane/animale şi expresia sa ulterioară in vivo. Transferul genic presupune un sistem de expresii cuprins în sistemul de administrare cunoscut sub denumirea de vector, care poate fi de origine virală sau nevirală. Vectorul poate de asemenea să fie inclus într-o celulă umană sau animală.

1.1.Diversitatea produselor medicamentoase de terapie genică

(a)Produse medicamentoase de terapie genică pe bază de celule alogene sau xenogene

(b)Produse medicamentoase de terapie genică care utilizează celule umane autologe

Aceste produse sunt preparate din celule obţinute de la un singur pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic utilizându-se un vector gata preparat ce conţine gena corespunzătoare care a fost pregătită în prealabil şi care constituie substanţa activă. Preparatul se reinjectează în corpul pacientului şi prin definiţie este destinat unui singur pacient. Întregul proces de fabricaţie de la prelevarea celulelor de la pacient până la reinjectarea în corpul pacientului se consideră drept o singură intervenţie.

1.2.Cerinţele specifice cu privire la modulul 3

(b)Se furnizează informaţii cu privire la caracterizarea vectorului utilizat pentru transferul şi administrarea genei. Acestea trebuie să includă caracterizarea sa fizico-chimică şi/sau caracterizarea biologică/imunologică.

(d)Se furnizează sursa celulelor care găzduiesc vectorul recombinant.

2.PRODUSELE MEDICAMENTOASE DE TERAPIE CELULARĂ SOMATICĂ (UMANE ŞI XENOGENE)

În sensul prezentei anexe, produsele medicamentoase de terapie celulară somatică reprezintă utilizarea la oameni a celulelor somatice vii autologe (care provin chiar de la pacient), alogene (care provin de la o altă fiinţă umană) sau xenogene (care provin de la animale), ale căror caracteristici biologice au fost modificate substanţial ca rezultat al manipulării lor pentru a obţine un efect terapeutic, de diagnostic sau preventiv, prin mijloace metabolice, farmacologice şi imunologice. Această manipulare include expansiunea sau activarea populaţiilor de celule autologe ex vivo (de exemplu imunoterapie adoptivă), utilizarea de celule alogene şi xenogene asociate cu dispozitive medicale utilizate ex vivo sau in vivo (de exemplu microcapsule, matrici complexe intrinsece, biodegradabile sau nu).

(a)Informaţii generale privind substanţa(le) activă(e)

Această secţiune descrie tipul de celule şi cultură în cauză. Se prezintă documente pentru ţesuturile, organele sau fluidele biologice din care sunt derivate celulele, precum şi natura autologă, alogenă sau xenogenă a donaţiei şi originea geografică a acesteia. Se descriu detaliat colectarea celulelor, prelevarea probelor şi depozitarea acestora înainte de procesare. Pentru celulele alogene, se acordă o atenţie deosebită primei etape a procesului, care include selecţia donatorilor. Se precizează tipul de manipulare realizată şi funcţia fiziologică a celulelor utilizate ca substanţă activă.

(b)Informaţii referitoare la materialele de bază ale substanţei(lor) active

Produsele medicamentoase de terapie celulară somatică din celule umane sunt realizate dintr-un număr definit (fond) de celule viabile, derivate într-un proces de fabricaţie care începe fie la nivelul organelor şi ţesuturilor prelevate de la o fiinţă umană, fie la nivelul unui sistem de bancă celulară în care rezerva (fondul) de celule constă din linii celulare continue. În sensul prezentului capitol, substanţă activă reprezintă inoculatul de celule umane, iar prin produs finit se înţelege rezerva de sămânţă de celule umane preparate pentru utilizarea medicală prevăzută.

3.CERINŢELE SPECIFICE PENTRU PRODUSELE MEDICAMENTOASE DE TERAPIE CELULARĂ SOMATICĂ (UMANE ŞI XENOGENE) CU PRIVIRE LA MODULELE 4 ŞI 5

3.1.Modulul 4

Pentru produsele medicamentoase de terapie celulară genică şi somatică, este recunoscut faptul că este posibil ca cerinţele convenţionale stabilite în modulul 4 pentru testarea non-clinică a produselor medicamentoase să nu fie întotdeauna adecvate din cauza proprietăţilor structurale şi biologice unice şi diverse ale produselor în cauză, inclusiv un grad ridicat de specificitate a speciei, specificitate a subiectului, bariere imunologice şi diferenţe între reacţiile pleiotrope.

3.2.Modulul 5

Dezvoltarea clinică a produselor medicamentoase de terapie avansată va prezenta anumite caracteristici speciale, dată fiind natura complexă şi instabilă a substanţelor active. Aceasta necesită consideraţii suplimentare din cauza aspectelor legate de viabilitatea, proliferarea, migraţia şi diferenţierea celulelor (terapia celulară somatică), din cauza circumstanţelor clinice speciale în care se utilizează produsele sau din cauza modului special de acţiune prin expresia genică (terapia genică somatică).

În cererea pentru autorizaţia de introducere pe piaţă a produselor medicamentoase pentru terapia avansată trebuie prezentate riscurile speciale asociate cu aceste produse, riscuri care decurg din potenţiala contaminare cu agenţi infecţioşi. Un accent deosebit trebuie să se pună atât pe etapele de început ale dezvoltării, pe de o parte, inclusiv alegerea donatorilor în cazul produselor medicamentoase de terapie celulară, cât şi pe intervenţia terapeutică în ansamblul ei, inclusiv manipularea şi administrarea corespunzătoare a produsului pe de altă parte.

3.2.1.Farmacologie umană şi studii de eficacitate

Pentru anumite produse de terapie avansată, studiile farmacocinetice ar putea să nu fie relevante. Uneori, studiile pe voluntari sănătoşi nu sunt fezabile, iar stabilirea dozei şi cineticii vor fi greu de stabilit în studiile clinice. Cu toate acestea, este necesar să se studieze distribuţia şi comportamentul in vivo al produsului, inclusiv proliferarea celulelor şi funcţionalitatea pe termen lung, precum şi gradul, distribuţia produsului genic şi durata expresiei genice dorite. Se utilizează şi, după caz, se concep teste corespunzătoare pentru urmărirea în corpul uman a produsului celular sau a celulei care exprimă gena de interes şi pentru monitorizarea funcţionalităţii celulelor care s-au administrat sau transfectat.

3.2.2.Securitate

Anumite produse medicamentoase de terapie avansată celulară genică şi somatică (de exemplu terapia celulară xenogenă şi anumite produse de transfer genic) pot conţine particule şi/sau agenţi infecţioşi capabili de replicare. Este posibil ca pacientul să trebuiască monitorizat în vederea detectării dezvoltării de posibile infecţii şi/sau sechele patologice în timpul etapelor de dinaintea/de după autorizare; s-ar putea ca această supraveghere să trebuiască să fie extinsă la persoanele cu care pacientul a venit în contact direct, inclusiv a personalului de îngrijire medicală.

4.DECLARAŢIA SPECIFICĂ PRIVIND PRODUSELE MEDICAMENTOASE DE XENOTRANSPLANT

ANEXA II:

PARTEA A:Directive abrogate cu modificările succesive (menţionate la articolul 128)

PARTEA B:Termenele de transpunere în dreptul intern (menţionate la articolul 128)

Directivă	Termene pentru transpunere
Directiva 65/65/CEE	31 decembrie 1966
Directiva 66/454/CEE	-
Directiva 75/318/CEE	21 noiembrie 1976
Directiva 75/319/CEE	21 noiembrie 1976
Directiva 78/420/CEE	-
Directiva 83/570/CEE	31 octombrie 1987
Directiva 87/19/CEE	1 iulie 1987
Directiva 87/21/CEE	1 iulie 1987 1 ianuarie 1992 (¹)
Directiva 89/341/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/342/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/343/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/381/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 91/507/CEE	1 ianuarie 1992 (²) 1 ianuarie 1995 (³)
Directiva 92/25/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/26/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/27/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/28/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/73/CEE	31 decembrie 1993
Directiva 93/39/CEE	1 ianuarie 1995 (⁴) 1 ianuarie 1998 (⁵)
Directiva 1999/82/CE	1 ianuarie 2000
Directiva 1999/83/CE	1 martie 2000
Directiva 2000/38/CE	5 decembrie 2001
(¹)Termen de transpunere aplicat în Grecia, Spania şi Portugalia. (²)Excepţie face partea II secţiunea A punctul 3.3 din anexă. (³)Termen de transpunere aplicat în partea II secţiunea A punctul 3.3 din anexă. (⁴)Excepţie în ceea ce priveşte articolul 1 alineatul (6). (⁵)Termen de transpunere aplicat la articolul 1 alineatul (7).

ANEXA III:TABEL DE CORESPONDENŢĂ

Prezenta directivă	65/65/CEE	75/318/CEE	75/319/CEE	89/342/CEE	89/343/CEE	89/381/CEE	92/25/CEE	92/26/CEE	92/27/CEE	92/28/CEE	92/73/CEE
articolul 1 alineatele (1)-(3)	articolul 1 alineatele (1)-(3)
articolul 1 alineatul (4)			anexă	articolul 1 alineatele (1) şi (2)
articolul 1 alineatul (5)											articolul 1
articolul 1 alineatele (6)-(9)					articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (10)						articolul 1 alineatul (1)
articolul 1 alineatele (11) - (16)			articolul 29 b primul paragraf
articolul 1 alineatele (17) şi (18)							articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (19)								articolul 1 alineatul (2) a doua teză
articolul 1 alineatele (20)-(26)									articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (27)			articolul 8 alineatul (1)
articolul 1 alineatul (28)			articolul 10 alineatul (1)
articolul 2	articolul 2 alineatul (1)
articolul 3 alineatele (1) şi (2)	articolul 1 alineatele (4) şi (5) articolul 2 alineatul (3) prima liniuţă
articolul 3 alineatele (3) şi (4)	articolul 2 alineatul (3) a doua şi a treia liniuţă
articolul 3 alineatul (5)					articolul 1 alineatul (1)
articolul 3 alineatul (6)						articolul 1 alineatul (2)
articolul 4 alineatul (1)					articolul 1 alineatul (3)
articolul 4 alineatul (2)						articolul 1 alineatul (3)
articolul 4 alineatul (3)	articolul 3 al doilea paragraf
articolul 4 alineatul (4)	articolul 6
articolul 5	articolul 2 alineatul (4)
articolul 6 alineatul (1)	articolul 3 alineatul (1)
articolul 6 alineatul (2)					articolul 2 prima teză
articolul 7					articolul 2 a doua teză
articolul 8 alineatele (1) şi (2)	articolul 4 alineatele (1) şi (2)
articolul 8 alineatul (3) literele (a)-(e)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 1-5	articolul 1 primul paragraf
articolul 8 alineatul (3) literele (f)-(i)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 6-8.1
articolul 8 alineatul (3) literele (j)-(l)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 9-11
articolul 9					articolul 3
articolul 10 alineatul (1)	articolul 4 al treilea paragraf punctul 8.2
articolul 10 alineatul (2)		articolul 1 al doilea paragraf
articolul 11 punctele 1-5.3	articolul 4 a punctele 1-5.3
articolul 11 punctul 5.4	articolul 4 a punctul 5.4			articolul 3
articolul 11 punctele 5.5-6.4	articolul 4 a punctul 5.5-6.4
articolul 11 punctul 6.5	articolul 4 a punctul 6.6
articolul 11 punctul 7	articolul 4 a punctul 6.5
articolul 11 punctele 8-9					articolul 4
articolul 12 alineatul (1)			articolul 1
articolul 12 alineatele (2) şi (3)			articolul 2
articolul 13											articolul 6 alineatele (1) şi (2)
articolul 14 alineatele (1) şi (2)											articolul 7 alineatele (1) şi (4)
articolul 14 alineatul (3)											articolul 4 al doilea paragraf
articolul 15											articolul 8
articolul 16											articolul 9
articolul 17	articolul 7
articolul 18	articolul 7 a
articolul 19			articolul 4
articolul 20			articolul 5
articolul 21	articolul 4 b
articolul 22	articolul 10 alineatul (2)
articolul 23	articolul 9 a
articolul 24	articolul 10 alineatul (1)
articolul 25	articolul 9
articolul 26	articolul 5
articolul 27			articolul 8
articolul 28 alineatul (1)			articolul 9 alineatul (3)
articolul 28 alineatul (2)			articolul 9 alineatul (1)
articolul 28 alineatul (3)			articolul 9 alineatul (2)
articolul 28 alineatul (4)			articolul 9 alineatul (4)
articolul 29			articolul 10
articolul 30			articolul 11
articolul 31			articolul 12
articolul 32			articolul 13
articolul 33			articolul 14 alineatul (1)
articolul 34			articolul 14 alineatele (2)-(4)
articolul 35			articolul 15
articolul 36			articolul 15a
articolul 37			articolul 15b
articolul 38			articolul 15c
articolul 39			articolul 14 alineatul (5)
articolul 40			articolul 16
articolul 41			articolul 17
articolul 42			articolul 18
articolul 43			articolul 20 alineatul (1)
articolul 44			articolul 20 alineatul (2)
articolul 45			articolul 20 alineatul (3)
articolul 46			articolul 19
articolul 47			articolul 19 a
articolul 48			articolul 21
articolul 49			articolul 23
articolul 50			articolul 24
articolul 51 alineatele (1) şi (2)			articolul 22 alineatul (1)
articolul 51 alineatul (3)			articolul 22 alineatul (2)
articolul 52			articolul 25
articolul 53											articolul 3
articolul 54									articolul 2 alineatul (1)
articolul 55									articolul 3
articolul 56									articolul 4 alineatul (1)
articolul 57									articolul 5 alineatul (2)
articolul 58									articolul 6
articolul 59									articolul 7 alineatele (1) şi (2)
articolul 60									articolul 5 alineatul (1) şi articolul 9
articolul 61									articolul 10 alineatele (1)-(4)
articolul 62									articolul 2 alineatul (2) şi articolul 7 alineatul (3)
articolul 63 alineatul (1)									articolul 4 alineatul (2)
articolul 63 alineatul (2)									articolul 8
articolul 63 alineatul (3)									articolul 10 alineatul (5)
articolul 64									articolul 11 alineatul (1)
articolul 65									articolul 12
articolul 66					articolul 5
articolul 67					articolul 6 alineatul (1)
articolul 68											articolul 2 alineatul (2)
articolul 69											articolul 7 alineatele (2) şi (3)
articolul 70								articolul 2
articolul 71								articolul 3
articolul 72								articolul 4
articolul 73								articolul 5 alineatul (1)
articolul 74								articolul 5 alineatul (2)
articolul 75								articolul 6 alineatul (2)
articolul 76							articolul 2
articolul 77							articolul 3
articolul 78							articolul 4 alineatul (1)
articolul 79							articolul 5
articolul 80							articolul 6
articolul 81							articolul 7
articolul 82							articolul 8
articolul 83							articolul 9
articolul 84							articolul 10
articolul 85											articolul 9
articolul 86										articolul 1 alineatele (3) şi (4)
articolul 87										articolul 2
articolul 88										articolul 3 alineatele (1)-(6)
articolul 89										articolul 4
articolul 90										articolul 5
articolul 91										articolul 6
articolul 92										articolul 7
articolul 93										articolul 8
articolul 94										articolul 9
articolul 95										articolul 10
articolul 96										articolul 11
articolul 97 alineatele (1)-(4)										articolul 12 alineatele (1) şi (2)
articolul 97 alineatul (5)										articolul 12 alineatul (4)
articolul 98										articolul 13
articolul 99										articolul 14
articolul 100											articolul alineatul (3)
articolul 101			articolul 29 e
articolul 102			articolul 29 a
articolul 103			articolul 29 c
articolul 104			articolul 29 d
articolul 105			articolul 29 f
articolul 106 alineatul (1)			articolul 29 g
articolul 106 alineatul (2)			articolul 29 b al doilea paragraf
articolul 107			articolul 29 h
articolul 108			articolul 29 i
articolul 109						articolul 3 alineatele (1)-(3)
articolul 110						articolul 3 alineatul (4)
articolul 111 alineatul (1)			articolul 26 primul şi al doilea paragraf
articolul 111 alineatul (2)				articolul 4 alineatul (1)
articolul 111 alineatul (3)			articolul 26 al treilea paragraf
articolul 112	articolul 8		articolul 27
articolul 113				articolul 4 alineatul (2)		articolul 4 alineatul (2)
articolul 114 alineatul (1)				articolul 4 alineatul (3)
articolul 114 alineatul (2)						articolul 4 alineatul (3)
articolul 115						articolul 4 alineatul (1)
articolul 116	articolul 11
articolul 117			articolul 28
articolul 118			articolul 29
articolul 119											articolul 4 alineatul (1)
articolul 120		articolul 2 a primul paragraf
articolul 121		articolul 2 b	articolul 37 a
articolul 122			articolul 30
articolul 123			articolul 33
articolul 124											articolul 5
articolul 125	articolul 12		articolul 31				articolul 4 alineatul (2)		articolul 11 alineatul (2)	articolul 12 alineatul (3)
articolul 126 primul paragraf	articolul 21
articolul 126 al doilea paragraf			articolul 32
articolul 127			articolul 28 a
articolul 128	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
articolul 129	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
articolul 130	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
anexa I		anexa
anexa II	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
anexa III	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-