Regulamentul 2091/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului

III.1.1.

Fabricarea produselor sterile se efectuează în camere curate corespunzătoare, în care intrarea se realizează prin vestiare care servesc drept sasuri pentru personal şi sasuri pentru echipamente şi materiale.

III.1.2.

Camerele curate şi vestiarele se menţin la un standard de curăţenie adecvat şi trebuie să fie alimentate cu aer care a trecut prin filtre cu o eficienţă adecvată. Controalele şi monitorizarea trebuie să fie justificate din punct de vedere ştiinţific şi să evalueze în mod eficace starea condiţiilor de mediu ale camerelor curate, ale sasurilor şi ale trapelor de trecere.

III.1.3.

Pentru a preveni amestecarea şi contaminarea, diferitele operaţiuni de preparare a componentelor, de preparare a produselor şi de umplere se efectuează în baza unor măsuri tehnice şi operaţionale adecvate de separare în interiorul camerei curate sau al sediilor.

III.1.4.

Sistemele de bariere cu acces restricţionat (RABS - Restricted Access Barrier Systems) (¹) sau izolatoarele pot reduce la minimum contaminarea microbiană asociată intervenţiilor umane directe în zona critică (²). Prin urmare, utilizarea lor este considerată ca făcând parte din strategia de control al contaminării; utilizarea abordărilor alternative trebuie justificată.

(¹) În sensul prezentei anexe, "sistem de barieră cu acces restricţionat" înseamnă un sistem care asigură un mediu închis, dar nu complet etanş, care îndeplineşte condiţiile definite de calitate a aerului şi care utilizează o incintă cu pereţi rigizi şi mănuşi integrate pentru a separa interiorul său de mediul înconjurător al camerei curate. Suprafeţele interioare ale RABS trebuie să fie dezinfectate şi decontaminate cu un agent sporicid. Operatorii trebuie să utilizeze mănuşi, combinezoane, sistem/porturi de transfer rapid şi alte porturi de transfer integrat pentru a efectua manipulări sau a transporta materiale în interiorul RABS. În funcţie de proiectare, uşile sunt rareori deschise şi numai în condiţii strict predefinite.

(²) În sensul prezentei anexe, "zonă critică" înseamnă un spaţiu din zona de procesare aseptică în care produsul şi suprafeţele critice sunt expuse la mediu.

III.1.5.

Se utilizează următoarele clase pentru camere/zone curate:

(a) Clasa A: pentru operaţiuni cu risc mare, cum ar fi linia de procesare aseptică, zona de umplere, vasul de închidere, ambalajul primar deschis sau pentru realizarea de conexiuni aseptice sub protecţia aerului primar (³).

(³) În sensul prezentei anexe, "aer primar" înseamnă aerul filtrat care nu a fost întrerupt înainte de a intra în contact cu produsul expus şi cu suprafeţele de contact ale produsului.

Condiţiile de clasă A sunt asigurate, de obicei, printr-o protecţie localizată a fluxului de aer, cum ar fi staţiile de lucru cu flux de aer unidirecţional (⁴) din cadrul RABS sau al izolatoarelor. Menţinerea fluxului de aer unidirecţional trebuie demonstrată şi calificată în întreaga zonă de clasă A. Intervenţia directă a operatorilor (de exemplu, fără protecţie prin bariere şi tehnologia portului pentru mănuşi) în zona de clasă A trebuie să fie redusă la minimum.

(⁴) În sensul prezentei anexe, "flux de aer unidirecţional" înseamnă un flux de aer care se deplasează într-o singură direcţie, într-un mod robust şi uniform şi cu o viteză suficientă, pentru a îndepărta în mod reproductibil particulele din zona critică de procesare sau de testare.

(b) Clasa B: aceasta este camera curată de fundal pentru clasa A pentru prepararea şi umplerea aseptică (cu excepţia izolatoarelor). Diferenţele de presiune a aerului se monitorizează continuu. În cazul în care se utilizează tehnologia izolatorului, pot fi luate în considerare camere curate de clasă inferioară clasei B (a se vedea secţiunea III.3.3 din prezenta anexă).

(c) Clasele C şi D: pentru etape mai puţin critice în fabricarea produselor sterile umplute aseptic sau ca fundal pentru izolatoare. Ele pot fi utilizate, în plus, pentru prepararea/umplerea produselor sterilizate final.

III.1.6.

În camerele curate şi în zonele critice, toate suprafeţele expuse trebuie să fie netede, impermeabile şi intacte pentru a reduce la minimum răspândirea sau acumularea de particule sau de microorganisme.

III.1.7.

Pentru a reduce acumularea de praf şi pentru a facilita curăţarea, trebuie să nu existe adâncituri care să fie dificil de curăţat în mod eficace. Prin urmare, pervazurile, rafturile, dulapurile şi echipamentele proeminente se menţin la un nivel minim. Uşile trebuie să fie proiectate astfel încât să se evite adânciturile care nu pot fi curăţate. Din acest motiv, uşile glisante nu sunt, în general, de dorit.

III.1.8.

Materialele utilizate în camerele curate, atât în construcţia camerei, cât şi pentru articolele utilizate în cameră, trebuie să fie selectate astfel încât să se reducă la minimum generarea de particule şi să se permită aplicarea repetată a agenţilor de curăţare, a dezinfectanţilor şi a agenţilor sporicizi, după caz.

III.1.9.

Plafoanele trebuie să fie proiectate şi sigilate astfel încât să se prevină contaminarea din spaţiul de deasupra lor.

III.1.10.

Chiuvetele şi drenajele nu sunt permise în zonele din clasele A şi B. În alte clase, între maşină sau chiuvetă şi drenaje trebuie prevăzute sifoane. Drenajele din pardoseala camerelor curate de clasă inferioară trebuie să fie prevăzute cu sifoane sau garnituri de etanşare pentru apă concepute astfel încât să se prevină refluxul şi să fie curăţate, dezinfectate şi întreţinute periodic.

III.1.11.

Camerele curate trebuie să fie dotate cu o sursă de aer filtrat care să menţină o presiune pozitivă şi/sau un flux de aer în raport cu mediul de fundal de clasă inferioară în toate condiţiile de funcţionare şi care să permită spălarea eficace a zonei. Încăperile adiacente de clase diferite trebuie să aibă o diferenţă de presiune a aerului de minimum 10 pascali (valoare orientativă). Se acordă o atenţie deosebită protejării zonei critice.

III.1.12.

Cerinţele menţionate mai sus privind presiunile şi rezervele de aer pot fi modificate atunci când este necesar pentru a izola anumite materiale (de exemplu, produse patogene, foarte toxice sau radioactive sau materiale virale sau bacteriene vii). Modificarea poate include sasuri care împiedică materialele periculoase să contamineze zonele înconjurătoare. În cazul în care, din motive de izolare, este necesar ca aerul să circule într-o zonă critică, sursa aerului trebuie să provină dintr-o zonă de aceeaşi clasă sau de clasă superioară.

III.1.13.

Decontaminarea instalaţiilor [de exemplu, camerele curate şi sistemele de încălzire, ventilaţie şi aer condiţionat (HVAC)] şi tratarea aerului care iese dintr-o zonă curată pot fi necesare pentru unele operaţiuni pe baza unei evaluări a riscurilor (de exemplu, în contextul producţiei care implică materiale patogene, foarte toxice sau radioactive sau materiale virale sau bacteriene vii, atunci când există un risc de răspândire în mediu sau atunci când a fost detectată contaminare).

III.1.14.

Se vizualizează modelele fluxului de aer în interiorul camerelor şi zonelor curate şi se demonstrează că nu există nicio intrare din zonele de clasă inferioară în zonele de clasă superioară şi că aerul nu se deplasează dinspre zonele mai puţin curate (cum ar fi pardoseala), operatori sau echipamente, astfel încât contaminarea să poată fi transferată către zonele de clasă superioară. În special, se aplică următoarele:

(a) În cazul în care este necesar un flux de aer unidirecţional, se efectuează studii de vizualizare pentru a determina conformitatea.

(b) În cazul în care produsele umplute şi închise sunt transferate într-o cameră curată adiacentă de clasă inferioară printr-un mic punct de ieşire, studiile de vizualizare a fluxului de aer trebuie să demonstreze că aerul nu pătrunde din camerele curate de clasă inferioară în zona de clasă B.

(c) În cazul în care mişcarea aerului se dovedeşte a fi un risc de contaminare pentru zona curată sau zona critică, se pun în aplicare măsuri corective, cum ar fi îmbunătăţirea proiectării.

(d) Studiile privind modelele fluxului de aer se efectuează atât în repaus, cât şi în timpul funcţionării (de exemplu, simulând intervenţiile operatorului). Înregistrările video ale modelelor fluxului de aer se păstrează. Rezultatul studiilor de vizualizare a aerului se documentează şi se ia în considerare în mod corespunzător la stabilirea programului instalaţiei de monitorizare a mediului.

III.1.15.

Se instalează indicatori ai diferenţelor de presiune a aerului între camerele curate şi/sau între izolatoare şi fundalul acestora. Punctele de referinţă şi caracterul critic al diferenţelor de presiune a aerului se abordează în cadrul strategiei de control al contaminării. Diferenţele de presiune a aerului identificate ca fiind critice se monitorizează şi se înregistrează în permanenţă. Se instalează un sistem de avertizare care să indice şi să avertizeze instantaneu operatorii cu privire la orice defecţiune a alimentării cu aer sau la reducerea diferenţelor de presiune a aerului (sub limitele stabilite pentru cele identificate ca fiind critice). Semnalul de avertizare nu se anulează fără o evaluare şi trebuie să fie disponibilă o procedură care să descrie măsurile care trebuie luate atunci când se emite un semnal de avertizare. În cazul în care se stabilesc întârzieri ale alarmei, acestea se evaluează şi se justifică. Alte diferenţe de presiune a aerului se monitorizează şi se înregistrează la intervale regulate.

III.1.16.

Instalaţiile trebuie să fie proiectate astfel încât să permită observarea activităţilor de producţie din afara zonelor de clasă A şi B (de exemplu, prin asigurarea de ferestre sau camere video la distanţă, cu o vedere completă asupra zonei şi a proceselor, pentru a permite observarea şi supravegherea fără intrare). Această cerinţă trebuie să fie pusă în aplicare atunci când se proiectează instalaţii noi sau în timpul renovării instalaţiilor existente.

III.2.1.

Transferul de echipamente şi materiale în şi din camerele curate şi zonele critice reprezintă una dintre cele mai mari surse potenţiale de contaminare şi, prin urmare, trebuie puse în aplicare controale adecvate. În special, transferul de materiale, echipamente şi componente înspre zonele de clasă A sau B se efectuează printr-un proces unidirecţional. Dacă este posibil, articolele se sterilizează şi se transportă în aceste zone prin sterilizatoare cu capăt dublu (de exemplu, printr-o autoclavă cu uşă dublă sau printr-un cuptor/tunel de depirogenare) sigilate în perete. În cazul în care nu este posibilă sterilizarea la transferul articolelor, se pune în aplicare o procedură validată care îndeplineşte acelaşi obiectiv de a nu introduce contaminanţi (de exemplu, utilizând un proces eficace de dezinfecţie în cursul transferului, sisteme de transfer rapid pentru izolatoare sau, pentru materialele gazoase sau lichide, un filtru care reţine bacteriile). Îndepărtarea articolelor dinspre zonele din clasele A şi B (de exemplu materiale, deşeuri, probe de mediu) se efectuează printr-un proces unidirecţional separat. În cazul în care acest procedeu nu este posibil, se ia în considerare o separare în timp a deplasării (material afluent/efluent) şi se aplică controale adecvate pentru a evita contaminarea potenţială.

III.2.2.

Numai materialele şi echipamentele care au fost incluse într-o listă aprobată, elaborată pe baza unei evaluări în timpul validării procesului de transfer, se transferă înspre zonele de clasă A sau B prin intermediul unui sas sau al unor trape de trecere. Orice articol neaprobat, care necesită transfer, se aprobă în prealabil ca excepţie.

III.2.3.

Deplasarea materialelor sau a echipamentelor dintr-o zonă de clasă inferioară sau neclasificată către o zonă curată de clasă superioară trebuie să facă obiectul unei curăţări şi al unei dezinfectări proporţionale cu riscurile. Echipamentele şi materialele (destinate utilizării în zona de clasă A) se protejează atunci când trec prin zona de clasă B. Se aplică şi se înregistrează măsuri adecvate de evaluare şi atenuare a riscurilor, inclusiv un program specific de dezinfectare şi de monitorizare aprobat de departamentul responsabil de asigurarea calităţii.

III.2.4.

Sasurile trebuie să fie proiectate şi utilizate pentru a asigura separarea fizică şi pentru a reduce la minimum contaminarea microbiană şi cu particule a diferitelor zone şi se utilizează pentru materialele şi personalul care se deplasează între clase diferite. Ori de câte ori este posibil, sasurile utilizate pentru deplasarea personalului trebuie separate de cele utilizate pentru deplasarea materialelor. În cazul în care nu este posibil, se ia în considerare separarea în timp a deplasării (personal/material). Sasurile se suflă eficient cu aer filtrat pentru a se asigura menţinerea clasei camerei curate. Etapa finală a sasului trebuie să aibă, în starea "în repaus", aceeaşi clasă de curăţenie (particule viabile şi totale) ca cea a camerei curate la care conduce. Este de dorit să se utilizeze vestiare separate pentru intrarea în zona de clasă B şi ieşirea din aceasta. În cazul în care nu este posibil, se ia în considerare separarea în timp a activităţilor (intrare/ieşire). În cazul în care riscul de contaminare este mare, se utilizează vestiare separate pentru intrarea în zonele de producţie şi ieşirea din acestea.

III.2.5.

La proiectarea sasurilor se iau în considerare următoarele aspecte:

- Sasuri pentru personal (⁵): În general, instalaţiile de spălare a mâinilor se pun la dispoziţie numai în prima etapă a vestiarului şi nu trebuie să fie prezente în vestiarele care au acces direct la zona de clasă B.

(⁵) În sensul prezentei anexe, "sas pentru personal" înseamnă o zonă de sporire a gradului de curăţenie utilizată pentru intrarea personalului (de exemplu, de la zona de clasă D la zona de clasă C sau de la zona de clasă C la zona de clasă B).

- Sasuri pentru materiale (⁶): Sasurile şi trapele de trecere trebuie să fie proiectate astfel încât să protejeze mediul de clasă superioară, de exemplu prin suflare eficientă cu o sursă activă de aer filtrat.

(⁶) În sensul prezentei anexe, "sas pentru materiale" înseamnă o zonă utilizată pentru transferul de materiale şi de echipamente.

În cazul trapelor de trecere şi al sasurilor (pentru materiale şi personal), uşile de intrare şi de ieşire trebuie să nu se deschidă simultan. Pentru sasurile care conduc la zone din clasele A şi B, se utilizează un sistem de blocare. Pentru sasurile care conduc la zone din clasele C şi D, se implementează cel puţin un sistem de avertizare vizuală şi/sau sonoră. În cazul în care este necesar pentru a menţine separarea zonei, se aplică un interval de întârziere între închiderea şi deschiderea uşilor blocate.

III.3.1.

Izolatoarele şi RABS şi procesele asociate trebuie să fie proiectate astfel încât să asigure protecţia prin separarea mediului de clasă A de mediul din încăperea înconjurătoare. Pericolele introduse prin intrarea sau eliminarea articolelor în timpul procesării trebuie să fie reduse la minimum prin punerea în aplicare a unor tehnologii adecvate sau a unor sisteme validate.

III.3.2.

Proiectarea tehnologiei şi a proceselor utilizate trebuie să asigure menţinerea unor condiţii adecvate în zona critică pentru a proteja produsul expus în timpul operaţiunilor.

(a) Cerinţe pentru izolatoare:

- Proiectarea izolatoarelor deschise trebuie să asigure condiţii de clasă A cu protecţia aerului primar în zona critică şi un flux de aer unidirecţional care trece peste produsele expuse şi se îndepărtează de acestea în timpul procesării.

- Proiectarea izolatoarelor închise trebuie să asigure condiţii de clasă A cu o protecţie adecvată pentru produsele expuse în timpul procesării. Este posibil ca fluxul de aer să nu fie complet unidirecţional în izolatoarele închise atunci când se efectuează operaţiuni simple. Cu toate acestea, trebuie ca niciun flux de aer turbulent (⁷) să nu sporească riscul de contaminare a produsului expus. În cazul în care liniile de procesare sunt incluse în izolatoare închise, se asigură condiţii de clasă A cu protecţia aerului primar în zona critică şi un flux de aer unidirecţional care trece peste produsele expuse şi se îndepărtează de acestea în timpul procesării.

(⁷) În sensul prezentei anexe, "flux de aer turbulent" înseamnă aerul care nu este unidirecţional. Aerul turbulent din camerele curate trebuie să circule în camera curată prin distribuţia fluxurilor mixte şi să asigure menţinerea unei calităţi acceptabile a aerului.

- Izolatoarele cu presiune negativă se utilizează numai atunci când izolarea produsului este considerată esenţială (de exemplu, produse radiofarmaceutice) şi se aplică măsuri specializate de control al riscurilor pentru a se asigura că zona critică nu este compromisă.

(b) Cerinţe pentru RABS: Proiectarea RABS trebuie să asigure condiţii de clasă A cu un flux de aer unidirecţional şi protecţia aerului primar în zona critică. Se menţine un flux de aer pozitiv dinspre zona critică spre mediul de fundal de sprijin.

III.3.3.

Mediul de fundal pentru izolatoare sau RABS trebuie să asigure reducerea la minimum a riscului de transfer al contaminării.

(a) Cerinţe pentru izolatoare:

- clasificarea de fundal aplicată se bazează pe o evaluare a riscurilor şi se justifică în cadrul strategiei de control al contaminării. Mediul de fundal pentru izolatoarele deschise trebuie să corespundă, în general, unei clase minime C, în timp ce mediul pentru izolatoarele închise trebuie să corespundă unei clase minime D.

- Printre principalele aspecte care se iau în considerare la efectuarea evaluării riscurilor pentru strategia de control al contaminării aferente unui izolator se numără programul de biodecontaminare, nivelul de automatizare, impactul manipulării mănuşilor care ar putea compromite protecţia "aerului primar" din punctele critice ale procesului, impactul pierderii potenţiale a integrităţii barierei/mănuşilor, mecanismele de transfer utilizate şi activităţi precum configurarea sau întreţinerea care ar putea necesita deschiderea uşilor înainte de biodecontaminarea finală a izolatorului. În cazul în care sunt identificate riscuri suplimentare în cadrul procesului, se pune în aplicare o clasă de fundal superioară, cu excepţia cazului în care există justificare corespunzătoare în strategia de control al contaminării.

- Se efectuează studii privind modelele fluxului de aer la interfeţele izolatoarelor deschise pentru a demonstra absenţa pătrunderii aerului.

(b) Cerinţe pentru RABS: Mediul de fundal pentru RABS utilizat pentru procesarea aseptică corespunde unei clase minime B şi se efectuează studii privind modelele fluxului de aer pentru a demonstra absenţa pătrunderii aerului în timpul intervenţiilor, inclusiv deschiderile uşilor, dacă este cazul.

III.3.4.

Materialele utilizate pentru sistemele cu mănuşi (atât pentru izolatoare, cât şi pentru RABS) trebuie să aibă o rezistenţă mecanică şi chimică corespunzătoare. Frecvenţa înlocuirii mănuşilor se defineşte, ca parte a strategiei de control al contaminării.

(a) Cerinţe pentru izolatoare:

- Testarea scurgerilor sistemului cu mănuşi se efectuează utilizând o metodologie adecvată, având în vedere utilizarea preconizată şi riscurile implicate. Testarea se efectuează la intervale definite. În general, testarea integrităţii mănuşilor se efectuează cel puţin la începutul şi la sfârşitul fiecărui lot sau al fiecărei campanii. În funcţie de lungimea campaniei, poate fi necesară o testare suplimentară a integrităţii mănuşilor.

Monitorizarea integrităţii mănuşilor trebuie să includă o inspecţie vizuală asociată fiecărei utilizări şi în urma oricărei manipulări care ar putea afecta integritatea sistemului.

Pentru activităţile de procesare aseptică manuală (şi anume operatorul combină, umple, plasează şi/sau sigilează manual un recipient deschis cu produs steril) în care se produce o singură unitate sau un lot de dimensiuni mici, frecvenţa verificării integrităţii se poate baza pe alte criterii, cum ar fi începutul şi sfârşitul fiecărei sesiuni de fabricaţie.

- Testarea integrităţii/scurgerilor sistemului izolator se efectuează la intervale definite.

(b) Cerinţe pentru RABS: Mănuşile utilizate în zona de clasă A se sterilizează înainte de instalare şi se sterilizează sau se biodecontaminează efectiv printr-o metodă validată înainte de fiecare campanie de fabricare. În cazul în care, în timpul funcţionării, există expunere la mediul de fundal, se efectuează dezinfectarea utilizând o metodologie aprobată după fiecare expunere. Mănuşile se examinează vizual la fiecare utilizare, iar testarea integrităţii se efectuează la intervale periodice.

III.3.5.

Metodele de decontaminare (curăţare şi biodecontaminare şi - dacă este cazul - inactivare pentru materialele biologice) se documentează în mod corespunzător. Procesul de curăţare înainte de etapa de biodecontaminare este esenţial, deoarece eventualele reziduuri care rămân pot inhiba eficacitatea procesului de decontaminare. Trebuie să se demonstreze că agenţii de curăţare şi de biodecontaminare utilizaţi nu au un impact negativ asupra produsului fabricat în interiorul RABS sau al izolatorului.

(a) Cerinţe pentru izolatoare: Procesul de biodecontaminare a spaţiului interior trebuie să fie automatizat, validat şi controlat în cadrul unor parametri de ciclu definiţi şi să includă un agent sporicid într-o formă adecvată (de exemplu, sub formă gazoasă sau vaporizată). Mănuşile se întind în mod corespunzător, cu degetele separate pentru a asigura contactul cu agentul. Metodele utilizate (curăţare şi biodecontaminare sporicidă) fac ca suprafeţele interioare şi zona critică a izolatorului să nu conţină microorganisme viabile.

(b) Cerinţe pentru RABS: Dezinfectarea sporicidă trebuie să includă aplicarea de rutină a unui agent sporicid, utilizând o metodă care a fost validată şi demonstrată pentru a acoperi toate suprafeţele interioare şi pentru a asigura un mediu adecvat pentru procesarea aseptică.

III.4.1.

Echipamentele pentru camere curate şi aer curat, cum ar fi unităţile cu flux de aer unidirecţional (⁸), RABS şi izolatoarele, utilizate pentru fabricarea de produse sterile/fabricarea aseptică, trebuie să fie calificate în funcţie de caracteristicile necesare ale mediului. Fiecare operaţiune de fabricare necesită un nivel adecvat de curăţenie a mediului în stare de funcţionare, pentru a reduce la minimum riscul de contaminare a produsului sau a materialelor manipulate. În plus, se menţin niveluri adecvate de curăţenie în stările "în repaus" şi "în funcţiune".

(⁸) În sensul prezentei anexe, "unitate cu flux de aer unidirecţional" înseamnă un cabinet alimentat cu flux de aer unidirecţional filtrat. Conceptul este interschimbabil cu "unitate cu flux de aer laminar".

(⁹) Se remarcă faptul că procesul de calificare a camerelor curate este diferit de cel al monitorizării mediului.

III.4.2.

Echipamentele pentru camere curate şi aer curat trebuie să fie calificate în conformitate cu anexa V. Prin calificarea echipamentelor pentru camere curate şi aer curat, se evaluează nivelul de conformitate cu cerinţele relevante ale echipamentelor clasificate pentru camere curate sau aer curat, având în vedere utilizarea preconizată (⁹). Următoarele elemente fac parte din cerinţele de calificare (în cazul în care sunt relevante pentru proiectarea/funcţionarea instalaţiei):

- testarea scurgerilor şi a integrităţii sistemului de filtrare instalat;

- teste privind fluxul de aer - volumul şi viteza;

- test privind diferenţa de presiune a aerului;

- testarea şi vizualizarea direcţiei fluxului de aer;

- contaminarea microbiană a aerului şi a suprafeţelor;

- test de măsurare a temperaturii;

- testarea umidităţii relative;

- test de prelevare;

- test de etanşeitate.

III.4.3.

Clasificarea camerelor curate face parte din calificarea camerei curate. Prin clasificarea camerelor curate, nivelul de curăţenie a aerului este evaluat prin măsurarea concentraţiei totale de particule. Activităţile de clasificare trebuie să fie programate şi efectuate astfel încât să se evite orice impact asupra calităţii procesului sau a produsului. De exemplu, clasificarea iniţială se efectuează în timpul operaţiunilor simulate, iar reclasificarea se efectuează în timpul operaţiunilor simulate sau în timpul simulării procesului aseptic.

III.4.4.

Pentru clasificarea camerelor curate, se măsoară cantitatea totală de particule mai mari sau egale cu 0,5 şi 5 m. Această măsurare se efectuează atât în repaus, cât şi în operaţiuni simulate, în conformitate cu limitele specificate în tabelul 1.

- Starea "în repaus" este starea în care instalarea tuturor utilităţilor este completă, inclusiv orice sistem HVAC funcţional, cu echipamentul principal de fabricaţie instalat conform specificaţiilor, dar care nu funcţionează şi fără prezenţa personalului în încăpere.

- Limitele totale pentru particule indicate în tabelul 1 pentru starea "în repaus" trebuie să fie atinse după o perioadă de "curăţare" la încheierea operaţiunilor şi a activităţilor de degajare/curăţare a liniei. Perioada de "curăţare" (valoare orientativă mai mică de 20 de minute) se determină în timpul calificării camerelor, se documentează şi se respectă în procedurile de restabilire a unei stări calificate de curăţenie în cazul unei întreruperi în timpul funcţionării.

- Starea "în funcţiune" este starea în care instalarea camerei curate este completă, sistemul HVAC este complet funcţional, echipamentul este instalat şi funcţionează în modul de funcţionare definit de producător, cu numărul maxim de membri ai personalului prezenţi care efectuează sau simulează activităţi operaţionale de rutină.

Tabelul 1 Concentraţia totală maximă admisă de particule pentru clasificare

III.4.5.

Pentru clasificarea camerei curate, se respectă numărul minim de locuri de prelevare de probe şi poziţionarea lor, astfel cum se prevede în ISO 14644 partea 1. Pentru zona de procesare aseptică şi mediul de fundal (zonele de clasă A şi, respectiv, de clasă B), se consideră adecvate locuri suplimentare de prelevare a probelor, având în vedere riscurile, şi se evaluează toate zonele critice de procesare, cum ar fi punctul de umplere şi vasele de alimentare pentru sistemul de închidere a recipientului. Locurile critice de procesare se stabilesc pe baza unei evaluări documentate a riscurilor şi pe baza cunoştinţelor privind procesul şi operaţiunile care urmează să fie efectuate în zonă.

III.4.6.

Viteza aerului suflat de sistemele cu flux de aer unidirecţional trebuie să fie justificată în mod clar în protocolul de calificare, inclusiv locul de măsurare a vitezei aerului. Viteza aerului trebuie să fie proiectată, măsurată şi menţinută astfel încât să se asigure că mişcarea unidirecţională adecvată a aerului asigură protecţia produsului şi a componentelor deschise la postul de lucru (de exemplu, în cazul în care au loc operaţiuni cu risc mare şi în care produsul şi/sau componentele sunt expuse). Sistemele cu flux de aer unidirecţional trebuie să asigure o viteză omogenă a aerului în intervalul 0,36-0,54 m/s (valoare orientativă) la postul de lucru, cu excepţia cazului în care se justifică altfel din punct de vedere ştiinţific în strategia de control al contaminării. Studiile de vizualizare a fluxului de aer se corelează cu măsurarea vitezei aerului.

III.4.7.

Nivelul de contaminare microbiană a camerelor curate se determină ca parte a calificării camerelor curate. Numărul de locuri de prelevare a probelor se bazează pe o evaluare documentată a riscurilor şi pe rezultatele obţinute în urma clasificării camerelor, a studiilor de vizualizare a aerului şi pe cunoştinţele privind procesul şi operaţiunile care urmează să fie efectuate în zonă. Limitele maxime pentru contaminarea microbiană în timpul calificării pentru fiecare clasă sunt indicate în tabelul 2. Calificarea include atât starea "în repaus", cât şi starea "în funcţiune".

Tabelul 2 Nivelul maxim admis de contaminare microbiană în timpul calificării

III.4.8.

Recalificarea camerelor curate şi a echipamentelor pentru aer curat se efectuează periodic conform unor proceduri definite. Recalificarea include cel puţin următoarele:

- clasificarea camerelor curate (concentraţia totală de particule);

- testarea integrităţii filtrelor finale;

- măsurarea debitului de aer;

- verificarea diferenţei de presiune a aerului între camere;

- testarea vitezei aerului: acest test este necesar pentru zonele de umplere alimentate cu flux de aer unidirecţional (de exemplu, la umplerea produselor sterilizate final sau fundalul pentru clasa A şi RABS). În cazul zonelor din clasele B, C şi D, efectuarea testului de viteză a aerului se bazează pe o evaluare a riscurilor, care trebuie să fie documentată în cadrul strategiei de control al contaminării. În cele din urmă, pentru clasele cu flux de aer neunidirecţional, testul de viteză a aerului se înlocuieşte cu o măsurare a testului de prelevare.

III.4.9.

Intervalul maxim de timp pentru recalificarea zonelor din clasele A şi B este de şase luni, în timp ce pentru zonele din clasele C şi D intervalul maxim pentru recalificare este de 12 luni.

În plus, o recalificare adecvată, care constă cel puţin în testele de mai sus, se efectuează, în plus, după finalizarea unei acţiuni de remediere puse în aplicare pentru a remedia o neconformitate a echipamentelor sau a sediilor sau, după caz, după modificarea echipamentelor, a sediilor sau a proceselor. Printre exemplele de modificări care necesită recalificare se numără întreruperea mişcării aerului care afectează funcţionarea instalaţiei, o modificare a proiectării camerei curate sau a parametrilor de reglare operaţionali ai sistemului HVAC sau activităţi de întreţinere care afectează funcţionarea instalaţiei (de exemplu, schimbarea filtrelor finale).

III.5.1.

Se acordă o atenţie deosebită dezinfectării camerelor curate. În mod specific, camerele curate trebuie să fie curăţate şi dezinfectate temeinic, în conformitate cu un program scris. Se utilizează mai multe tipuri de agenţi de dezinfectare pentru a se asigura că, în cazul în care au moduri de acţiune diferite, utilizarea lor combinată este eficace împotriva bacteriilor şi a ciupercilor. Dezinfectarea trebuie să includă utilizarea periodică a unui agent sporicid. Monitorizarea pentru a evalua eficacitatea programului de dezinfectare şi pentru a detecta modificările tipurilor de floră microbiană (de exemplu, organisme rezistente la regimul de dezinfectare utilizat în prezent) se efectuează în mod regulat.

Pentru ca dezinfectarea să fie eficace este necesară curăţarea prealabilă pentru a elimina contaminarea suprafeţelor. În plus, în unele cazuri, se pune în aplicare un proces de curăţare pentru a elimina în mod eficace reziduurile de dezinfectanţi.

III.5.2.

Procesul de dezinfectare se validează. Studiile de validare trebuie să demonstreze caracterul adecvat şi eficacitatea dezinfectanţilor în modul specific în care sunt utilizaţi şi pe tipul de material de suprafaţă sau pe un material reprezentativ dacă există justificare, şi trebuie să susţină perioadele de expirare a utilizabilităţii soluţiilor preparate.

III.5.3.

Dezinfectanţii şi detergenţii utilizaţi în zonele din clasele A şi B trebuie să fie sterili înainte de utilizare. Dezinfectanţii utilizaţi în clasele C şi D pot fi, de asemenea, sterili atunci când acest aspect este considerat adecvat în strategia de control al contaminării. În cazul în care dezinfectanţii şi detergenţii sunt diluaţi/preparaţi de către fabricantul produsului steril, această procedură se realizează astfel încât să se prevină contaminarea şi trebuie să se instituie o monitorizare pentru a detecta contaminarea microbiană. Diluţiile se păstrează în recipiente curăţate anterior (şi sterilizate, dacă este cazul) şi se stochează numai în perioada definită relevantă. În cazul în care dezinfectanţii şi detergenţii sunt furnizaţi "gata de utilizare", rezultatele certificatelor de analiză sau de conformitate pot fi acceptate sub rezerva îndeplinirii cu succes a calificării corespunzătoare a vânzătorului.

III.5.4.

În cazul în care se utilizează dezinfectarea prin fumigaţie sau cu vapori (de exemplu, peroxid de hidrogen în fază de vapori) a camerelor curate şi a suprafeţelor asociate, eficacitatea agentului de fumigaţie şi a sistemului de dispersie utilizat trebuie înţeleasă şi validată.

V.1.1.

Natura şi amploarea controalelor aplicate sistemelor de utilităţi trebuie să fie proporţionale cu riscul pentru calitatea produsului asociat cu utilitatea. Impactul utilităţii asupra calităţii produsului trebuie să fie determinat printr-o evaluare a riscurilor şi să fie documentat în cadrul strategiei de control al contaminării.

În general, se poate considera că următoarele utilităţi sunt asociate cu un risc mai mare:

- utilităţi care sunt în contact direct cu produsul, de exemplu apă pentru spălare şi clătire, gaze şi abur pentru sterilizare;

- materiale de contact care vor deveni în cele din urmă parte a produsului;

- suprafeţe de contact care intră în contact cu produsul;

- utilităţi care au un alt impact direct asupra produsului.

V.1.2.

Utilităţile trebuie să fie proiectate, instalate, calificate, exploatate, întreţinute şi monitorizate astfel încât să se asigure că sistemul de utilităţi funcţionează conform aşteptărilor.

V.I.3.

Rezultatele aferente parametrilor critici şi atributelor critice în materie de calitate ale utilităţilor cu grad mare de risc trebuie să facă obiectul unei analize periodice a tendinţelor pentru a se asigura constanţa adecvării capacităţilor sistemului.

V.1.4.

Evidenţele privind instalarea sistemului de utilităţi se păstrează pe parcursul întregului ciclu de viaţă al sistemului de utilităţi, inclusiv schiţele şi diagramele schematice, materialele de construcţie şi specificaţiile sistemului. Printre informaţiile importante care trebuie păstrate se numără:

- direcţia de curgere a conductei, pante, diametru şi lungime;

- detalii privind rezervorul şi recipientul;

- supape, filtre, drenaje, puncte de prelevare şi de utilizare.

V.1.5.

Ţevile, conductele şi alte utilităţi trebuie să nu fie prezente în camerele curate. În cazul în care prezenţa lor este inevitabilă, ele se instalează astfel încât să nu creeze adâncituri, deschizături neetanşe sau suprafeţe dificil de curăţat. În plus, instalarea trebuie să permită curăţarea şi dezinfectarea suprafeţei exterioare a ţevilor.

V.2.1.

Staţiile de tratare a apei şi sistemele de distribuire a apei trebuie să fie proiectate, construite, instalate, puse în funcţiune, calificate, monitorizate şi întreţinute astfel încât să se prevină contaminarea microbiologică şi să se asigure o sursă fiabilă de apă de calitate corespunzătoare. În special, se iau măsuri pentru a reduce la minimum riscul de prezenţă a particulelor, de contaminare/proliferare microbiană şi de prezenţă a endotoxinelor/substanţelor pirogene (de exemplu, înclinarea ţevilor pentru a asigura drenarea completă şi evitarea segmentelor cu stagnare (¹⁶)). În cazul în care filtrele sunt incluse în sistem, se acordă o atenţie deosebită monitorizării şi întreţinerii lor.

(¹⁶) În sensul prezentei anexe, "segment cu stagnare" înseamnă o lungime a unei ţevi necirculante (în care fluidul poate rămâne static) mai mare de 3 diametre interne ale ţevii.

V.2.2.

Sistemele de apă trebuie să fie calificate şi validate pentru a menţine nivelurile adecvate de control fizic, chimic şi microbian, luând în considerare efectul variaţiilor sezoniere.

V.2.3.

Debitul apei trebuie să rămână turbulent prin ţevile din sistemele de distribuţie a apei pentru a reduce la minimum riscul de aderenţă microbiană şi formarea ulterioară de biopelicule. Debitul se stabileşte în timpul calificării şi se monitorizează în mod regulat.

V.2.4.

Apa injectabilă se produce din apă care îndeplineşte specificaţiile definite în cursul procesului de calificare şi se stochează şi se distribuie astfel încât să se reducă la minimum riscul de înmulţire microbiană (de exemplu, prin circulaţie constantă la o temperatură mai mare de 70 °C). În plus, apa injectabilă se produce prin distilare sau printr-un proces de purificare echivalent cu distilarea, cum ar fi osmoza inversă combinată cu alte tehnici adecvate, cum ar fi electrodeionizarea (EDI), ultrafiltrarea sau nanofiltrarea.

V.2.5.

În cazul în care rezervoarele de stocare a apei injectabile sunt echipate cu filtre de ventilaţie hidrofobe care reţin bacteriile, filtrele trebuie să nu fie o sursă de contaminare, iar integritatea filtrului trebuie testată înainte de instalare şi după utilizare. Se instalează dispozitive de control pentru a preveni formarea condensului pe filtru (de exemplu, prin încălzire).

V.2.6.

Pentru a reduce la minimum riscul formării de biopelicule, sterilizarea, dezinfectarea sau regenerarea sistemelor de apă se efectuează conform unui program prestabilit şi, în plus, ca acţiune de remediere în urma unor rezultate în afara limitelor sau care nu corespund specificaţiilor. Atunci când se utilizează substanţe chimice pentru dezinfectarea unui sistem de apă, se efectuează ulterior o procedură validată de clătire/spălare. În plus, apa se testează după dezinfectare/regenerare. Rezultatele testelor chimice se verifică înainte ca sistemul de apă să fie utilizat din nou şi se verifică dacă rezultatele microbiologice/referitoare la endotoxine se încadrează în specificaţii înainte ca loturile fabricate cu apă din sistem să fie luate în considerare pentru certificare/eliberare.

V.2.7.

Se efectuează monitorizare chimică şi microbiană continuă şi periodică a sistemelor de apă pentru a se asigura că apa îndeplineşte continuu cerinţele din compendii. Nivelurile de alertă se stabilesc pe baza datelor iniţiale privind calificarea şi, ulterior, se reevaluează periodic pe baza datelor obţinute în cursul recalificărilor ulterioare, al monitorizării de rutină şi al investigaţiilor. Se efectuează o analiză a datelor rezultate din monitorizarea continuă pentru a identifica orice tendinţă negativă în ceea ce priveşte performanţa sistemului. Programele de prelevare de probe se bazează pe datele de calificare şi trebuie să ia în considerare potenţialele locuri de prelevare a probelor în cazul cel mai nefavorabil, asigurându-se că în fiecare zi este inclusă cel puţin o probă reprezentativă din apa utilizată pentru procesele de fabricaţie, precum şi orice altă cerinţă suplimentară care ar putea fi necesară în conformitate cu strategia de control al contaminării. Pentru a se asigura obţinerea periodică de probe de apă reprezentative în vederea analizării, programele de prelevare de probe trebuie să vizeze toate orificiile de ieşire şi punctele de utilizare la un interval specificat.

V.2.8.

Deviaţiile de la nivelul de alertă se documentează şi se analizează şi trebuie să implice o investigaţie pentru a stabili dacă deviaţia este un eveniment unic (izolat) sau dacă rezultatele indică o tendinţă negativă sau deteriorarea sistemului. Fiecare deviaţie de la limitele de acţiune se investighează pentru a stabili cauza (cauzele) principală (principale) probabilă (probabile) şi orice impact potenţial asupra calităţii produsului şi a proceselor de fabricaţie.

V.2.9.

Sistemele de apă injectabilă includ sisteme de monitorizare continuă, cum ar fi conţinutul total de carbon organic (COT) şi conductivitatea, deoarece acestea pot oferi o mai bună indicaţie a performanţei generale a sistemului decât prelevarea de probe instantanee. Amplasarea senzorilor se bazează pe riscuri.

V.2.10.

Apa utilizată în producţie trebuie să fie conformă cu monografia actuală a farmacopeei relevante.

V.3.1.

Apa de alimentare a unui generator de abur pur (abur curat) trebuie să fie purificată în mod corespunzător. Generatoarele de abur pure trebuie să fie proiectate, calificate şi exploatate astfel încât să asigure conformitatea calităţii aburului produs cu nivelurile chimice şi de endotoxine definite.

V.3.2.

Aburul utilizat ca agent de sterilizare directă trebuie să fie de o calitate adecvată şi să nu conţină aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului. În cazul generatoarelor care furnizează abur pur pentru sterilizarea directă a materialelor sau a suprafeţelor care intră în contact cu produsul (de exemplu, încărcături poroase şi dure din autoclavă), aburul condensat trebuie să îndeplinească cerinţele monografiei actuale pentru apa injectabilă din farmacopeea relevantă (testarea microbiană nu este obligatorie pentru aburul condensat). În plus, trebuie să existe un program adecvat de prelevare de probe pentru a se asigura că se obţine în mod regulat abur pur reprezentativ pentru analiză. Alte aspecte ale calităţii aburului pur utilizat pentru sterilizare se evaluează periodic în raport cu parametrii validaţi, inclusiv - cu excepţia cazului în care se justifică altfel - gazele necondensabile, valoarea uscării (fracţia de uscare) şi supraîncălzirea.

V.4.1.

Gazele care vin în contact direct cu suprafeţele produsului sau ale recipientului primar trebuie să fie de o calitate chimică, a particulelor şi microbiană corespunzătoare. Toţi parametrii relevanţi, inclusiv conţinutul de ulei şi de apă, trebuie să fie specificaţi ţinând seama de utilizarea şi tipul gazului, de proiectarea sistemului de generare a gazelor şi, după caz, să fie în conformitate cu monografia actuală din farmacopeea relevantă sau cu cerinţa de calitate a produsului.

V.4.2.

Gazele utilizate în procesele aseptice se filtrează printr-un filtru de sterilizare (¹⁷) (cu o dimensiune nominală a porilor de maximum 0,22 m) la punctul de utilizare. În cazul în care filtrul este utilizat pe bază de lot (de exemplu, pentru filtrarea gazelor utilizate pentru suprapunerea produselor umplute aseptic) sau ca filtru de ventilaţie a recipientului produsului, rezultatele testului de integritate se revizuiesc în cadrul procesului de certificare/eliberare a lotului. Toate conductele sau tuburile de transfer care se află după filtrul de sterilizare final se sterilizează. Atunci când gazele sunt utilizate în proces, monitorizarea microbiană a gazului se efectuează periodic la punctul de utilizare.

(¹⁷) În sensul prezentei anexe, "filtru de sterilizare" înseamnă un filtru care, atunci când este validat în mod corespunzător, este capabil să elimine o încărcătură microbiană definită dintr-un fluid sau gaz care produce un efluent steril. De obicei, aceste filtre au o dimensiune a porilor mai mică sau egală cu 0,22 m.

V.4.3.

În cazul în care refluxul sistemelor de vid sau de presiune prezintă un risc potenţial pentru produs, se instituie un mecanism (mecanisme) pentru a preveni refluxul atunci când sistemul de vid sau de presiune este oprit.

V.5.1.

Echipamentele principale asociate sistemelor hidraulice, de încălzire şi de răcire se amplasează, dacă este posibil, în afara camerei de umplere. Se pun în aplicare controale adecvate pentru a limita orice scurgere sau contaminare încrucişată asociată cu fluidele sistemului.

V.5.2.

Se instituie sisteme adecvate pentru a asigura detectarea oricărei scurgeri din aceste sisteme care ar putea genera un risc pentru produs (de exemplu, un sistem de indicare a scurgerilor).

VII.1.1.

Prepararea componentelor şi a materialelor se efectuează într-o cameră curată de clasă cel puţin D pentru a limita riscul de contaminare microbiană, cu endotoxine/substanţe pirogene şi cu particule, astfel încât produsul să fie adecvat pentru sterilizare. Cu toate acestea, în cazul în care produsul prezintă un risc mare sau neobişnuit de contaminare microbiană (de exemplu, produsul susţine în mod activ creşterea microbiană, produsul trebuie păstrat pentru perioade lungi înainte de umplere sau produsul nu este procesat în principal în recipiente închise), atunci prepararea se efectuează într-un mediu de clasă cel puţin C. Prepararea unguentelor, a cremelor, a suspensiilor şi a emulsiilor se efectuează, de asemenea, într-un mediu de clasă cel puţin C înainte de sterilizarea finală.

Prin derogare de la mediul de clasă C prevăzut mai sus, în cazuri excepţionale, de exemplu în cazul în care procesul de fabricaţie implică generarea de pulbere/praf care nu poate fi prevenită prin mijloace rezonabile, prepararea produselor care urmează să fie sterilizate final poate fi efectuată într-un mediu de clasă D. Pentru punerea în aplicare a clasei D în acest caz excepţional, producătorul trebuie să efectueze o evaluare a riscurilor şi să aplice măsuri adecvate pentru a se asigura că nu există niciun impact negativ asupra calităţii produsului. Aceste aspecte se documentează în cadrul strategiei de control al contaminării.

VII.1.2.

Recipientele şi componentele ambalajelor primare se curăţă prin intermediul unor procese validate pentru a se asigura că eventuala contaminare cu particule, endotoxine/substanţe pirogene şi biosarcină este controlată în mod corespunzător.

VII.1.3.

Umplerea produselor pentru sterilizarea finală se efectuează într-un mediu de clasă cel puţin C. Cu toate acestea, în cazul în care produsul prezintă un risc neobişnuit de contaminare din mediu (de exemplu, operaţiunea de umplere este lentă, recipientele au gâtul larg sau sunt expuse în mod necesar mai mult de câteva secunde înainte de închidere), produsul se umple în clasa A cu un nivel de fundal de clasă cel puţin C, cu excepţia cazului în care sunt puse în aplicare măsuri suplimentare pentru a asigura absenţa unui impact negativ asupra calităţii produsului, caz în care operaţiunea de umplere are loc într-un mediu de clasă - cel puţin - D.

VII.1.4.

Pentru a reduce nivelul de biosarcină şi de particule înainte de umplerea recipientului cu produsul finit, procesarea soluţiei în vrac trebuie să includă, dacă este posibil, o etapă de filtrare cu un filtru de reţinere a microorganismelor şi să se stabilească un interval maxim de timp între preparare şi umplere.

VII.1.5.

În tabelul 3 sunt prezentate exemple de operaţiuni care trebuie efectuate în diferitele clase.

Tabelul 3 Exemple de operaţiuni şi de clase pentru operaţiunile de preparare şi procesare sterilizate final

Clasa A Umplerea produselor atunci când există un risc neobişnuit/mare de contaminare microbiană, cu excepţia cazului în care se poate justifica o clasă inferioară în conformitate cu secţiunea VII.1.3.

Clasa C Prepararea soluţiilor atunci când există un risc neobişnuit/mare de contaminare microbiană, cu excepţia cazului în care clasa D poate fi justificată în conformitate cu secţiunea VII.1.1 al doilea paragraf.

Umplerea produselor (cu excepţia cazului în care este necesară clasa A), cu excepţia cazului în care clasa D poate fi justificată în conformitate cu secţiunea VII.1.3.

Clasa D Pregătirea soluţiilor şi a componentelor pentru umplerea ulterioară.

VII.2.1.

Procesul aseptic se documentează în cadrul strategiei de control al contaminării. În mod specific, se identifică şi se evaluează riscurile asociate procesului aseptic, precum şi orice cerinţe asociate, şi se identifică controalele corespunzătoare, inclusiv criteriile de acceptare a acestor controale, cerinţele de monitorizare şi revizuirea eficacităţii acestora. Metodele şi procedurile de control al acestor riscuri trebuie să fie descrise şi puse în aplicare în mod clar. Riscurile reziduale acceptate se documentează în mod formal.

VII.2.2.

Măsurile de precauţie pentru reducerea la minimum a contaminării microbiene, cu endotoxine/substanţe pirogene şi cu particule în unitate trebuie să fie descrise în strategia de control al contaminării şi să fie puse în aplicare în timpul pregătirii mediului aseptic, în toate etapele de procesare (inclusiv etapele anterioare şi ulterioare sterilizării produsului în vrac) şi până când produsul este sigilat în recipientul său final. Prezenţa materialelor de natură să genereze particule şi fibre se reduce la minimum în camerele curate.

VII.2.3.

Atunci când este posibil, se utilizează echipamente precum RABS, izolatoare sau alte sisteme pentru a reduce nevoia de intervenţii critice (¹⁹) în clasa A şi pentru a reduce la minimum riscul de contaminare. Robotica şi automatizarea proceselor pot fi, de asemenea, luate în considerare pentru a elimina intervenţiile critice umane directe (de exemplu, tunelul cu căldură uscată, încărcarea automată în liofilizator, sterilizarea la faţa locului).

(¹⁹) În sensul prezentei anexe, "intervenţie critică" înseamnă o intervenţie în zona critică.

VII.2.4.

În tabelul 4 sunt prezentate exemple de operaţiuni care trebuie efectuate în diferitele clase de mediu.

Tabelul 4 Exemple de operaţiuni şi de clase pentru operaţiunile de preparare şi procesare aseptică

Clasa A

- Asamblarea aseptică a echipamentelor de umplere.

- Conexiuni realizate în condiţii aseptice (în care sunt expuse suprafeţele de contact cu produsul sterilizat) care sunt ulterioare filtrului de sterilizare final. Aceste conexiuni se sterilizează cu abur la faţa locului ori de câte ori este posibil.

- Combinare şi amestecare aseptică.

- Reaprovizionarea cu produse sterile în vrac, recipiente şi sisteme de închidere.

- Îndepărtarea şi răcirea articolelor neprotejate (de exemplu, fără ambalaj) din sterilizatoare.

- Plasarea şi transportarea componentelor sterile ale ambalajului primar pe linia de umplere aseptică în timp ce nu sunt protejate.

- Umplerea aseptică, sigilarea recipientelor, cum ar fi fiolele, închiderea flacoanelor, transferul flacoanelor deschise sau parţial închise.

- Încărcarea unui liofilizator.

Clasa B

- Suport de fundal pentru clasa A (atunci când nu se află într-un izolator).

- Transportarea sau plasarea, în timp ce sunt protejate de mediul înconjurător, a echipamentelor, a componentelor şi a articolelor auxiliare pentru a fi introduse în clasa A.

Clasa C

- Prepararea soluţiilor care urmează să fie filtrate, inclusiv prelevarea de probe şi eliberarea.

Clasa D

- Curăţarea echipamentelor.

- Manipularea componentelor, a echipamentelor şi a accesoriilor după curăţare.

- Asamblarea sub flux de aer filtrat cu filtru HEPA a componentelor, a echipamentelor şi a accesoriilor curăţate înainte de sterilizare.

- Asamblarea sistemelor închise şi sterilizate de unică folosinţă cu ajutorul unor dispozitive de conectare intrinsec sterile (²⁰).

(²⁰) În sensul prezentei anexe, "dispozitiv de conectare intrinsec steril" înseamnă un dispozitiv care reduce riscul de contaminare în timpul procesului de conectare; poate fi o sigilare mecanică sau prin fuziune.

VII.2.5.

Pentru produsele în cazul cărora formula finală nu poate fi filtrată, se consideră adecvate următoarele măsuri:

- toate echipamentele care intră în contact cu produsul şi cu componentele se sterilizează înainte de utilizare;

- toate materiile prime sau produsele intermediare se sterilizează şi se adaugă aseptic;

- soluţiile sau produsele intermediare în vrac se sterilizează.

VII.2.6.

Despachetarea, asamblarea şi pregătirea echipamentelor, componentelor şi articolelor auxiliare sterilizate care intră în contact direct sau indirect cu produsul se tratează ca proces aseptic şi se efectuează în clasa A cu un fundal de clasă B. Configuraţia liniei de umplere şi umplerea produsului se tratează ca un proces aseptic şi se efectuează în clasa A cu un fundal de clasă B. În cazul în care se utilizează un izolator, fundalul trebuie să fie în conformitate cu secţiunea III.3.3 din prezenta anexă.

VII.2.7.

Prepararea şi umplerea produselor, cum ar fi unguentele, cremele, suspensiile şi emulsiile, se efectuează în clasa A, cu un fundal de clasă B, atunci când produsul şi componentele sunt expuse la mediu, iar produsul nu este filtrat ulterior (printr-un filtru de sterilizare) sau sterilizat final. În cazul în care se utilizează un izolator sau RABS, fundalul trebuie să fie în conformitate cu secţiunea III.3.3 din prezenta anexă.

VII.2.8.

Conexiunile aseptice se efectuează în clasa A, cu un fundal de clasă B, cu excepţia cazului în care sunt sterilizate ulterior la faţa locului sau efectuate cu dispozitive de conectare intrinsec sterile care reduc la minimum orice contaminare potenţială din mediul imediat. Dispozitivele de conectare intrinsec sterile trebuie să fie proiectate astfel încât să reducă riscul de contaminare. În cazul în care se utilizează un izolator, fundalul trebuie să fie în conformitate cu secţiunea III.3.3 din prezenta anexă.

Conexiunile aseptice se evaluează în mod corespunzător, iar eficacitatea lor se verifică.

VII.2.9.

Manipulările aseptice (inclusiv dispozitivele de conectare neintrinsec sterile) se reduc la minimum prin utilizarea unor soluţii de proiectare tehnică, cum ar fi echipamentele preasamblate şi sterilizate. Ori de câte ori este posibil, ţevile şi echipamentele care intră în contact cu produsul trebuie să fie preasamblate şi sterilizate la faţa locului.

VII.2.10.

Se stabileşte o listă a intervenţiilor permise şi calificate, atât inerente (²¹), cât şi corective, care pot apărea în timpul producţiei. Tipul de intervenţii inerente şi corective şi modul de efectuare a acestora trebuie să fie mai întâi evaluate în conformitate cu principiile de gestionare a riscurilor în materie de calitate şi cu rezultatul simulării procesului aseptic şi să fie actualizate.

(²¹) În sensul prezentei anexe, "intervenţii inerente" înseamnă intervenţii care fac parte integrantă din procesul aseptic, necesare fie pentru configurare, fie pentru operarea de rutină sau monitorizare (de exemplu, asamblarea aseptică, realimentarea recipientelor, prelevarea de probe din mediu), şi care sunt prevăzute în procedurile standard de operare/instrucţiunile de lucru relevante.Intervenţiile trebuie să fie atent concepute pentru a se asigura că riscul de contaminare a mediului, a procesului şi a produsului este redus la minimum în mod eficace, incluzând luarea în considerare a oricărui impact asupra fluxurilor de aer şi asupra suprafeţelor critice (²²) şi asupra produselor. Ori de câte ori este posibil, se utilizează soluţii tehnice pentru a reduce la minimum incursiunea operatorilor în timpul intervenţiei. Se respectă în permanenţă tehnica aseptică, inclusiv utilizarea de instrumente sterile pentru manipulări.

(²²) În sensul prezentei anexe, "suprafaţă critică" înseamnă o suprafaţă care poate veni în contact direct cu un produs sau cu recipientele sau sistemele sale de închidere sau care poate afecta în mod direct sterilitatea/absenţa contaminării lor.

Intervenţiile neautorizate/necalificate se efectuează numai în circumstanţe excepţionale, ţinând seama în mod corespunzător de riscurile asociate intervenţiei, şi cu autorizaţie din partea unităţii responsabile de calitate. În plus, detaliile intervenţiei efectuate se înregistrează, se evaluează în detaliu de către departamentul responsabil de calitate şi se iau în considerare în mod corespunzător în timpul eliberării loturilor.

VII.2.11.

Intervenţiile şi opririle se înregistrează în evidenţa loturilor. Fiecare oprire a liniei sau intervenţie asupra ei trebuie să fie suficient documentată în evidenţele loturilor, împreună cu momentul asociat, durata evenimentului şi operatorii implicaţi.

VII.2.12.

Durata fiecărui aspect al preparării şi procesării aseptice se reduce la minimum pe cât posibil şi se stabilesc durate maxime validate, inclusiv:

- timpul de menţinere între curăţarea, uscarea şi sterilizarea echipamentelor, a componentelor şi a recipientelor;

- timpul de menţinere pentru echipamentele, componentele şi recipientele sterilizate înainte de utilizare şi în timpul umplerii/asamblării;

- timpul de menţinere pentru un mediu decontaminat, cum ar fi RABS sau izolatorul înainte de utilizare;

- intervalul de timp dintre începutul preparării unui produs şi sterilizarea sau filtrarea acestuia printr-un filtru care reţine microorganisme (dacă este cazul), până la sfârşitul procesului de umplere aseptică. Se stabileşte o perioadă maximă admisă pentru fiecare produs, ţinând seama de compoziţia acestuia şi de metoda de stocare;

- timpul de menţinere pentru produsul sterilizat înainte de umplere;

- timpul de procesare aseptică; şi

- timpul de umplere.

VII.2.13.

Operaţiunile aseptice (inclusiv simularea procesului aseptic) trebuie să fie monitorizate în mod regulat de către personal cu cunoştinţe de specialitate specifice în domeniul procesării aseptice pentru a verifica efectuarea corectă a operaţiunilor, inclusiv comportamentul operatorului în camera curată, şi pentru a aborda practicile inadecvate, dacă sunt detectate.

VII.3.1.

Recipientele deschise ale ambalajelor primare trebuie să fie menţinute în condiţii de clasă A, cu fundalul adecvat pentru tehnologia descrisă în secţiunea III.3.3. În cazul flacoanelor care sunt seringi parţial etanşe sau preumplute, se aplică, de asemenea, consideraţiile suplimentare prevăzute în secţiunea VII.7.6.

VII.3.2.

Recipientele finale se închid prin metode validate în mod corespunzător.

VII.3.3.

În cazul în care recipientele finale sunt închise prin fuziune, de exemplu, Blow-Fill-Seal, Form-Fill-Seal, pungi parenterale de volum mic şi mare, fiole din sticlă sau din plastic, parametrii şi variabilele critice care afectează integritatea dispozitivului de sigilare se stabilesc şi se controlează şi monitorizează în mod eficace în timpul operaţiunilor.

Fiolele din sticlă, unităţile Blow-Fill-Seal şi recipientele cu volum mic (< = 100 ml) închise prin fuziune se supun unei testări pentru a stabili integritatea lor de 100 % utilizând metode validate. În cazul recipientelor cu volum mare (> 100 ml) închise prin fuziune, o prelevare redusă de probe poate fi acceptabilă în cazul în care există justificare ştiinţifică şi se bazează pe date care demonstrează coerenţa procesului existent şi un nivel înalt de control al procesului. Inspecţia vizuală nu este o metodă acceptabilă de testare a integrităţii.

VII.3.4.

Probele de produse pentru care se utilizează alte sisteme decât fuziunea se prelevă şi li se verifică integritatea prin metode validate. Frecvenţa testelor se bazează pe cunoştinţele şi experienţa referitoare la recipiente şi la sistemele de închidere utilizate. Planul de prelevare a probelor trebuie să fie justificat din punct de vedere ştiinţific şi să se bazeze pe informaţii precum managementul furnizorului, specificaţiile componentelor ambalajului şi cunoaşterea procesului.

VII.3.5.

Recipientele sigilate sub vid se testează pentru a verifica menţinerea vidului după o perioadă prestabilită corespunzătoare înainte de certificare/eliberare şi în timpul perioadei de valabilitate.

VII.3.6.

Validarea integrităţii sistemului de închidere a recipientului trebuie să ia în considerare orice cerinţă de transport sau de expediere care ar putea avea un impact negativ asupra integrităţii recipientului (de exemplu, prin decompresie sau temperaturi extreme).

VII.3.7.

În cazul în care echipamentele utilizate pentru capsarea capacelor flacoanelor pot genera cantităţi mari de particule neviabile, se iau măsuri pentru a preveni contaminarea cu particule, cum ar fi amplasarea echipamentelor într-o staţie separată fizic, echipată cu un sistem adecvat de extracţie a aerului.

VII.3.8.

Montarea capacelor flacoanelor de produse umplute aseptic poate fi realizată sub forma unui proces aseptic folosind capace sterilizate sau a unui proces curat în afara zonei de procesare aseptică. În cazul în care se adoptă această din urmă abordare, flacoanele trebuie să fie protejate prin condiţii de clasă A până în momentul în care ies din zona de procesare aseptică, iar ulterior flacoanele închise trebuie să fie protejate cu un flux de aer de clasă A (²³) până când capacul a fost capsat. Mediul de fundal de sprijin pentru fluxul de aer de clasă A trebuie să îndeplinească cel puţin cerinţele de clasă D.

(²³) În sensul prezentei anexe, "flux de aer de clasă A" înseamnă aerul care a trecut printr-un filtru calificat ca fiind capabil să producă aer cu o calitate a particulelor totale de clasă A, dar în cazul căruia nu există nicio cerinţă de a efectua o monitorizare continuă a particulelor totale sau de a respecta limitele de monitorizare viabilă de clasă A.

În cazul în care montarea capacelor este un proces manual, ea se efectuează în condiţii de clasă A, fie într-un izolator proiectat în mod corespunzător, fie în clasa A cu un fundal de clasă B.

VII.3.9.

În cazul în care montarea capacelor unui produs umplut aseptic se efectuează ca un proces curat, cu o protecţie bazată pe un flux de aer de clasă A, flacoanele cu dopuri lipsă sau deplasate se resping înainte de capsulare. Trebuie să existe în funcţiune metode automatizate şi calificate în mod corespunzător pentru detectarea înălţimii dopurilor.

VII.3.10.

În cazul în care este necesară intervenţia umană la staţia de montare a capacelor, se utilizează măsuri tehnologice şi organizatorice adecvate pentru a preveni contactul direct cu flacoanele şi pentru a reduce la minimum contaminarea. RABS şi izolatoarele pot fi benefice pentru asigurarea condiţiilor necesare.

VII.3.11.

Toate recipientele umplute cu produse parenterale se inspectează individual pentru a depista contaminarea externă sau alte defecte. În timpul calificării se stabileşte o clasificare a defectelor, inclusiv caracterul critic al acestora, pe baza riscurilor şi a cunoştinţelor istorice. Factorii care trebuie luaţi în considerare includ, dar nu se limitează la, impactul potenţial al defectului asupra animalului tratat şi calea de administrare. Se înfiinţează o bază de date a defectelor care cuprinde toate tipurile cunoscute de defecte şi care se utilizează pentru formarea personalului responsabil cu producţia şi cu asigurarea calităţii.

Defectele critice se identifică de la început şi nu în timpul prelevării de probe şi al inspecţiei ulterioare a recipientelor acceptabile. Orice defect critic identificat ulterior trebuie să declanşeze o investigaţie, deoarece indică o posibilă disfuncţionalitate a procesului de inspecţie iniţial.

Se investighează loturile cu niveluri neobişnuite de defecte, atunci când sunt comparate cu numărul obişnuit de defecte pentru proces (pe baza datelor de rutină şi a datelor privind tendinţele).

VII.3.12.

Atunci când inspecţiile sunt efectuate manual, se asigură condiţii adecvate şi controlate de iluminare şi de fundal. Ratele de inspecţie trebuie să fie controlate şi calificate în mod corespunzător. Operatorii care efectuează inspecţia se supun calificării pentru inspecţia vizuală (purtând lentile de corecţie, dacă acestea sunt purtate în mod normal) cel puţin o dată pe an. Calificarea se efectuează folosind probe adecvate din seturile bazei de date a defectelor producătorului şi luând în considerare scenariile cele mai pesimiste (de exemplu, timpul de inspecţie, viteza liniei în cazul în care produsul este transferat operatorului printr-un sistem de transport, dimensiunea recipientelor sau oboseala) şi trebuie să includă, în plus, verificări ale vederii. Condiţiile de lucru trebuie să fie adecvate pentru a reduce elementele de distragere a atenţiei şi, pentru a reduce la minimum oboseala operatorului, se iau pauze frecvente cu o durată corespunzătoare.

VII.3.13.

În cazul în care se utilizează metode de inspecţie automate, procesul se validează pentru a detecta defectele cunoscute (care pot afecta calitatea sau siguranţa produsului). Performanţa metodelor automate trebuie să fie egală sau mai bună decât metodele de inspecţie manuale. Performanţa echipamentelor trebuie să fie verificată folosind defecte reprezentative înainte de pornire şi la intervale regulate pentru tot lotul.

VII.3.14.

Rezultatele inspecţiei se înregistrează, iar tipurile şi numerele defectelor se analizează. Nivelurile de respingere pentru diferitele tipuri de defecte se analizează, de asemenea, pe baza principiilor statistice. Atunci când se observă tendinţe negative, se evaluează impactul asupra loturilor de pe piaţă.

VII.5.1.

Utilajele Form-Fill-Seal utilizate pentru produsele sterilizate final respectă cerinţele de mediu stabilite în secţiunea VII.1.3 din prezenta anexă, în timp ce utilajele Form-Fill-Seal utilizate la fabricarea aseptică respectă cerinţele de mediu stabilite în tabelul 4 din prezenta anexă.

VII.5.2.

Contaminarea foliilor de ambalare utilizate în timpul procesului Form-Fill-Seal trebuie să fie redusă la minimum prin punerea în aplicare a unor controale adecvate privind componentele, furnizarea şi manipularea. Având în vedere caracterul critic al foliilor de ambalare, se pun în aplicare proceduri pentru a se asigura că foliile furnizate respectă specificaţiile definite şi au calitatea corespunzătoare, inclusiv grosimea şi rezistenţa materialului, contaminarea microbiană şi cu particule, integritatea informaţiilor tipărite şi proiectarea ambalajului, după caz. Frecvenţa prelevării de probe, biosarcina şi, după caz, nivelul de endotoxine/substanţe pirogene ale foliilor de ambalare şi ale componentelor asociate trebuie să fie abordate în cadrul strategiei de control al contaminării.

VII.5.3.

Funcţionarea echipamentelor, inclusiv procesele de configurare, umplere, sigilare şi tăiere, se evaluează astfel încât parametrii critici ai procesului să poată fi identificaţi, validaţi, controlaţi şi monitorizaţi în mod corespunzător.

VII.5.4.

Orice gaze care intră în contact cu produsul (de exemplu, cele utilizate pentru umplerea recipientului sau pentru a fi suprapuse produsului) se filtrează în mod corespunzător, cât mai aproape posibil de punctul de utilizare. Calitatea gazelor utilizate şi eficacitatea sistemelor de filtrare a gazelor se verifică, de asemenea, periodic, în conformitate cu secţiunea V.4 din prezenta anexă.

VII.5.5.

Controalele care trebuie identificate în timpul calificării proceselor Form-Fill-Seal, care fac parte din strategia de control al contaminării, includ, dar nu se limitează la:

- determinarea limitelor zonei critice;

- monitorizarea şi controalele de mediu atât ale utilajului, cât şi ale fundalului în care este amplasat;

- cerinţe privind îmbrăcarea personalului;

- testarea integrităţii liniilor de umplere cu produs şi a sistemelor de filtrare (după caz);

- durata lotului sau a campaniei de umplere;

- controlul foliilor de ambalare, inclusiv orice cerinţe privind decontaminarea sau sterilizarea foliilor;

- curăţarea la faţa locului şi sterilizarea la faţa locului a echipamentelor, în măsura în care este necesar;

- funcţionarea utilajelor, setările şi gestionarea alarmelor (după caz).

VII.5.6.

Parametrii critici ai procesului pentru Form-Fill-Seal se stabilesc în timpul calificării echipamentelor şi includ, dar nu se limitează la:

- setări pentru dimensiuni uniforme ale ambalajului şi tăiere în conformitate cu parametrii validaţi;

- stabilirea, menţinerea şi monitorizarea temperaturilor de formare validate (inclusiv preîncălzirea şi răcirea), a timpilor de formare şi a presiunilor, după caz;

- stabilirea, menţinerea şi monitorizarea temperaturilor de sigilare validate, a uniformităţii temperaturii de sigilare la nivelul dispozitivului de sigilare, a timpilor şi a presiunilor de sigilare, după caz;

- temperatura mediului şi a produsului;

- testarea rezistenţei şi uniformităţii dispozitivului de sigilare al ambalajului specifică loturilor;

- setări pentru volume de umplere, viteze şi uniformitate corecte;

- setări pentru orice tipărire suplimentară (codificare a loturilor), embosare sau debosare pentru a se asigura că integritatea unităţii nu este compromisă;

- metode şi parametri pentru testarea integrităţii recipientelor umplute.

VII.5.7.

În timpul producţiei, se pun în aplicare proceduri adecvate pentru verificarea, monitorizarea şi înregistrarea parametrilor critici ai procesului Form-Fill-Seal şi a funcţionării echipamentelor.

VII.5.8.

Procedurile operaţionale trebuie să descrie modul în care sunt detectate şi rectificate problemele legate de formare şi sigilare. Unităţile respinse sau problemele legate de sigilare se înregistrează şi se investighează.

VII.5.9.

Procedurile de întreţinere adecvate se stabilesc pe baza riscurilor şi trebuie să includă planuri de întreţinere şi inspecţie a utilajelor esenţiale pentru eficacitatea sigilării unităţilor. Orice problemă identificată care indică o potenţială problemă în materie de calitate a produsului se documentează şi se investighează.

VII.6.1.

Echipamentele Blow-Fill-Seal utilizate pentru fabricarea de produse sterilizate final se instalează într-un mediu de clasă cel puţin D. Condiţiile de la punctul de umplere trebuie să respecte cerinţele de mediu stabilite în secţiunea VII.1.3 din prezenta anexă.

VII.6.2.

În cazul în care pentru procesarea aseptică se utilizează echipamente Blow-Fill-Seal, se aplică următoarele cerinţe:

(a) În cazul echipamentelor de tip Shuttle utilizate pentru umplerea aseptică, tubul "parison" (³⁵) este deschis mediului şi, prin urmare, zonele în care au loc extrudarea tubului "parison", formarea prin suflare şi sigilarea trebuie să îndeplinească condiţiile de clasă A în zonele critice. În plus, mediul de umplere trebuie să fie proiectat şi menţinut astfel încât să îndeplinească condiţiile de clasă A pentru limitele particulelor viabile şi totale, atât în repaus, cât şi în funcţiune.

(³⁵) În sensul prezentei anexe, prin tub "parison" se înţelege tubul de polimer extrudat de utilajul Blow-Fill-Seal din care se formează recipientele.

(b) În cazul echipamentelor de tip Rotary utilizate pentru umplerea aseptică, tubul "parison" este, în general, închis mediului odată format şi, prin urmare, mediul de umplere în cadrul tubului "parison" trebuie să fie proiectat şi menţinut astfel încât să îndeplinească condiţiile de clasă A pentru limitele particulelor viabile şi totale, atât în repaus, cât şi în funcţiune.

(c) Echipamentele se instalează cel puţin într-un mediu de clasă C, cu condiţia să se utilizeze îmbrăcăminte de clasă A/B. Monitorizarea microbiologică (inclusiv stabilirea limitelor şi a frecvenţelor aplicate) a operatorilor care poartă îmbrăcăminte de clasă A/B într-o zonă de clasă C se efectuează în conformitate cu principiile de gestionare a riscurilor.

VII.6.3.

Din cauza generării de particule rezultate din extrudarea şi tăierea polimerilor în timpul funcţionării şi din cauza dimensiunii restrictive a zonelor critice de umplere ale echipamentelor Blow-Fill-Seal, nu este necesară monitorizarea în cursul funcţionării a numărului total al particulelor pentru echipamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile date care să demonstreze că proiectarea echipamentelor asigură faptul că zonele critice ale mediului procesului de umplere îndeplinesc condiţiile de clasă A în cursul funcţionării.

VII.6.4.

Monitorizarea viabilă din punctul de vedere al mediului a proceselor Blow-Fill-Seal trebuie să fie bazată pe riscuri şi în conformitate cu secţiunea VIII din prezenta anexă. Se efectuează o monitorizare viabilă în cursul funcţionării pe întreaga durată a procesării critice, inclusiv în cursul asamblării echipamentelor, cu excepţia echipamentelor de tip Rotary, pentru care monitorizarea zonei critice de umplere nu este posibilă.

VII.6.5.

Programul de control şi de monitorizare a mediului trebuie să ia în considerare piesele mobile şi traiectoriile complexe ale fluxului de aer generate de procesul Blow-Fill-Seal, precum şi efectul producţiilor mari de căldură ale procesului (de exemplu, prin utilizarea studiilor de vizualizare a fluxului de aer şi/sau a altor studii echivalente). Programele de monitorizare a mediului trebuie să ia în considerare, de asemenea, factori precum configuraţia filtrelor de aer, integritatea filtrelor de aer, integritatea sistemelor de răcire, proiectarea şi calificarea echipamentelor.

VII.6.6.

Aerul sau alte gaze care intră în contact cu suprafeţele critice ale recipientului în timpul extrudării, formării sau sigilării recipientului turnat trebuie să fie supuse unei filtrări corespunzătoare. Calitatea gazului utilizat şi eficacitatea sistemelor de filtrare a gazului se verifică periodic în conformitate cu secţiunea V.4 din prezenta anexă.

VII.6.7.

Contaminarea microbiană şi cu particule a granulelor polimerice se previne prin proiectarea, controlul şi întreţinerea corespunzătoare a sistemelor de stocare, eşantionare şi distribuţie a granulelor polimerice.

VII.6.8.

Se validează capacitatea sistemului de extrudare de a asigura un nivel adecvat de sterilitate pentru recipientul turnat. Frecvenţa prelevării de probe, biosarcina şi, după caz, nivelul de endotoxine/substanţe pirogene ale polimerului brut trebuie să fie definite şi controlate.

VII.6.9.

Intervenţiile care necesită încetarea umplerii şi/sau a extrudării, a turnării şi a sigilării şi, dacă este necesar, resterilizarea utilajului de umplere trebuie să fie clar definite şi descrise în procedura de umplere şi incluse în simularea procesului aseptic, după caz.

VII.6.10.

Controalele identificate în timpul calificării echipamentelor Blow-Fill-Seal trebuie să fie în conformitate cu strategia de control al contaminării locului. Aspectele care trebuie luate în considerare includ, dar nu se limitează la:

- determinarea limitelor zonei critice;

- monitorizarea şi controalele de mediu atât ale utilajului, cât şi ale fundalului în care este amplasat;

- cerinţe privind îmbrăcarea personalului;

- testarea integrităţii liniilor de umplere cu produs şi a sistemelor de filtrare (după caz);

- durata lotului sau a campaniei de umplere;

- controlul granulelor polimerice, inclusiv sistemele de distribuţie şi temperaturile critice de extrudare;

- curăţarea la faţa locului şi sterilizarea la faţa locului a echipamentelor, în măsura în care este necesar;

- funcţionarea utilajelor, setările şi gestionarea alarmelor (după caz).

VII.6.11.

Parametrii critici ai procesului pentru echipamentele Blow-Fill-Seal se stabilesc în timpul calificării echipamentelor şi trebuie să includă, dar fără a se limita la:

- curăţarea la faţa locului şi sterilizarea la faţa locului a conductelor pentru produse şi a acelor de umplere (mandrine);

- stabilirea, menţinerea şi monitorizarea parametrilor de extrudare, inclusiv temperatura, viteza şi setările gurii extruderului la grosimea tubului "parison";

- stabilirea, menţinerea şi monitorizarea temperaturilor de turnare, inclusiv a ratei de răcire, dacă este necesar pentru stabilitatea produsului;

- pregătirea şi sterilizarea componentelor auxiliare adăugate la unitatea turnată, de exemplu capace de sticle;

- controlul mediului, curăţarea, sterilizarea şi monitorizarea zonelor critice de extrudare, transfer şi umplere, după caz;

- testarea grosimii peretelui ambalajului, specifică loturilor, în punctele critice ale recipientului;

- setări pentru volume de umplere, viteze şi uniformitate corecte;

- setări pentru orice tipărire suplimentară (codificare a loturilor), embosare sau debosare pentru a se asigura că integritatea şi calitatea unităţii nu sunt compromise;

- metode şi parametri pentru testarea integrităţii de 100 % a tuturor recipientelor umplute;

- setări pentru dispozitive de tăiere sau de perforare utilizate pentru a îndepărta deşeurile de plastic din jurul unităţilor umplute (îndepărtarea bavurii).

VII.6.12.

În timpul producţiei se pun în aplicare proceduri adecvate pentru verificarea, monitorizarea şi înregistrarea parametrilor critici ai procesului Blow-Fill-Seal şi a funcţionării echipamentelor.

VII.6.13.

Procedurile operaţionale trebuie să descrie modul în care sunt detectate şi rectificate problemele legate de suflare, formare şi sigilare. Unităţile respinse sau problemele legate de sigilare se înregistrează şi se investighează.

VII.6.14.

În cazul în care procesul Blow-Fill-Seal include adăugarea de componente la recipientele turnate (de exemplu, adăugarea de capace la flacoane parenterale cu volum mare), aceste componente se decontaminează în mod corespunzător şi se adaugă la proces printr-un proces curat şi controlat. În acest sens, se aplică următoarele:

(a) În cazul proceselor aseptice, adăugarea de componente se efectuează în condiţii de clasă A, pentru a asigura sterilitatea suprafeţelor critice, utilizând componente presterilizate.

(b) Pentru produsele sterilizate final, validarea proceselor de sterilizare finală trebuie să asigure sterilitatea tuturor căilor de acces critic ale produsului între componentă şi recipientul turnat, inclusiv a zonelor care nu sunt udate în timpul sterilizării.

(c) Se stabilesc şi se validează proceduri de testare pentru a se asigura sigilarea eficace a componentelor şi a recipientelor turnate.

VII.6.15.

Se stabilesc proceduri de întreţinere adecvate pe baza riscurilor, inclusiv planuri de întreţinere şi inspecţie pentru elementele esenţiale pentru sigilarea, integritatea şi sterilitatea unităţii.

VII.6.16.

Matriţele utilizate pentru a forma recipiente sunt considerate echipamente critice. Prin urmare, orice schimbare sau modificare a matriţelor necesită o evaluare a integrităţii recipientului produsului finit şi, după caz, având în vedere rezultatul evaluării, se susţine prin validare. Orice problemă identificată care indică o potenţială problemă în materie de calitate a produsului se documentează şi se investighează.

VII.7.1.

Liofilizarea este o etapă critică a procesului şi toate activităţile care pot afecta sterilitatea produsului sau a materialului trebuie să fie considerate extinderi ale procesării aseptice. În special, echipamentele de liofilizare şi procesele aferente trebuie să fie proiectate astfel încât să se asigure că sterilitatea produsului sau a materialului este menţinută în timpul liofilizării prin prevenirea contaminării microbiene şi cu particule între umplerea produselor pentru liofilizare şi finalizarea procesului de liofilizare. Măsurile de control trebuie să facă parte din strategia de control al contaminării.

VII.7.2.

Sterilizarea liofilizatorului şi a oricărui echipament asociat (de exemplu, tăvi, inele de susţinere a flacoanelor) se validează, iar timpul de menţinere între ciclul de sterilizare şi utilizare se verifică în mod corespunzător în timpul simulării procesului aseptic. Liofilizatorul se sterilizează în mod regulat, pe baza proiectării sistemului. În plus, resterilizarea se efectuează după întreţinere sau curăţare. Liofilizatoarele sterilizate şi orice echipament asociat se protejează împotriva contaminării după sterilizare.

VII.7.3.

Liofilizatoarele şi toate zonele asociate de transfer şi de încărcare/descărcare a produselor trebuie să fie proiectate astfel încât să reducă la minimum, pe cât posibil, intervenţia operatorului. Frecvenţa sterilizării liofilizatoarelor se stabileşte pe baza proiectului şi a riscurilor legate de contaminarea sistemului în timpul utilizării. Liofilizatoarele care sunt încărcate sau descărcate manual fără separare tehnologică cu barieră se sterilizează înainte de fiecare încărcare. În cazul liofilizatoarelor încărcate şi descărcate prin sisteme automate sau protejate prin sisteme cu bariere închise, frecvenţa sterilizării se justifică şi se documentează în cadrul strategiei de control al contaminării.

VII.7.4.

Integritatea liofilizatorului trebuie să fie menţinută după sterilizare şi în timpul liofilizării. Filtrul utilizat pentru a menţine integritatea liofilizatorului se sterilizează înainte de fiecare utilizare a sistemului, iar rezultatele testelor de integritate trebuie să facă parte din certificarea/eliberarea loturilor. În plus, se documentează frecvenţa testelor de integritate a vidului/etanşeităţii camerei şi se specifică şi se verifică scurgerea maximă admisă de aer în liofilizator la începutul fiecărui ciclu.

VII.7.5.

Tăvile de liofilizare se verifică periodic pentru a se asigura că nu sunt deformate sau deteriorate.

VII.7.6.

Punctele care trebuie luate în considerare pentru proiectarea încărcării (şi a descărcării, în cazul în care materialul liofilizat este încă nesigilat şi expus) includ, dar nu se limitează la:

- modelul de încărcare în liofilizator se specifică şi se documentează;

- transferul recipientelor parţial închise către un liofilizator trebuie să aibă loc în orice moment în condiţii de clasă A şi se manipulează astfel încât să se reducă la minimum intervenţia directă a operatorului. Se utilizează tehnologii precum sistemele de transport sau sistemele de transfer portabile (de exemplu, cărucioare de transfer cu aer curat, staţii de lucru portabile cu flux de aer unidirecţional) pentru a asigura menţinerea curăţeniei sistemului utilizat pentru transferul recipientelor parţial închise. În mod alternativ, în cazul în care validarea permite, se pot utiliza tăvi închise în clasa A şi care nu sunt redeschise în timp ce se află în zona de clasă B pentru a proteja flacoanele parţial închise (de exemplu, cutii închise în mod corespunzător);

- modelele fluxului de aer trebuie să nu fie afectate negativ de dispozitivele de transport şi de ventilarea zonei de încărcare;

- recipientele nesigilate (cum ar fi flacoanele închise parţial) trebuie să fie menţinute în condiţii de clasă A şi, în mod normal, să fie separate de operatori prin intermediul unei tehnologii cu bariere fizice sau prin orice alte măsuri adecvate;

- în cazul în care aşezarea dopurilor nu este finalizată înainte de deschiderea camerei liofilizatorului, produsul scos din liofilizator trebuie să rămână în condiţii de clasă A în timpul manipulării ulterioare;

- instrumentele utilizate în timpul încărcării şi descărcării liofilizatorului (de exemplu, tăvi, pungi, dispozitive de plasare, pensete) trebuie să fie sterile.

VII.8.1.

Utilizarea sistemelor închise poate reduce riscul de contaminare microbiană, chimică şi cu particule din mediul adiacent. Sistemele închise trebuie să fie proiectate astfel încât să se reducă necesitatea manipulărilor manuale şi riscurile asociate.

VII.8.2.

Este esenţial să se asigure sterilitatea tuturor suprafeţelor de contact cu produsul ale sistemelor închise utilizate pentru procesarea aseptică. Prin urmare, proiectarea şi selectarea oricărui sistem închis utilizat pentru procesarea aseptică trebuie să asigure menţinerea sterilităţii. Conectarea echipamentelor sterile (de exemplu, tuburi/conducte) utilizate după filtrul de sterilizare final se realizează aseptic (de exemplu, prin dispozitive de conectare intrinsec sterile).

VII.8.3.

Se pun în aplicare măsuri adecvate pentru a asigura integritatea componentelor utilizate în conexiunile aseptice. Mijloacele prin care se realizează acest obiectiv trebuie să fie determinate şi abordate în strategia de control al contaminării. În special, se iau în considerare teste adecvate de integritate a sistemului atunci când există riscul de compromitere a sterilităţii produsului. Evaluarea furnizorului trebuie să includă colectarea datelor referitoare la modurile potenţiale de defectare care pot duce la o pierdere a sterilităţii sistemului.

VII.8.4.

Mediul de fundal în care sunt amplasate sistemele închise se determină ţinând seama de proiectarea sistemului şi de procesele realizate. Pentru procesarea aseptică şi în cazul în care există riscul ca integritatea sistemului să fie compromisă, sistemul trebuie să fie amplasat în clasa A. Dacă se poate demonstra că sistemul rămâne integru la fiecare utilizare (de exemplu, prin testarea şi/sau monitorizarea presiunii), se poate utiliza o zonă cu o clasificare inferioară. Orice transfer între zone clasificate trebuie să fie evaluat în detaliu în conformitate cu secţiunea III.2 din prezenta anexă. Atunci când sistemul închis se deschide (de exemplu, pentru întreţinerea unei linii de fabricaţie în vrac), această operaţiune se efectuează într-o zonă clasificată corespunzătoare materialelor (de exemplu, clasa C pentru procesele de sterilizare finală sau clasa A pentru procesarea aseptică) sau se supune unei curăţări şi dezinfectări suplimentare (şi sterilizării în cazul proceselor aseptice).

VII.9.1.

Sistemele de unică utilizare pot fi utilizate la fabricarea de produse sterile ca alternativă la echipamentele reutilizabile. Sistemele de unică utilizare pot fi componente individuale sau pot fi alcătuite din mai multe componente, cum ar fi pungi, filtre, tuburi, conectori, supape, sticle de stocare şi senzori. Sistemele de unică utilizare trebuie să fie proiectate astfel încât să reducă necesitatea manipulărilor şi complexitatea intervenţiilor manuale.

VII.9.2.

Există unele riscuri specifice asociate sistemelor de unică utilizare care se evaluează în cadrul strategiei de control al contaminării, inclusiv, dar fără a se limita la:

- interacţiunea dintre produs şi suprafaţa de contact cu produsul (de exemplu, adsorbţie sau produse de levigare (³⁸) şi substanţe extractibile (³⁹));

(³⁸) În sensul prezentei anexe, "produse de levigare" înseamnă entităţi chimice care, în condiţii normale de utilizare sau stocare, migrează de pe suprafaţa de contact cu produsul a echipamentelor de procesare sau a recipientelor în produsul sau materialul procesat.

(³⁹) În sensul prezentei anexe, "substanţe extractibile" înseamnă entităţi chimice care migrează de pe suprafaţa echipamentelor de procesare, atunci când sunt expuse la un solvent adecvat în condiţii extreme, în produsul sau materialul procesat.

- caracterul fragil al sistemului în comparaţie cu sistemele reutilizabile fixe;

- creşterea numărului şi a complexităţii operaţiunilor manuale (inclusiv inspectarea şi manipularea sistemului) şi a conexiunilor efectuate;

- complexitatea ansamblului;

- efectuarea testării integrităţii înainte şi după utilizare pentru filtrele de sterilizare;

- riscul de găuri şi scurgeri;

- potenţialul de compromitere a sistemului în momentul deschiderii ambalajului exterior;

- riscul de contaminare cu particule.

VII.9.3.

Procesele de sterilizare pentru sistemele de unică utilizare se validează şi se demonstrează că nu au niciun impact negativ asupra performanţei sistemului.

VII.9.4.

Evaluarea furnizorilor de sisteme de unică folosinţă, inclusiv sterilizarea, este esenţială pentru selectarea şi utilizarea acestor sisteme. Prin urmare, pentru sistemele sterile de unică utilizare, verificarea asigurării sterilităţii se efectuează ca parte a calificării furnizorului, iar dovada sterilizării fiecărei unităţi se verifică la primire.

VII.9.5.

Adsorbţia şi reactivitatea produsului cu suprafeţele de contact cu produsul se evaluează în condiţiile procesului.

VII.9.6.

Se evaluează profilurile extractibile şi levigabile ale sistemelor de unică utilizare şi orice impact asupra calităţii produsului - în special în cazul în care sistemul este fabricat din materiale pe bază de polimer. Se efectuează o evaluare pentru fiecare componentă pentru a evalua datele privind profilurile extractibile. În ceea ce priveşte componentele considerate a fi expuse unui risc mare din cauza produselor de levigare, inclusiv a celor care pot absorbi materiale procesate sau a celor cu timp de contact prelungit cu materialele, se ia în considerare o evaluare a studiilor privind profilul levigabil, inclusiv a preocupărilor în materie de siguranţă. Atunci când se aplică condiţii de procesare simulate, acestea trebuie să reflecteze cu acurateţe condiţiile reale de procesare şi să fie bazate pe o justificare ştiinţifică.

VII.9.7.

Sistemele de unică utilizare trebuie să fie proiectate astfel încât să menţină integritatea pe tot parcursul procesării în condiţiile de exploatare prevăzute. Este necesar să se acorde atenţie integrităţii structurale a componentelor de unică utilizare în cazul în care acestea pot fi expuse unor condiţii extreme (de exemplu, procese de congelare şi decongelare) în timpul transportului sau al procesării de rutină, inclusiv verificării faptului că dispozitivele de conectare intrinsec sterile (atât cele sigilate termic, cât şi cele sigilate mecanic) rămân integre în aceste condiţii.

VII.9.8.

Se stabilesc şi se pun în aplicare criterii de acceptare pentru sistemele de unică utilizare corespunzătoare riscurilor sau caracterului critic al produselor şi proceselor sale. La primire, fiecare sistem de unică utilizare trebuie să fie verificat pentru a se asigura că a fost fabricat, furnizat şi livrat în conformitate cu specificaţiile aprobate. Înainte de utilizare se efectuează şi se documentează o inspecţie vizuală a ambalajului exterior (de exemplu, aspectul cutiei exterioare, al pungilor de produs), tipărirea etichetei şi examinarea documentelor ataşate (de exemplu, certificatul de conformitate şi dovada sterilizării).

VII.9.9.

Operaţiunile critice de manipulare manuală a sistemelor de unică utilizare, cum ar fi asamblarea şi conexiunile, trebuie să facă obiectul unor controale corespunzătoare şi să fie verificate în timpul simulării procesului aseptic.

VIII.1.1.

Fiecare unitate trebuie să dispună de un program de monitorizare a mediului şi a proceselor pentru a monitoriza controalele menite să reducă la minimum riscul de contaminare microbiană şi cu particule. Programul, care face parte din strategia globală de control al contaminării, trebuie să cuprindă, de regulă, următoarele elemente:

- monitorizarea mediului - particule totale;

- monitorizarea mediului şi a personalului - particule viabile;

- temperatura, umiditatea relativă şi alte caracteristici specifice;

- simularea procesului aseptic (numai pentru produsele fabricate aseptic).

VIII.1.2.

Fiabilitatea fiecărui element al sistemului de monitorizare, luat separat, este limitată. Prin urmare, rezultatul pentru fiecare dintre elementele descrise mai sus nu poate fi considerat - ca atare - un indicator al asepsiei. Cu toate acestea, rezultatele tuturor elementelor programului contribuie la confirmarea fiabilităţii proiectării, validării şi funcţionării sistemului monitorizat.

VIII.1.3.

Informaţiile din program se utilizează pentru certificarea/eliberarea de rutină a loturilor şi pentru evaluarea periodică în cursul examinării sau investigaţiei procesului. Deşi acest aspect este valabil atât pentru procesele de sterilizare finală, cât şi pentru cele aseptice, caracterul critic al impactului este recunoscut ca putând să difere în funcţie de tipul de produs şi de proces.

VIII.2.1.

Programul de monitorizare a mediului are un dublu obiectiv:

- să garanteze faptul că echipamentele pentru aer curat şi camerele curate continuă să asigure un mediu cu o curăţenie adecvată a aerului, în conformitate cu cerinţele de proiectare şi în materie de reglementare;

- să detecteze în mod eficace deviaţiile de la limitele de mediu, care, la rândul lor, trebuie să declanşeze o investigaţie şi o evaluare a riscurilor pentru calitatea produsului.

Se efectuează evaluări ale riscurilor pentru a stabili un program cuprinzător de monitorizare a mediului, care să includă locurile de prelevare a probelor, frecvenţa monitorizării, metodele de monitorizare şi condiţiile de incubare [de exemplu, timpul, temperatura (temperaturile), condiţiile aerobe şi/sau anaerobe]. În special, evaluarea riscurilor trebuie să includă determinarea locurilor critice de monitorizare, acele locuri în care prezenţa microorganismelor în timpul procesării poate avea un impact asupra calităţii produsului (de exemplu, clasa A, zonele de procesare aseptică şi zonele de clasă B care interacţionează direct cu zona de clasă A).

Evaluările riscurilor se efectuează pe baza caracteristicilor specifice ale materialelor intrate în procese şi ale produsului finit, ale instalaţiei, ale echipamentelor, ale caracterului critic al proceselor şi etapelor specifice, ale operaţiunilor implicate, ale datelor de monitorizare de rutină, ale datelor de monitorizare obţinute în timpul calificării şi ale cunoştinţelor privind flora microbiană tipică izolată din mediu. Prin urmare, pentru stabilirea programului de monitorizare a mediului este necesară o cunoaştere detaliată a acestor aspecte. Se iau în considerare şi alte informaţii relevante, cum ar fi studiile de vizualizare a aerului.

Evaluările riscurilor trebuie să fie revizuite periodic pentru a confirma eficacitatea programului de monitorizare a mediului din cadrul unităţii.

VIII.2.2.

Monitorizarea de rutină a camerelor curate, a echipamentelor pentru aer curat şi a personalului se efectuează în cursul funcţionării lor, pe parcursul tuturor etapelor critice ale procesării, inclusiv instalarea echipamentelor.

VIII.2.3.

Alte caracteristici, cum ar fi temperatura şi umiditatea relativă, se controlează în intervale care corespund cerinţelor privind produsul/procesarea/personalul şi trebuie să susţină menţinerea standardelor de curăţenie definite (de exemplu, clasa A sau B).

VIII.2.4.

Monitorizarea clasei A trebuie să demonstreze menţinerea condiţiilor de procesare aseptică în timpul operaţiunilor critice. Monitorizarea se efectuează în locurile cu cel mai mare risc de contaminare a suprafeţelor sterile ale echipamentelor, a recipientelor, a sistemelor de închidere şi a produsului. Selectarea locurilor de monitorizare şi orientarea şi poziţionarea dispozitivelor de prelevare de probe trebuie să fie adecvate pentru a obţine date fiabile din zonele critice.

VIII.2.5.

Metodele de prelevare de probe trebuie să nu prezinte risc de contaminare a operaţiunilor de fabricaţie.

VIII.2.6.

Se stabilesc niveluri de alertă şi limite de acţiune adecvate pentru rezultatele monitorizării particulelor viabile şi totale. Limitele maxime de acţiune pentru particulele totale sunt descrise în tabelul 5, iar limitele maxime de acţiune pentru particulele viabile sunt descrise în tabelul 6. Cu toate acestea, pot fi necesare limite de acţiune mai stricte pe baza tendinţei datelor, a naturii procesului sau a strategiei de control al contaminării. Nivelurile de alertă privind particulele viabile şi totale se stabilesc pe baza rezultatelor testelor de calificare a camerelor curate şi se revizuiesc periodic pe baza datelor privind tendinţele actuale.

VIII.2.7.

Nivelurile de alertă pentru clasa A (numai particule totale), clasa B, clasa C şi clasa D se stabilesc astfel încât tendinţele negative (de exemplu, un număr de evenimente sau evenimente individuale care indică o deteriorare a controlului de mediu) să fie detectate şi abordate.

VIII.2.8.

Procedurile de monitorizare trebuie să definească abordarea tendinţelor. Tendinţele trebuie să includă, dar nu se limitează la:

- creşterea numărului de deviaţii de la limitele de acţiune sau de la nivelurile de alertă;

- deviaţii consecutive de la nivelurile de alertă;

- deviaţii regulate, dar izolate, de la limitele de acţiune care pot avea o cauză comună (de exemplu, deviaţii unice care urmează întotdeauna întreţinerii preventive planificate);

- modificări ale tipului de floră microbiană şi ale numărului şi predominanţei organismelor specifice. Se acordă o atenţie deosebită organismelor recuperate care pot indica o pierdere a controlului, o deteriorare a curăţeniei sau organismelor care pot fi dificil de controlat, cum ar fi microorganismele care formează spori şi mucegaiurile.

VIII.2.9.

Monitorizarea camerelor curate din clasele C şi D în timpul funcţionării lor se efectuează pe baza datelor colectate în timpul calificării şi a datelor de rutină pentru a permite o analiză eficace a tendinţelor. Cerinţele privind nivelurile de alertă şi limitele de acţiune vor depinde de natura operaţiunilor efectuate. Limitele de acţiune pot fi mai stricte decât cele menţionate în tabelele 5 şi 6.

VIII.2.10.

În cazul în care limitele de acţiune sunt depăşite, este necesară o investigaţie privind cauzele principale, o evaluare a impactului potenţial asupra produsului (inclusiv a loturilor produse între monitorizare şi raportare) şi punerea în aplicare a unor acţiuni corective şi preventive (după caz).

În cazul în care nivelurile de alertă sunt depăşite, sunt obligatorii o evaluare şi măsuri subsecvente, inclusiv luarea în considerare a unei investigaţii şi/sau a unor acţiuni corective pentru a evita deteriorarea în continuare a mediului.

Cele de mai sus trebuie să se reflecteze în procedurile operaţionale.

VIII.3.1.

Se stabileşte un program de monitorizare a particulelor totale pentru a obţine date pentru evaluarea riscurilor potenţiale de contaminare şi pentru a asigura menţinerea mediului pentru operaţiuni sterile/aseptice într-o stare calificată.

VIII.3.2.

Limitele pentru monitorizarea din punctul de vedere al mediului a concentraţiei de particule în suspensie pentru fiecare zonă clasificată sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5 Concentraţia totală maximă admisă de particule pentru monitorizare

VIII.3.3.

Pentru clasa A, monitorizarea particulelor se efectuează pe întreaga durată a procesării critice, inclusiv asamblarea echipamentelor.

VIII.3.4.

Zona de clasă A trebuie să fie monitorizată continuu (pentru particule > = 0,5 şi > = 5 m) şi cu un debit de prelevare de probe adecvat [cel puţin 28 de litri (1 ft³) per minut], astfel încât să fie surprinse toate intervenţiile, evenimentele tranzitorii şi orice deteriorare a sistemului. Sistemul trebuie să coreleze frecvent rezultatul fiecărei probe individuale cu nivelurile de alertă şi limitele de acţiune, cu o frecvenţă care să permită identificarea oricărei deviaţii potenţiale şi răspunsul în timp util la aceasta. Alarmele trebuie să se declanşeze în cazul depăşirii nivelurilor de alertă. Procedurile trebuie să definească acţiunile care trebuie întreprinse ca răspuns la alarme, inclusiv luarea în considerare a monitorizării microbiene suplimentare.

VIII.3.5.

Se recomandă utilizarea unui sistem similar pentru zona de clasă B, deşi frecvenţa prelevării probelor poate fi redusă. Zona de clasă B trebuie să fie monitorizată pe baza unei frecvenţe şi a unor dimensiuni corespunzătoare ale probelor pentru a se asigura că programul surprinde orice creştere a nivelurilor de contaminare şi orice deteriorare a sistemului. În cazul în care nivelurile de alertă sunt depăşite, trebuie să fie declanşate alarme.

VIII.3.6.

Selectarea sistemului de monitorizare trebuie să ia în considerare orice risc determinat de materialele utilizate în operaţiunea de fabricaţie (de exemplu, cele care implică organisme vii, produse sub formă de pulbere sau produse radiofarmaceutice) care pot genera pericole biologice, chimice sau de iradiere.

VIII.3.7.

În cazul în care contaminanţii sunt prezenţi ca urmare a proceselor implicate şi ar putea deteriora contorul de particule sau ar putea reprezenta un pericol (de exemplu, organisme vii, produse sub formă de pulbere şi pericole de iradiere), frecvenţa şi strategia utilizate trebuie să fie adecvate pentru a asigura clasificarea mediului, atât înainte, cât şi după expunerea la risc. Trebuie să se ia în considerare o intensificare a monitorizării particulelor viabile pentru a asigura o monitorizare cuprinzătoare a procesului, după caz. În plus, monitorizarea se efectuează în timpul unor operaţiuni simulate la intervale corespunzătoare. Abordarea definită face parte din strategia de control al contaminării.

VIII.3.8.

Dimensiunea probelor de monitorizare prelevate cu ajutorul sistemelor automate va depinde, de obicei, de rata de prelevare de probe a sistemului utilizat. Nu este necesar ca volumul probei să fie acelaşi cu cel utilizat pentru clasificarea formală a camerelor curate şi a echipamentelor pentru aer curat. Volumele probelor de monitorizare trebuie justificate.

VIII.4.1.

În cazul în care se efectuează operaţiuni aseptice, este necesară monitorizarea microbiană frecventă utilizând o combinaţie de metode precum plăcile de prelevare pasivă, prelevarea de probe volumetrice de aer, prelevarea de probe de pe mănuşi, halate şi suprafeţe (de exemplu, tampoane şi plăci de prelevare prin contact). Mai precis:

- Monitorizarea particulelor viabile se efectuează în camerele curate atunci când nu au loc operaţiuni normale de fabricaţie (de exemplu, după dezinfectare, înainte de începerea fabricaţiei, la finalizarea lotului şi după o perioadă de oprire a funcţionării) şi în camerele asociate care nu au fost utilizate, pentru a detecta potenţialele incidente de contaminare care ar putea afecta controalele din camerele curate. În cazul unui incident, se pot utiliza locuri suplimentare de prelevare de probe pentru verificarea eficacităţii unei acţiuni corective (de exemplu, curăţare şi dezinfectare).

- Monitorizarea continuă a aerului viabil în clasa A (de exemplu, prelevarea de probe de aer sau plăci de prelevare pasivă) se efectuează pe întreaga durată a procesării critice, inclusiv a asamblării echipamentelor (configurare aseptică) şi a procesării critice. Se ia în considerare o abordare similară pentru camerele curate de clasă B, pe baza riscului de impact asupra procesării aseptice. Monitorizarea se efectuează astfel încât să fie surprinse toate intervenţiile, evenimentele tranzitorii şi orice deteriorare a sistemului şi să se evite orice risc cauzat de intervenţiile operaţiunilor de monitorizare.

Metoda de prelevare a probelor utilizată se justifică în cadrul strategiei de control al contaminării şi se demonstrează că nu are un impact negativ asupra modelelor fluxului de aer de clasă A şi B. Suprafeţele camerelor curate şi ale echipamentelor se monitorizează la sfârşitul unei operaţiuni.

VIII.4.2.

Monitorizarea personalului se efectuează pe baza unei evaluări a riscurilor, prin care se evaluează locurile, tipul şi frecvenţa monitorizării pe baza activităţilor desfăşurate şi a proximităţii faţă de zonele critice. Monitorizarea microbiană a personalului din zonele din clasele A şi B este esenţială. În cazul în care operaţiunile sunt manuale (de exemplu, combinare sau umplere aseptică), se pune un accent sporit pe monitorizarea microbiană a halatelor, iar măsurile de monitorizare puse în aplicare trebuie să fie justificate în cadrul strategiei de control al contaminării.

VIII.4.3.

Monitorizarea trebuie să includă prelevarea de probe de la personal la intervale periodice în timpul procesului. Prelevarea de probe de la personal se efectuează astfel încât să nu compromită procesul. Se acordă o atenţie deosebită monitorizării personalului după implicarea în intervenţii critice (cel puţin mănuşile, dar este posibil ca şi alte părţi ale halatului să trebuiască să fie monitorizate, în funcţie de proces) şi la fiecare ieşire din camera curată de clasă B (mănuşi şi halat).

VIII.4.4.

În cazul în care monitorizarea mănuşilor se efectuează după intervenţii critice, mănuşile exterioare se înlocuiesc înainte de continuarea activităţii. În cazul în care monitorizarea halatelor este necesară după intervenţii critice, halatul se înlocuieşte înainte de continuarea activităţii în camera curată.

VIII.4.5.

Este necesară supravegherea periodică de către unitatea responsabilă de calitate în cazul în care monitorizarea este efectuată în mod obişnuit de către personalul de fabricaţie.

VIII.4.6.

Producătorii pot lua în considerare adoptarea unor sisteme de monitorizare alternative adecvate, cum ar fi metodele rapide, pentru a accelera detectarea problemelor de contaminare microbiologică şi pentru a reduce riscurile pentru produs. Aceste metode rapide şi automate de monitorizare microbiană pot fi adoptate după ce validarea a demonstrat echivalenţa sau superioritatea lor faţă de metodele stabilite.

VIII.4.7.

Se instituie proceduri pentru evaluarea şi interpretarea acţiunilor adecvate (dacă este necesar) în funcţie de rezultatele obţinute în urma prelevării de probe. Trebuie să fie disponibile date justificative pentru eficienţa prelevării în cazul metodelor de prelevare de probe alese. Limitele de acţiune pentru contaminarea cu particule viabile sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6 Limitele de acţiune maxime pentru contaminarea cu particule viabile

VIII.4.8.

Microorganismele detectate în zonele din clasele A şi B se identifică la nivel de specie şi se evaluează impactul potenţial al acestor microorganisme asupra calităţii produsului (pentru fiecare lot implicat) şi asupra situaţiei generale a controlului. Identificarea microorganismelor detectate în zonele din clasele C şi D se ia în considerare, după caz, în cadrul strategiei de control al contaminării (de exemplu, în cazul în care se depăşesc limitele de acţiune sau nivelurile de alertă) sau în urma izolării unor organisme care pot indica o pierdere a controlului sau o deteriorare a curăţeniei sau a izolării unor organisme care pot fi dificil de menţinut sub control, cum ar fi microorganismele care formează spori şi mucegaiurile, şi cu o frecvenţă suficientă pentru a menţine o înţelegere actuală a florei tipice din aceste zone.

VIII.5.1.

Verificarea periodică a eficacităţii controalelor instituite pentru procesarea aseptică include o simulare a procesului aseptic care utilizează un mediu nutritiv steril şi/sau un surogat în locul produsului. Selectarea mediului nutritiv şi/sau a surogatului se realizează pe baza capacităţii mediului şi/sau a surogatului de a imita caracteristicile fizice ale produsului care prezintă un risc pentru sterilitatea produsului în timpul procesului aseptic. În cazul în care etapele de procesare pot avea un impact indirect asupra viabilităţii oricărei contaminări microbiene introduse (de exemplu, semisolide produse aseptic, pulberi, materiale solide, microsfere, lipozomi şi alte formule în care produsul este răcit, încălzit sau liofilizat), se elaborează proceduri alternative care să reprezinte operaţiunile cât mai fidel posibil. În cazul în care materialele surogat, cum ar fi tampoanele, sunt utilizate în anumite părţi ale simulării procesului aseptic, materialul surogat trebuie să nu inhibe creşterea niciunui contaminant potenţial.

Simularea procesului aseptic nu este principalul mijloc de validare a procesului aseptic sau a aspectelor procesului aseptic. Eficacitatea procesului aseptic se determină prin conceperea şi controlul procesului, formare şi evaluarea datelor de monitorizare.

VIII.5.2.

Simularea procesului aseptic trebuie să imite cât mai fidel posibil procesul de fabricaţie aseptică de rutină şi să includă toate etapele critice de fabricaţie, în special:

(a) simularea procesului aseptic trebuie să evalueze toate operaţiunile aseptice efectuate după ciclurile de sterilizare şi decontaminare a materialelor utilizate în proces până în punctul în care recipientul este sigilat;

(b) în cazul formulelor nefiltrabile, se evaluează orice etape aseptice suplimentare;

(c) în cazul în care fabricarea aseptică se realizează într-o atmosferă inertă, gazul inert se înlocuieşte cu aer în simularea procesului, cu excepţia cazului în care se intenţionează simularea anaerobă;

(d) procesele care necesită adăugarea de pulberi sterile trebuie să utilizeze un material surogat acceptabil în aceleaşi recipiente ca cele utilizate în procesul în curs de evaluare;

(e) se evită simulările separate ale operaţiunilor unitare individuale (de exemplu, procesele care implică uscarea, amestecarea, măcinarea şi subdivizarea unei pulberi sterile). Orice utilizare a simulărilor individuale trebuie să fie susţinută de o justificare documentată şi să asigure faptul că suma totală a simulărilor individuale continuă să acopere pe deplin întregul proces;

(f) procedura de simulare a procesului pentru produsele liofilizate trebuie să reprezinte întregul lanţ de procesare aseptică, inclusiv umplerea, transportul, încărcarea, o durată reprezentativă a temporizării camerei, descărcarea şi sigilarea în condiţii specificate, documentate şi justificate care reprezintă parametrii de funcţionare cei mai nefavorabili;

(g) simularea procesului de liofilizare trebuie să imite toate aspectele procesului, cu excepţia celor care pot afecta viabilitatea sau prelevarea contaminanţilor. De exemplu, se evită revărsarea la fierbere sau congelarea efectivă a soluţiei. Factorii care trebuie luaţi în considerare la determinarea proiectării simulării procesului aseptic includ, după caz:

- utilizarea aerului pentru devidare în locul azotului sau al altor gaze de proces;

- reproducerea intervalului maxim dintre sterilizarea liofilizatorului şi utilizarea acestuia;

- reproducerea perioadei maxime de timp dintre filtrare şi liofilizare;

- aspectele cantitative ale celor mai nefavorabile situaţii, de exemplu încărcarea celui mai mare număr de tăvi, reproducerea celei mai lungi durate de încărcare în cazul în care camera este deschisă mediului.

VIII.5.3.

Simularea procesului aseptic trebuie să ia în considerare manipulările şi intervenţiile aseptice despre care se ştie că au loc în timpul producţiei normale, precum şi situaţiile cele mai nefavorabile, precum şi următoarele:

(a) intervenţiile inerente şi corective reprezentative pentru procesul de rutină se efectuează într-un mod şi cu o frecvenţă similare celor din timpul procesului aseptic de rutină;

(b) includerea şi frecvenţa intervenţiilor în simularea procesului aseptic se bazează pe riscurile evaluate pentru sterilitatea produsului.

VIII.5.4.

Simularea procesului aseptic nu se utilizează pentru a justifica practicile care determină riscuri de contaminare inutile.

VIII.5.5.

Următoarele elemente sunt relevante pentru elaborarea planului de simulare a procesului aseptic:

(a) identificarea celor mai nefavorabile condiţii care acoperă variabilele relevante, cum ar fi dimensiunea recipientului şi viteza liniei, precum şi impactul acestora asupra procesului. Rezultatul evaluării trebuie să justifice variabilele selectate;

(b) identificarea dimensiunilor reprezentative ale combinaţiilor de recipiente/sisteme de închidere care trebuie utilizate pentru validare. Pentru validarea aceleiaşi configuraţii a recipientului/sistemului de închidere pentru produse diferite se pot lua în considerare eşantionarea extremelor sau cea matricială în cazul în care echivalenţa procesului este justificată din punct de vedere ştiinţific;

(c) identificarea timpilor de menţinere maximi admişi pentru produs şi pentru echipamentele expuse în timpul procesului aseptic;

(d) identificarea volumului umplut per recipient, care trebuie să fie suficient pentru a se asigura că mediul intră în contact cu toate suprafeţele echipamentelor şi componentelor care pot contamina direct produsul. Volumul utilizat trebuie să asigure, în plus, un spaţiu liber suficient pentru a susţine creşterea microbiană potenţială şi pentru a asigura faptul că turbiditatea poate fi detectată în timpul inspecţiei;

(e) înlocuirea cu aer a oricărui gaz inert utilizat în procesul de fabricaţie aseptică de rutină, cu excepţia cazului în care se intenţionează simularea anaerobă. În acest caz, se ia în considerare, după caz, includerea unor simulări anaerobe ocazionale ca parte a strategiei globale de validare;

(f) mediul nutritiv selectat trebuie să fie capabil să dezvolte un grup desemnat de microorganisme de referinţă, astfel cum este descris de farmacopeea relevantă, şi izolate locale reprezentative în mod corespunzător (⁴⁵);

(⁴⁵) În sensul prezentei anexe, "izolate locale" înseamnă microorganismele reprezentative în mod corespunzător ale locului care sunt depistate frecvent prin monitorizarea mediului în zona clasificată/zonele clasificate, în special în zonele din clasele A şi B, prin monitorizarea personalului sau prin rezultate pozitive ale testelor de sterilitate.

(g) metoda de detectare a contaminării microbiene trebuie să fie justificată ştiinţific pentru a se asigura detectarea fiabilă a contaminării;

(h) simularea procesului trebuie să aibă o durată suficientă pentru a verifica procesul, operatorii care efectuează intervenţiile, schimbările de tură şi caracterul adecvat al mediului de procesare;

(i) în cazul în care producătorul operează în schimburi diferite sau prelungite, simularea procesului aseptic trebuie să fie concepută astfel încât să detecteze factorii specifici acelor schimburi care pot prezenta un risc pentru sterilitatea produsului, de exemplu durata maximă în care un operator poate fi prezent în camera curată;

(j) simularea întreruperilor normale ale producţiei aseptice când procesul este oprit (de exemplu, schimbarea turelor, reîncărcarea recipientelor de dozare, introducerea de echipamente suplimentare);

(k) asigurarea faptului că monitorizarea mediului este efectuată în conformitate cu cerinţele pentru producţia de rutină şi pe întreaga durată a simulării procesului;

(l) în cazul în care are loc fabricarea în campanie, cum ar fi utilizarea tehnologiilor cu bariere sau fabricarea de substanţe active sterile, se ia în considerare proiectarea şi efectuarea simulării procesului astfel încât să simuleze riscurile asociate atât cu începutul, cât şi cu sfârşitul campaniei şi să demonstreze că durata campaniei nu determină niciun risc;

(m) performanţa "simulării procesului aseptic la sfârşitul producţiei sau al fabricării în campanie" poate fi utilizată ca asigurare suplimentară; cu toate acestea, o astfel de abordare nu poate înlocui simularea procesului aseptic de rutină.

VIII.5.6.

În cazul substanţelor active sterile, dimensiunea lotului trebuie să fie suficient de mare pentru a reprezenta operaţiunea de rutină, pentru a simula operaţiunea în cel mai pesimist scenariu şi pentru a acoperi toate suprafeţele care pot intra în contact cu produsul steril. În plus, toate materialele simulate (surogate sau medii de creştere) trebuie să facă obiectul unei evaluări microbiene. Materialele de simulare trebuie să fie suficiente pentru a asigura soliditatea evaluării procesului simulat şi să nu compromită prelevarea microorganismelor.

VIII.5.7.

Simularea procesului aseptic se efectuează în cadrul validării iniţiale, cu cel puţin trei teste de simulare satisfăcătoare consecutive care să acopere toate schimburile de lucru în care poate avea loc procesul aseptic. În plus, o simulare a procesului aseptic este obligatorie şi după orice modificare semnificativă a practicilor operaţionale, a instalaţiilor, a serviciilor sau a echipamentelor care ar putea avea un impact asupra asigurării sterilităţii produsului (de exemplu, modificarea sistemului HVAC, a echipamentelor, modificări ale procesului, ale numărului de schimburi sau ale numărului de membri ai personalului sau după oprirea funcţionării unei instalaţii majore). În plus, o simulare a procesului aseptic (revalidare periodică) se repetă, de obicei, de două ori pe an (aproximativ o dată la şase luni) pentru fiecare proces aseptic, fiecare linie de umplere şi fiecare schimb. Fiecare operator trebuie să participe anual la cel puţin o simulare reuşită a procesului aseptic. Se ia în considerare efectuarea unei simulări a unui proces aseptic după ultimul lot înainte de oprirea producţiei, înainte de perioade lungi de inactivitate sau înainte de dezafectare (şi anume scoaterea definitivă din procesul de fabricaţie) sau de relocarea unei linii.

VIII.5.8.

În cazul în care are loc o operaţiune manuală (de exemplu, combinare sau umplere aseptică), fiecare tip de recipient, sistem de închidere a recipientului şi secvenţă de echipamente se validează iniţial cu participarea fiecărui operator la cel puţin trei simulări consecutive reuşite ale procesului aseptic şi se revalidează cu o simulare a procesului aseptic la aproximativ fiecare şase luni pentru fiecare operator. Dimensiunea lotului de simulare a procesului aseptic trebuie să fie identică cu cea utilizată în procesul de fabricaţie aseptică de rutină.

VIII.5.9.

Numărul de unităţi procesate (umplute) pentru simularea procesului aseptic trebuie să fie suficient pentru a simula în mod eficace toate activităţile care sunt reprezentative pentru procesul de fabricaţie aseptică. Justificarea numărului de unităţi care trebuie umplute se abordează în cadrul strategiei de control al contaminării. De regulă, trebuie umplute cel puţin 5 000-10 000 de unităţi. În cazul loturilor mici (de exemplu, sub 5 000 de unităţi), numărul de recipiente pentru simularea procesului aseptic trebuie să fie cel puţin egal cu dimensiunea lotului de producţie.

VIII.5.10.

Unităţile de simulare a procesului aseptic umplute se agită, se învârt sau se răstoarnă înainte de incubare pentru a asigura contactul mediului cu toate suprafeţele interioare ale recipientului. Se incubează şi se evaluează toate unităţile întregi din simularea procesului aseptic, inclusiv unităţile cu defecte care nu au un impact critic asupra integrităţii recipientului (de exemplu, cele cu defecte cosmetice) sau cele care au trecut prin verificări nedistructive în cadrul controalelor proceselor.

În cazul în care unităţile sunt eliminate în timpul simulării procesului şi nu sunt incubate, ele trebuie să fie comparabile cu unităţile eliminate în timpul unei umpleri de rutină şi numai dacă procedurile standard de operare aplicabile producţiei specifică faptul că unităţile trebuie eliminate în aceleaşi circumstanţe (de exemplu, tipul de intervenţie, amplasarea liniei, numărul specific de unităţi eliminate). În niciun caz nu pot fi eliminate mai multe unităţi în timpul unei intervenţii de umplere cu mediu decât în timpul unei etape de producţie. Printre exemple se pot număra cele care se elimină în timpul producţiei de rutină după procesul de instalare sau în urma unui anumit tip de intervenţie.

VIII.5.11.

În cazul în care procesul de fabricaţie include materiale care sunt în contact cu suprafaţa produsului, dar care sunt apoi eliminate (de exemplu, lichide rezultate în urma spălării produsului), materialul eliminat se simulează cu mediu nutritiv şi se incubează ca parte a simulării procesului aseptic, cu excepţia cazului în care se poate demonstra în mod clar că acest proces de tratare a deşeurilor nu are un impact asupra sterilităţii produsului.

VIII.5.12.

Unităţile de simulare a procesului aseptic umplute se incubează într-un recipient transparent pentru a asigura detectarea vizuală a creşterii microbiene. În cazul în care recipientul produsului nu este transparent (de exemplu, sticlă brună, plastic opac), se poate înlocui cu recipiente transparente cu o configuraţie identică pentru a facilita detectarea contaminării. În cazul în care nu se poate înlocui cu un recipient transparent cu o configuraţie identică, se elaborează şi se validează o metodă adecvată pentru detectarea creşterii microbiene. Microorganismele izolate din unităţile contaminate trebuie să fie identificate la nivel de specie, dacă este posibil, pentru a contribui la determinarea sursei probabile a contaminantului.

VIII.5.13.

Unităţile de simulare a procesului aseptic umplute se incubează fără întârzieri inutile pentru a se obţine cea mai bună prelevare posibilă a contaminţilor potenţiali. Alegerea condiţiilor de incubare şi a duratei se justifică ştiinţific şi se validează pentru a asigura un nivel adecvat de sensibilitate pentru detectarea contaminării microbiene.

VIII.5.14.

La încheierea incubaţiei, unităţile de simulare a procesului aseptic umplute trebuie să fie inspectate de personal care a fost instruit în mod corespunzător şi calificat pentru detectarea contaminării microbiologice. Inspecţia respectivă se efectuează în condiţii care facilitează identificarea oricărei contaminări microbiene. În plus, probele din unităţile umplute trebuie să fie supuse unui control pozitiv prin inoculare cu o gamă adecvată de organisme de referinţă şi izolate locale reprezentative în mod corespunzător.

VIII.5.15.

Obiectivul este zero creştere. Orice unitate contaminată se consideră ca fiind o simulare a procesului aseptic eşuată şi se iau următoarele măsuri:

(a) investigaţii pentru a determina cauza (cauzele) principală (principale) cea (cele) mai probabilă (probabile);

(b) stabilirea şi punerea în aplicare a unor măsuri corective adecvate;

(c) se efectuează un număr suficient de simulări reuşite şi consecutive ale procesului aseptic (în mod normal, minimum trei) pentru a demonstra că procesul a fost readus la o stare de control;

(d) se efectuează o revizuire promptă a tuturor înregistrărilor corespunzătoare referitoare la producţia aseptică de la ultima simulare reuşită a procesului aseptic. Rezultatul revizuirii trebuie să includă o evaluare a riscurilor de încălcare potenţială a normelor în loturile fabricate de la ultima simulare reuşită a procesului aseptic. În plus, toate celelalte loturi care nu au fost introduse pe piaţă se includ în sfera de cuprindere a investigaţiei. Orice decizie privind starea introducerii lor trebuie să ţină seama de rezultatul investigaţiei;

(e) toate produsele care au fost fabricate pe o linie după un eşec al simulării procesului se plasează în carantină până la soluţionarea cu succes a eşecului simulării procesului;

(f) în cazul în care investigaţia privind cauza principală indică faptul că eşecul a fost legat de activitatea operatorului, se iau măsuri de limitare a activităţilor operatorului implicat, până la îmbunătăţirea pregătirii şi recalificare;

(g) producţia se reia numai după finalizarea revalidării cu succes.

VIII.5.16.

Toate etapele de simulare a procesului aseptic se documentează pe deplin şi trebuie să includă o reconciliere a unităţilor procesate (de exemplu, unităţi umplute, incubate şi neincubate). Justificarea unităţilor umplute şi a celor neincubate se include în documentaţie. Se înregistrează toate intervenţiile efectuate în timpul simulării procesului aseptic, inclusiv momentul începerii şi încheierii fiecărei intervenţii şi persoana (persoanele) implicată (implicate). Toate datele de monitorizare microbiană, precum şi alte date de testare, se înregistrează în evidenţa lotului privind simularea procesului aseptic.

VIII.5.17.

O procedură de simulare a unui proces aseptic se abandonează numai în circumstanţe în care procedurile scrise impun ca loturile comerciale să fie tratate în mod egal. În astfel de cazuri, se efectuează şi se documentează o investigaţie.

VIII.5.18.

Validarea procesului aseptic se repetă atunci când procesul aseptic specific nu a fost în funcţiune pentru o perioadă lungă de timp sau atunci când are loc o modificare a procesului, a echipamentelor, a procedurilor sau a mediului care are potenţialul de a afecta procesul aseptic sau atunci când se adaugă noi recipiente pentru produse sau noi combinaţii de sisteme de închidere a recipientelor.