Ghid din 2019 privind terapia menopauzei

M.Of. 738 bis

În vigoare

Versiune de la: 10 Septembrie 2019

Dată act: 9-aug-2019

Emitent: Ministerul Sanatatii

Orice parte din acest ghid poate fi copiată, reprodusă sau distribuită, fără permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea următoarelor condiţii: (a) materialul să nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat în scopuri comerciale; (b) persoanele sau instituţiile care doresc să copieze, reproducă sau distribuie materialul, să informeze Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România şi Colegiul Medicilor din România; şi (c) Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România şi Colegiul Medicilor din România să fie menţionate ca sursă a acestor informaţii în toate copiile, reproducerile sau distribuţiile materialului.

PARTEA 1:

(1)PRECIZĂRI

Ghidurile clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie sunt elaborate sistematic la nivel naţional cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi şi de alte specialităţi, precum şi de cadrele medicale auxiliare implicate în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale.

Deşi ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenţionează să înlocuiască raţionamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientei, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Este de aşteptat ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanţial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.

Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia conţinută în ghid să fie corectă, redată cu acurateţe şi susţinută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane şi/sau progresele cunoştinţelor medicale, ele nu pot şi nu garantează că informaţia conţinută în ghid este în totalitate corectă şi completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absenţa dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experţilor din cadrul specialităţii. Totuşi, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere şi opiniile tuturor clinicienilor şi nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.

Ghidurile clinice nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientei. Variaţii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanţelor individuale şi opţiunii pacientei, precum şi resurselor şi limitărilor specifice instituţiei sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale şi documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.

Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru orice inacurateţe, informaţie percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu îşi asumă responsabilitatea nici pentru informaţiile referitoare la produsele farmaceutice menţionate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente şi să confirme că informaţia conţinută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.

(2)CUPRINS

1 Introducere

2 Scop

3 Metodologie de elaborare şi revizie

3.1 Etapele procesului de elaborare

3.2 Principii

3.3 Etapele procesului de revizie

3.4 Data reviziei

4 Structură

5 Evaluare şi diagnostic

5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

6 Conduită

6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză

6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză

6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung

6.4 Alegerea THM

6.5 Regimuri de THM

6.5.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozaţi

6.5.2 Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung

6.5.3 Alegerea între terapia secvenţială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă

6.6 Conduita în cazul efectelor adverse

6.6.1 Efectele adverse ale THM

6.6.2 Cum se începe THM?

6.6.3 Cum se opreşte THM?

6.7 Alternative la THM

6.8 Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM

6.9 Recomandări terapeutice în menopauză

6.9.1 Simptomele vasomotorii

6.9.2 Tulburările genito-urinare

6.9.3 Tulburările de cogniţie şi/sau psihologice la menopauză

6.9.4 Osteoporoza

6.10 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale THM

6.10.1 Patologia veziculei biliare la menopauză şi THM

6.10.2 Patologia cardiovasculară la menopauză

6.10.2.1 Boala coronariană la menopauză şi THM

6.10.2.2 Accidentele vasculare cerebrale la menopauză şi THM

6.10.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză

6.10.3 Patologia neoplazică în menopauză

6.10.3.1 Hiperplazia şi cancerul endometrial

6.10.3.2 Riscul cancerului ovarian subTHM

6.10.3.3 Riscul cancerului mamar subTHM

6.10.3.4 Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM

7 Urmărire şi monitorizare

8 Aspecte administrative

9 Bibliografie

10 Anexe

Anexa 1. Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29-30 Martie 2019

Anexa 2. Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

Anexa 3. THM în menopauză

(3)GRUPUL DE COORDONARE A ELABORĂRII GHIDURILOR (2009)

(6)MEMBRII GRUPULUI TEHNIC DE REVIZIE A GHIDULUI (2019)

(7)ABREVIERI

AVC	Accident vascular cerebral
BA	Boala Alzheimer
BCV	Boala cardiovasculară
COC	Contraceptive orale combinate
DXA	Dual energy x-ray absorptiometry (absorbţiometrie cu raze X cu energie duală)
DHEA	Dehidroepiandrosteron
EEC	Estrogeni equini conjugaţi
EKG	Electrocardiogramă
EPAT	Estrogen in the prevention of atherosclerosis (estrogen în prevenţia aterosclerozei)
FSH	Hormon foliculo-stimulant
HDL colesterol	High density lipoprotein colesterol
HERS	The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study
HTA	Hipertensiune arterială
GIM	Grosime intimă/medie
IC	Interval de confidenţă
IMC	Indice de masă corporală
IMO	Indice de masă osoasă
ISRS	Inhibitor selectiv al recaptării serotoninei
LDL-colesterol	Low density lipoprotein colesterol
MORE	Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial
MPA	Medroxiprogesteron acetat
MWS	Million Women Study
NHANES	National Health and Nutrition Examination Survey
NHS	Nurses' Health Study
PAI	Inhibitorul activatorului plasminogenului
PEPI	The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions
PERF	Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures
PROSPER	Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular disease
RCT	Randomized controlled trial (trial controlat randomizat)
RO	Raţia Odds
RR	Risc relativ
RUTH	Raloxifeneum Use for the Heart
SERM	Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)
SGU	Sindromul geniro-urinar asociat menopauzei
STEAR	Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul selectiv al activităţii tisulare estrogenice)
SVM	Simptome vasomotorii
TH/THM	Terapie hormonală în menopauză
THMS	Terapie hormonală de substituţie
vs.	Versus
WELL-HART	Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group
WEST	Women's Estrogen for Stroke Trial
WHI	Women Health Initiative

PARTEA 2:

CAPITOLUL 1:INTRODUCERE

Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema "Terapiei menopauzei" este conceput la nivel naţional. Acest ghid reevaluează şi precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului femeii la menopauză, cu accentuarea importanţei terapiei individualizate (legat de cale de administrare, doze, durată), faţă de Ghidul elaborat/publicat în 2007 şi cu analiza şi luarea în seamă a evidenţelor şi reinterpretărilor, a urmăririi îndelungate a pacientelor înrolate supravieţuitoare, în special a celor de vârsta de 50-59 ani la înrolare, realizate de comunitatea medicală nord-americană şi internaţională, după publicarea rezultatelor celor două părţi ale studiului multicentric, intervenţional, nord-american, Women's Health Initiative (WHI), cu cele mai largi şi noi studii randomizate şi meta-analize ale studiilor randomizate, ale unor studii longitudinale observaţionale din cele mai avansate centre de studiu al menopauzei.

Menopauza este perioada din viaţa fiecărei femei marcată de dispariţia permanentă a menstruaţiei secundară reducerii secreţiei hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. În prezent, atenţia noastră se îndreaptă spre menopauza precoce şi prematură, înregistrate la 1% din femei⁽¹⁾, şi perioada de perimenopauză. Menopauza naturală se recunoaşte după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie, cu excepţia terminării perioadei reproductive feminine. Vârsta medie de debut a menopauzei este de 51 ani, cu variaţii individuale între 35 şi 55 ani. Insuficienţa ovariană prematură inductoare de o formă de menopauză prematură este discutată la vârsta de 40 ani şi afectează 1% din femei.⁽¹⁾

Perimenopauza este definită prin stadiile precoce şi tardive ale tranziţiei la menopauză, precum şi primul an de postmenopauză şi este perioada sau fereastra de vulnerabilitate pentru cea mai mare parte din simptome, sindroame minore şi mai ales majore, care afectează calitatea vieţii pe terme scurt, mediu şi lung, în acest sens timing-ul fiind esenţial, adică efectuarea intervenţiei terapeutice anterior instalării unor leziuni asupra cărora terapia are mai multe riscuri decât beneficii. Se apreciază că la femeia în menopauza naturală vârsta optimă de administrare a terapiei hormonale este între 50 şi 59 ani, unde riscul absolut este mic.⁽²⁾

Simptomele vasomotorii apar la multe femei cu mulţi ani anterior ultimei menstre, din anii perimenopauzei, din perioada tranziţiei la menopauză^{(7, 8)} fiind înregistrate pe o durată medie de 7, 4 ani, cu o persistenţă de aproximativ 4, 5 ani după ultima menstră, având o durată mai mare la afro-americane - Study of Women's Health Across The Nation (SWAN), SUA (2015) - iar la 30% dintre femei sindromul persistă şi peste 10 ani în forma moderată şi severă.^{(9, 10)} S-a elaborat indexul Kupperman de apreciere a intensităţii SVM. SVM se asociază cu tulburări ale somnului ce apar concomitent din perioada tranziţiei la menopauză, femeile având dificultăţi legate de continuitatea somnului⁽¹¹⁾, cu afectarea calităţii vieţii.⁽¹²⁾

Studii recente vest-europene, nord-americane şi canadiene au reluat rezultatele unor studii canadiene mai vechi şi fac legătura între sindromul genito-urinar menopauzal şi scăderea estrogenilor şi androgenilor, aDHEA - androgen de origine suprarenaliană precursor al hormonilor steroizi sexuali (estrogenii şi testosteronul), care se accentuează paralel cu age-ingul feminin.⁽¹³⁾ Androgenii sunt apreciaţi complementar estrogenilor pentru structura şi funcţionalitatea genito-urinară, procesele mediate de androgeni pot fi implicate în rezolvarea completă sau parţială a sindromului genito-urinar de menopauză.⁽¹⁴⁾

Study of Women's Health Across The Nation (SWAN) se desfăşoară în 7 instituţii/centre medicale de renume din SUA, fiind început în 1994 şi continuă şi în 2018. SWAN s-a focalizat pe suferinţele femeilor de-a lungul vieţii, dar se pune accentul pe patologia îmbătrânirii, din perioada de tranziţie la menopauză. În concluziile SWAN legate de SVM⁽⁷⁾ se apreciază existenţa unei subestimare a simptomatologiei ce apare din perioada tranziţiei la menopauză, cu o persistenţă destul de lungă în menopauză şi postmenopauză, şi astfel prin subestimare nu se fac corecţiile terapeutice în "fereastra de oportunitate" şi că durata mai lungă a SVM aduce la multe femei şi alte suferinţe ca anxietatea, stresul, simptomele depresive. Din urmărirea prospectivă (SWAN) pe 8 ani a femeilor cu sindrom depresiv din fazele tranziţiei la menopauză a reieşit asocierea acestora cu nivelul crescut al testosteronului, care influenţează neuromodulatorii serotonină şi norepinefrină implicaţi în desfăşurarea sindroamelor depresive majore⁽¹⁶⁾ şi mai puţin nivelul estradiolului şi al FSH. Se ştie din studiile clinice şi pe animale că androgenii, produşi direct sau indirect prin conversia periferică a precursorilor adrenali sau ovarieni, influenţează comportamentul şi atitudinea, în special agresivitatea şi comportamentul sexual.⁽¹⁷⁾

Pe de altă parte, studii multicentrice europene (Belgia, Elveţia, Italia, Polonia) au constatat agravarea sindromului depresiv din faza tardivă a tranziţiei la menopauză în perioada de postmenopauză precoce. Nivelul seric al allopregnenolonului - un metabolit al progesteronului cu efect asupra sistemului nervos central, în faza postmenopauzei precoce - se corelează cu timpul scurs de la ultima menstruaţie, cu intensitatea SVM, prezenţa simptomelor depresive şi cu indexul Hamilton de severitate al unor simptome depresive (somn superficial, tulburări ale somnului, simptome de tract digestiv superior existente din faza tardivă a tranziţiei la menopauză, acuze de proprie învinovăţire) şi cu simptome somatice generale ale femeilor din postmenopauza precoce.⁽¹⁸⁾

Boala cardiovasculară (BCV) este prima cauză de mortalitate şi morbiditate în multe din ţările lumii⁽¹⁹⁾, fiind în România răspunzătoare de 60% dintre decesele populaţiei, chiar dacă s-au realizat unele realizări în domeniul cardiologiei româneşti. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai târziu la femei decât la bărbaţi, iar creşterea riscului de boală coronariană la femei este legată de debutul menopauzei.^{(20, 21)} Deşi în mod eronat în trecut a fost considerată "boala bărbaţilor", boala coronariană este principalul ucigaş al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producţiei estrogenice în menopauza naturală sau indusă a fost considerată de mulţi cercetători drept cauza primară a creşterii riscului cardiac şi este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraţilor, sistemelor fibrinolitic şi al coagulării.⁽²⁰⁾ Mai mult, SWAN a evidenţiat o corelare a SVM din perioada de tranziţie la menopauză cu debutul bolii vasculare⁽²²⁾ scăderea estrogenilor corelându-se cu afectarea structurii şi funcţionalităţii sistemului vascular periferic⁽²³⁾ funcţia endotelială estrogen-dependentă de vasodilataţie fiind alterată precoce, cum se poate constata prin examenul sonografic al arterei brahiale.⁽²⁴⁾ La cazurile ce raportează zilnic valuri de căldură frecvente, aceste pot fi un semnal de afectare a sistemului vascular anterior afectării estrogenilor şi factorilor standard de risc cardiovascular, valurile de căldură fiind apreciate ca un marker fenotipic de vulnerabilitate vasculară la femei de vârstă medie.⁽²⁵⁾ Intensitatea SVM s-a corelat cu un marker al funcţiei cardiovasculare cu raportul între grosimea intimei/mediei a arterei carotide interne, mai ales la femei supraponderale şi obeze.⁽²⁶⁾ Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor mai vechi (2006) şi actuale (după 2015) ce susţin importanţa terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariţiei şi consolidării leziunilor aterosclerotice (aortice, coronariene, carotidiene) sau degenerative, în aşa numita perioadă de "fereastră de oportunitate"⁽²⁷⁾, care începe din perioada de tranziţie la menopauză, când apare SVM şi când BCV este subclinică.⁽²²⁾ Boala vasculară coronariană şi cerebrală, ca şi cea degenerativă cerebrală, sindroamele depresive minore şi majore sunt legate de deficienţa estrogenică şi există tot mai multe evidenţe asupra importanţei prevenţiei lor din perimenopauză, fiind recunoscut de mult timp rolul estrogenilor asupra creierului şi rata crescută a acestor suferinţe la femei faţă de bărbaţii de aceeaşi vârstă.⁽²⁸⁾ Un alt argument este creşterea mortalităţii prin boala cardiovasculară la femeile cărora li se efectuează ooforectomie înainte de 45 ani.⁽²⁹⁾ Riscul aterosclerozei obiectivat conform consensusului Mannheim (2004, 2006, 2011)⁽³⁰⁾ prin raportul de grosime intimă/medie (GIM)şi placa aterosclerotică carotidiană (arie distinctă focală protruzivă în lumenul vascular, cu 50% mai groasă decît GIM) a fost asociat cu SVM la femei de vârstă medie (40-60 ani) fie în perimenopauză (cu 2-12 luni de amenoree) fie în postmenopauză (> = 12 luni de amenoree).⁽²⁵⁾ Valurile de căldură din perioada de veghe se corelează mai bine cu ateroscleroza decât cele ce trezesc din somn^{(22, 31)}, dar deşi femeile cu peste 10 valuri de căldură/zi au avut un profil mai prost al aterosclerozei, autorii consideră necesitatea unei mai bune corelări între BCV şi afectarea endocrină.

Datele cumulate din RCT au demonstrat clar că există 2 categorii populaţionale feminine după răspunsul la THM în raport cu timing-ul iniţierii terapiei relativ la vârstă şi/sau timpul de la instalarea menopauzei. Femeile mai tinere, de până la 60 ani au beneficii clare de la THM dacă se iniţiază terapia în apropierea debutului menopauzei (< 10 ani de la debutul menopauzei), pe când femeile mai vârstnice (> 60 ani) sau cu interval mai lung de la debutul menopauzei (> 20 ani de la debutul menopauzei) când încep THM nu au beneficii sau au posibile efecte adverse.⁽³²⁾ O metaanaliză a 23 RCT asupra 191.340 femei a analizat efectele benefice asupra BCV în raport cu timing-ul iniţierii THM⁽³³⁾ ca şi mortalitatea prin BCV asociată THM.⁽³⁴⁾

Studii recente arată că pierderea de os trabecular (pumn, coloana lombară, şold) începe la femei de la 20 ani⁽³⁵⁾, iar masa de os apreciată la majoritatea femeilor că este stabilă de la 30 ani până la menopauză depinde de rasă, genetică (până la 60%), fenotip, istoricul familial, dietă şi exerciţii fizice (până la 25%) şi de indicele de masă corporală (IMC - fiind mai redus la femeile cu IMC < 21 kg/m²). Factorii de risc pentru un indice redus de masă osoasă (IMO) includ un IMC redus, perioade de amenoree, activitate fizică redusă, fumat, dietă săracă în calciu sau vitamină D, istoric personal sau familial de fracturi, rasă caucaziană sau asiatică.⁽³⁶⁾ Pierderea de os ste minimă în timpul sarcinii şi alăptării, iar ceea ce se pierde se corectează de regulă după terminarea alăptării.⁽³⁷⁾ S-a calculat necesarul de calciu/zi la femei pe diferite grupe de vârste şi naţionalităţi, fiind discutat un necesar de 700-1.200 mg/zi la menopauză. Efectele adverse ale excesului de calciu se discută în legătură cu BCV, demenţa şi chiar cu fracturile.⁽³⁸⁾ La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvenţa secvenţelor osteoresorbţie - osteoformare să fie crescută şi în dauna cantităţii de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârşitul vieţii şi apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creşterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieţii şi o femeie din 3 cu fractură de şold moare la 6 luni după accident prin complicaţiile ei.

În prezent se discută osteoporoza femeilor la vârste tinere, la premenopauză, fie în forma idiopatică, fie în forma secundară. Se apreciază că la jumătate dintre cazuri este vorba de lipsa atingerii peak-ului de masă osoasă, de pierderea de masă osoasă sau din ambele cauze, iar la 50% este vorba de o formă de osteoporoză secundară.⁽³⁹⁾ Peak-ul de masă osoasă este normal atins la 30 ani, cu 90% realizat la 18 ani, fiind condiţionat genetic la 60-70% din femei.⁽⁴⁰⁾ Osteoporoza secundară a fost înregistrată ca fiind rezultatul amenoreei secundare (34%), anorexiei nervoase (16%), folosirii glucocorticoizilor pentru alte diferite boli (13%) sau a bolii celiace (10%).⁽⁴¹⁾ Masa osoasă rămâne stabilă până la menopauză, când prin declinul estrogenilor asociat îmbătrânirii începe şi pierderea de os. Istoricul familial (57% din cazuri)⁽⁴¹⁾, rasa, sexul sunt responsabile la majoritatea oamenilor de peak-ul masei osoase, la care dieta (alimentaţia săracă, anorexia) şi regularitatea exerciţiilor fizice sunt responsabile de pierderea a până la 25% din IMO. Femeile sănătoase la vârsta premenopauzei pierd anual 0, 25-1% din IMO după ce şi-au atins peak-ul osos, fără a se discuta un risc de fractură la femeile sănătoase⁽⁴²⁾, dar femeile cu fracturi la premenopauză au un risc fracturar crescut de 1, 5-3 ori la postmenopauză⁽³⁶⁾ faţă de cele fără fracturi la premenopauză. La femeile de premenopauză cu osteoporoză secundară, nivelul masei osoase este mai redus la nivelul coloanei vertebrale (la DXA au score Z=2, 39 vs =1, 58; p=0.001) şi la şold faţă de femeile cu osteoproza idiopatică.^{(41, 43)}

Simptomele depresive şi episoadele depresive majore sunt asociate cu perimenopauza, care este momentul "ferestrei de vulnerabilitate" a creierului⁽⁵²⁾ mai ales la femeile care au suferit de depresie în alte momente de deficienţă estrogenică în depresia legată de reproducere ("reproductive-related depression"), cum sunt depresia din sindromul premenstrual/disforia⁽⁵³⁾ sau din postpartum.⁽⁵⁴⁾ Depresia şi cogniţia sunt conectate de mulţi ani cu statusul hipoestrogenic într-un continuum al creierului de la sindromul premenstrual la menopauză.⁽⁵⁵⁾

CAPITOLUL 2:SCOP

Se prevede ca acest ghid să fie adaptat la nivelul secţiilor de obstetrică şi ginecologie sub forma unor protocoale. Ghidurile clinice sunt mai rigide decât protocoalele, ele fiind realizate la nivel naţional de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi ştiinţifice, tărie a afirmaţiilor, grade de recomandare. Protocoalele reprezintă modalitatea de aplicare a ghidurilor clinice naţionale în context local şi specifică exact într-o situaţie clinică anume ce anume trebuie făcut, de către cine şi când. Ele permit un grad mai mare de flexibilitate şi reflectă circumstanţele şi variaţiile locale datorate diferitelor tipuri de îngrijire clinică la un anumit nivel.

CAPITOLUL 3:Metodologie de elaborare şi revizie

SECŢIUNEA 1:3.1 Etapele procesului de elaborare

A fost prezentat contextul general în care se desfăşoară procesul de redactare a ghidurilor şi implicarea diferitelor instituţii. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost, de asemenea, prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru şi au fost agreate responsabilităţile pentru fiecare instituţie implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie şi pentru fiecare ghid au fost aprobaţi coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.

SECŢIUNEA 2:3.2 Principii

SECŢIUNEA 3:3.3 Etapele procesului de revizie

CAPITOLUL 5:Evaluare şi diagnostic

SECŢIUNEA 1:5.1 Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

Standard	Medicul trebuie să stabilească diagnosticul menopauzei, al tulburărilor ei, pe baza următoarelor criterii clinice: - vârsta pacientei: 40-55 ani - amenoree de minim un an - existenţa sindromului climacteric: valuri de căldură, transpiraţii, insomnie, iritabilitate - manifestări ale sindromului genito-urinar (SGU) - scăderea libidoului, apariţia dispareuniei - suferinţe osteo-articulare - tulburări ale dispoziţiei, memoriei şi cogniţiei - anamneza - examenul clinic general - talie, greutate, tensiune arterială, alură ventriculară.	A
Argumentare	Acest context clinic nu impune dozări hormonale pentru dovedirea scăderii estrogenilor şi creşterea FSH-ului.⁽¹⁾	Ib
Standard	Medicul trebuie să stabilească starea de sănătate şi a tulburărilor induse de menopauză, indicând: - glicemia - lipidograma (colesterol total, HDL şi LDL-colesterol, trigliceride) - funcţia hepatică - explorarea coagulării - citologia cervico-vaginală - mamografia ambilor sâni şi axile - EKG.	A
Argumentare	THM interferă cu BCV, cu coagularea, cu funcţia hepatică şi creşte riscul neoplaziilor estrogeno-dependente.⁽⁶³⁾	Ib
Opţiune	Medicul poate opta, în vederea stabilirii stării de sănătate şi a tulburărilor induse de menopauză, pentru interogare doppler: - pe artera carotidă internă pentru evaluarea raportului între grosimea intimei şi muscularei pe artera carotidă comună/internă; - evidenţierea calcificărilor pe vasele coronare şi aortă.	E
> Recomandare	Medicul va recomanda dozările estrogenilor şi FSH-ului în cazuri particulare: - la femeile sub vârsta de 40 de ani - după intervenţii în sfera genitală (histerectomie, ovarectomie) - după terapii oncologice.	E
Recomandare	Pentru evaluarea genitală medicul va recomanda ultrasonografie (transvaginal, unde este posibil, pentru mai mare acurateţe).	A
Argumentare	Examenul ecografic pelvin permite aprecierea grosimii endometrului în dublu strat şi a ovarelor.^{(99, 100)}	Ia
Standard	Pentru aprecierea densităţii masei osoase medicul trebuie să recomande la toate cazurile: - măsurarea taliei - greutăţii corporale.	E
Recomandare	Se recomandă ca medicul să indice pentru evaluarea osteopeniei/osteoporozei: - osteodensitometrie (falangiană/calcaneu) - dual energy x-ray absorptiometry (DXA).	C
Argumentare	DXA este de preferat când este posibil pentru: şold, col femural, coloana lombară, cu stabilirea scorurilor de densitate minerală osoasă. Femeile cu osteoporoză secundară - prin amenoree cu debut sub 40 ani (34% cazuri), anorexie nervoasă (16% cazuri), corticoterapie (13% cazuri), boală celiacă (10% cazuri) - au densitate osoasă mai redusă la nivelul coloanei vertebrale (scor Z=2, 39 vs =1, 58; p=0, 001) şi şoldului decât femeile cu osteoporoză idiopatică.⁽¹⁾	IV
Recomandare	Medicul va recomanda efectuarea DXA, în următoarele cazuri: - la toate femeile > = 65 ani - la toate femeile cu istoric medical de pierdere osoasă - la femei sănătoase < 65 ani, care au unul sau mai mulţi factori de risc: -- fracturi anterior debutului menopauzei (altele decât ale craniului, oaselor feţei, gleznei, degetelor mâinilor, halucelui) -- femei slabe (greutate < 58 kg) sau IMC < 21 kg/m² -- istoric de fracturi de şold la un părinte -- fumătoare -- consumatoare de alcool -- sub terapie cortizonică de peste 3 luni pentru alte boli.^{(2, 3)}	C

CAPITOLUL 6:CONDUITĂ

SECŢIUNEA 1:6.1 Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză (THM)

Standard	Medicul trebuie să indice terapia hormonală pentru femeile cu valuri de căldură moderate şi severe sau alte simptome vasomotorii: - terapia sistemică este de primă intenţie.	B
Argumentare	THM elimină complet SVM la 80% cazuri şi reduce frecvenţa şi intensitatea sindromului la restul femeilor.^{(1, 3)}	IIb
Standard	Medicul trebuie să indice terapia hormonală pentru femeile cu sindrom genito-urinar - prin terapia locală.	E
Standard	BCV nu este indicaţie pentru THM. THM se va prescrie la femeile aflate în primii 5 ani după 50 ani, care nu au leziuni ateromatoase instalate.	B
Argumentare	RCT recente (ELITE)^{(2, 3)} arată că la femei în primii 6 ani de la debutul menopauzei, THM încetineşte semnificativ progresia aterosclerozei (apreciată prin raportul intimă/medie pe artera carotidă internă) la femei tratate cu 17 beta-estradiol (1 mg/zi), cu sau fără progesteron micronizat vaginal gel 4% (45 mg/zi x 10 zile/lună), ceea ce nu se întâmplă la femei aflate de 10 ani în menopauză. Aceste date sunt o confirmare a studiilor observaţionale (Nurses Health Study, din anii 1990), fapt pe care trebuie să-l avem în atenţie când întrerupem THM deoarece apar accidente cardiovasculare fatale la prăbuşirea estrogenică.⁽⁴⁾	IIb
> Opţiune	Medicul poate recomanda TH la pacientele cu sindrom climacteric în scopul prevenirii osteoporozei şi reducerii riscului de apariţie a fracturilor.	A
Argumentare	THM nu este indicaţie de primă linie datorită riscurilor şi existenţei altor medicamente alternative antiresorbtive eficiente, deşi THM s-a dovedit eficientă pentru osteoporoză în creşterea densităţii osoase şi reducerii fracturilor. La femei sub 40 ani cu menopauză prematură folosirea THM se recomandă pentru tratamentul osteoporozei secundare, în special cea după terapii cu glucocorticoizi pentru LES, acesta fiind superioară terapiei cu calcitriol⁽⁵⁾ sau asociat cu terapiile specifice ale osteoporozei stabilite cu medicul endocrinolog.	Ib
Standard	Sindroamele depresive şi alterarea cogniţiei nu reprezintă indicaţie pentru THM ca primă linie de tratament.	B
Argumentare	Deşi THM s-a dovedit eficientă pentru femei cu sindroame depresive, cu alterarea cogniţiei terapia de primă linie este cea recomandată de medicul psiholog/neurolog; THM este preventivă sau adjuvantă la cazuri cu boala instalată.⁽¹⁾	IIb
Standard	La femei sub 40 ani cu menopauză prematură folosirea THM se recomandă până la vârsta menopauzei naturale.	E
Opţiune	Medicul poate indica THM pentru modificările de comportament - labilitate emoţională/depresie, fie ca monoterapie, fie în asociere cu un antidepresiv cum ar fi un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS).	B
Argumentare	La femei în perioada tranziţiei la menopauză apar labilitatea comportamentală şi depresia, care se agravează paralel cu reducerea nivelului estrogenic, iar THM este apreciată cu potenţial efect; terapia cu ISRS nu controlează SVM.^{(6, 7, 8)}	IIb
Opţiune	Medicul poate indica THM pentru ameliorarea durerilor articulare, fapt reieşit din WHI.^{(9, 10)}	A

SECŢIUNEA 2:6.2 Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză

Standard

Medicul trebuie să contraindice THM, chiar dacă au valuri de căldură intolerabile, femeilor cu:

- sângerări vaginale neexplicate

- boli hepatice active

- tromboze active/istoric de tromboze venoase profunde sau pulmonare

- boala cardiovasculară diagnosticată

- lupus eritematos diseminat

- femei cu antecedente de cancer mamar

- femei cu melanom malign actual/istoric de melanom malign

- istoric de cancer endometrial

-- stadiul > = II, sau

-- stadiul I cu invazie profundă sau ganglioni pozitivi; se poate folosi în cazul unei femei cu istoric de stadiul I fără invazie endometrială sau miometrială.

Recomandare

Se recomandă medicului să contraindice relativ THM femeilor cu:

- boli active ale veziculei biliare

- istoric de migrene

- creşterea trigliceridelor serice

- istoric puternic de cancer de sân (mai mult decât un caz la rude grad I)

- istoric de fibroame

- hiperplazie atipică ductală mamară

Argumentare

Terapia hormonală la menopauză interferă cu patologia cardiovasculară, hepatică, creşte riscul neoplaziilor mamare.⁽⁶³⁾

SECŢIUNEA 3:6.3 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung

Standard	Înainte ca THM să fie iniţiată sau continuată, femeile trebuie avertizate de către medic asupra faptului că folosirea THM se asociază cu riscuri potenţiale. THM este terapia cea mai adecvată femeilor cu simptome vasomotorii moderate şi severe.	E
Standard	THM se asociază cu risc crescut de tromboembolie pulmonară, accidente vasculare coronariene şi/cerebrale şi cancer mamar. La femeile > = 65 ani creşte şi riscul bolii Alzheimer.	A
Argumentare	Aceste riscuri cresc cu vârsta femeii şi durata folosirii, dar sunt variabile ca rată după preparatele folosite.^{(1, 3)}	Ib
Standard	Medicul trebuie să administreze THM în cea mai redusă doză pentru controlul simptomelor.	E
Standard	Medicul trebuie să reevalueze necesitatea continuării THM la intervale de 6-12 luni.	E
Standard	Timpul maxim admis pentru THM sistemică este de 5 ani.	E
Standard	La femeile cu menopauză prematură la vârsta sub 40 ani se recomandă administrarea până la vârsta medie a menopauzei naturale (50-51 ani).⁽¹¹⁾	A

SECŢIUNEA 4:6.4 Alegerea THM

Standard	Medicul trebuie să: - administreze THM în cea mai redusă doză şi pentru intervalul cel mai scurt, necesar controlului simptomelor - reevalueze necesitatea continuării THM la intervale de 6-12 luni - limiteze prescrierea THM sistemic la maxim 5 ani.	E
Standard	Medicul trebuie să ţină cont în procesul de stabilire a terapiei de următorii factori: - istoric - evaluare şi diagnostic - riscurile şi - beneficiile terapiei propuse.	C
Argumentare	Terapia estrogenică elimină complet valurile de căldură la 75-80% din femei şi reduce frecvenţa şi severitatea sindromului la restul cazurilor. Toate căile de administrare par a fi la fel de eficace pentru controlul SVM, dar le diferenţiază efectele metabolice, pe coagulare. Estrogenii orali au efect mai bun pe profilul lipidic, dar nu sunt evidenţe că acest efect ar fi benefic clinic pe termen lung. Pe de altă parte estrogenii orali cresc nivelul trigliceridelor şi proteinei C reactive. Estrogenii orali cresc nivelul seric al sex hormone-binding globulin (SHBG) mai mult decât cei transdermici, ceea ce reduce concentraţia de testosteron liber şi asupra thyroxine-binding globulin (TBG), cu scăderea biodisponibilităţii T4, la creşterea cortisol-binding globulin (CBG) şi a cortizolului seric. Riscurile de tromboembolism venos şi accident vascular cerebral sunt mai mari cu estrogenii orali comparativ cu cei transdermici.^{(12, 13)}	IV
Standard	Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză, cu uter intact, terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituţie hormonală în raport cu perioada amenoreei.	A
Argumentare	TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia histopatologică - proliferare, transformare secretorie sau atrofie⁽³⁷⁾; atrofia se instalează la un interval mediu de 2 ani de amenoree.	Ib
Standard	Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani preparate pentru administrare secvenţială, cu progesteron/progestativ 10-14 zile.	A
Argumentare	TH influenţează endometrul în mod variat după situaţia histopatologică - proliferare, transformare secretorie sau atrofie; progestativul/progesteronul previne hiperplazia/cancerul endometrial.^{(29, 37)}	Ib
Standard	Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani preparate pentru administrare continuu-combinată cu estrogen şi progesteron/progestativ zilnic.	A
Argumentare	Se apreciază că după 2 ani de la instalarea menopauzei endometrul este atrofic şi THM continuu - combinată este indicată.⁽²⁴⁾	Ib
> Opţiune	Medicul poate să indice femeilor sănătoase, nefumătoare, între 35-50 ani, cu IMC < = 27, cu sindrom climacteric, estrogeni sintetici (2 g etinlestradiol) + progestativ/zilnic x 28 zile, sub formă de COC.	A
Argumentare	Terapia cu COC controlează sindromul climacteric, este urmată de hemoragia de privaţie estroprogesteronică şi previne cancerul endometrial.^{(71, 79)} Noua revoluţie în contracepţie a introdus estradiol valerat - un estrogen natural - alături de un progestativ (dienogest).	Ib
> Opţiune	Medicul poate să indice tratamente cu administrare vaginală (altele decât cele estroprogesteronice): - promestrienă - topice vaginale (preparate ce conţin în diverse combinaţii de acid hialuronic, hialuronat de sodiu, ulei de parafină, bismut, colagen, benzilalcool, acid lactic, glicerină) - tratament local cu androgeni DHEA (prasterone 6, 5 mg/pesar).	C
Argumentare	DHEA un prehormon, metabolizat în celulele vaginale şi vulvare, dar nu şi de cele endometriale la estrogeni şi are efect benefic pe toate straturile vaginului şi vulvei îmbunătăţeşte troficitatea, libidoul şi satisfacţia sexuală. ^{(21, 22)}	IV
> Recomandare	Se recomandă medicului să indice medicamente adjuvante: - Suplimentare cu calciu - Suplimentare cu vitamina D₃ - Suplimentare cu vitamina E - Suplimente de acid folic, vitamină B6.⁽⁷⁾	A
Standard	Estrogenii transdermici rămân prima opţiune la femeile cu SVM. Medicul trebuie să informeze pacienta că aceştia au avantajul evitării primului pasaj hepatic, nu cresc trigliceridele, influenţează în măsură mai mică factorii inflamatori ai aterosclerozei şi au efecte hipercoagulante reduse, chiar şi în condiţiile celor cu trombofilii congenitale.^{(11, 13, 14, 15)}	A

SECŢIUNEA 5:6.5 Regimuri de THM (vezi Anexa 3)

1.6.5.1 Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozaţi

2.6.5.2 Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung

Standard	THM pe termen scurt reprezintă în prezent strategia rezonabilă care trebuie aleasă de medic pentru pacientele cu valuri de căldură moderate/severe.	A
Argumentare	THM trebuie iniţiată acestor paciente, cu explicarea completă a riscurilor (În WHI⁽²³⁾ pacientele au fost urmărite numai pe interval de 5, 2 ani, interval în care s-au înregistrat creşteri mici, dar semnificative, ale efectelor adverse).⁽²⁴⁾ Se apreciază că folosirea de maxim 5 ani este fără riscuri. Studii noi nord-europene (Finlanda) atrag atenţia asupra riscurilor fatale cardiovasculare la oprirea THM datorită prăbuşirii acute estrogenice⁽⁴⁾ şi atrag atenţia asupra riscurilor întreruperii THM la 1-2 ani.	Ia
Standard	Medicul trebuie să discute la intervale regulate subiectul întreruperii THM.	A
Argumentare	Deşi THM pe termen lung nu este recomandată, unele paciente decid să o continue, în ciuda informaţiilor despre efectele adverse.^{(23, 24)}	Ia
Standard	Dacă apar efecte adverse (tromboze venoase profunde, infarct miocardic, accident vascular cerebral, cancer mamar) medicul trebuie să întrerupă THM.^{(23, 24)}	A

3.6.5.3 Alegerea între terapia secvenţială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă

Standard	Când se foloseşte terapia combinată, medicul va indica administrarea progestativului/progesteronului fie secvenţial, fie continuu. Când medicul recomandă regimul secvenţial, estrogenul trebuie administrat zilnic (oral sau transdemic) şi progestativul/progesteronul trebuie administrat timp 10-14 zile în fiecare lună. Regimul secvenţial este urmat de sângerare ciclică (hemoragia de privaţie) care apare, de regulă, după terminarea administrării progestativului/progesteronului.	A
Argumentare	O durată mai redusă de progestativ/progesteron creşte riscul de hiperplazie sau de carcinom endometrial.	Ia
Recomandare	Acest regim se recomandă de regulă de către medic, cazurilor intrate recent în menopauză (de 1 până la 2 ani).	E
Standard	Pacienta căreia i se administrează THM în regim continuu-combinat estrogen + progestativ/progesteron zilnic în doze mici, trebuie informată de medic că în primul an poate apare sângerarea vaginală la intervale neregulate, impredictibile.	A
Argumentare	În decurs de 9-12 luni endometrul devine atrofic - la aproximativ 75% din cazuri - şi sângerarea vaginală dispare.⁽²⁶⁾	Ia
Standard	Dacă sub regimul continuu-combinat apare sângerare excesivă (mai mare decât în perioada reproductivă) sau dacă apare sângerare înaintea zilei a 6-a sub regimul secvenţial, medicul trebuie să efectueze biopsia endometrială.	E

SECŢIUNEA 6:6.6 Conduita în cazul efectelor adverse

1.6.6.1 Efectele adverse ale THM

Standard

Medicul trebuie să informeze pacienta că cele mai frecvente efecte secundare ale estrogenilor sunt:

- greaţă

- cefalee

- tensiune mamară

- sângerare vaginală

Dacă efectele adverse persistă, doza de estrogen poate fi redusă, sau THM poate fi întreruptă.

Standard

Medicul trebuie să informeze pacienta că efectele secundare asociate progestativului sunt:

- tensiune mamară

- creştere ponderală

- edeme

- sindrom asemănător celui premenstrual

- depresie

- Iritabilitate.

Dacă apare unul din aceste efecte secundare, schimbarea frecvenţei de administrare lunară cu cea la fiecare 3 luni câte 14 zile poate fi mai acceptabilă pentru paciente, sau prin adaptarea tipului de estrogen/progestativ/progesteron, a dozei, a ratei de administrare sau a tipului de regim.

2.6.6.2 Cum se începe THM?

Standard

Pentru paciente în perimenopauză (adică încă menstruate, dar adesea neregulat şi care au SVM), se pot recomanda COC cu doze estrogenice mici pe un interval de 1-2 ani (cu contraindicaţie la fumătoare).

Dacă nu se controlează SVM, se poate trece la THM secvenţială.

Dacă apare sângerare abundentă, pacienta poate reîncepe COC pentru încă un an şi apoi se recomandă retrecerea la THM. Reapariţia sângerării abundente impune consult ginecologic.

Începerea THM în timp ce femeia este încă menstruată sau recent în menopauză (în primele 6 luni de amenoree) conduce la nivele impredictibile ale estrogenilor şi sângerări neregulate, fapt care nu este recomandat a fi o practică curentă.

3.6.6.3 Cum se opreşte THM?

Standard	Medicul trebuie să recomande THM pe o durată de până la 5 ani, fără să depăşească vârsta de 60 ani.	A
Argumentare	De la publicarea rezultatelor ambelor ramuri ale WHI (2002, 2004)^{(23, 26)} se apreciază că în general riscurile folosirii pe termen lung a THM depăşesc beneficiile. După revederea datelor WHI şi a altor studii^{(27, 28)} s-a sugerat o durată de 5 ani şi să nu se depăşească vârsta de 60 ani, deşi SVM poate dura, după cum s-a menţionat anterior, 7, 4 ani. Având în vedere că există unele riscuri (foarte mici) de efecte adverse, pacientele care folosesc THM pentru alte motive decât controlul simptomelor postmenopauzale trebuie încurajate să oprească terapia.	Ib
Recomandare	Se recomandă oprirea lentă, cu scăderea treptată a dozelor, asemănător ageing-ului ovarian.	C
Argumentare	Date recente arată că oprirea brutală este riscantă pentru accidente fatale cardiovasculare⁽⁴⁾ datorită prăbuşirii estrogenice acute.	IV

SECŢIUNEA 7:6.7 Alternative la THM

Opţiune

Medicul are la dispoziţie pentru femeile cu sindrom climacteric care nu doresc THM, o serie de medicamentele alternative:

- STEAR - tibolon (considerat de unii cercetători în cadrul THM deoarece combină activitate estrogenică, progesteronică şi are o slabă acţiune androgenică).

- SERM - raloxifen

- fitoestrogeni -estrogeni derivaţi din plante, ce se leagă şi activează receptorii estrogenici şi , având efecte estrogenice şi antiestrogenice.Includ isoflavonele derivate de soia sau de trifoi, lignani şi cumestani.

- antidepresive - venlafaxina (37, 5-75 mg/zi), paroxetina (12, 5-25mg/zi) sau fluoxetina (20 mg/zi). Dacă nu există contraindicaţii, antidrepresivele pot fi administrate femeilor cu valuri de căldură ce nu doresc sau nu pot fi tratate hormonal, inclusiv cele cu cancer de sân în antecedente. Aceste medicamente se pot folosi şi în controlul tulburărilor de dispoziţie - ex: depresia.

- agonişti alfa 2 adrenergici: clonidină oral (0, 1 sau 0, 2 mg/zi). Se poate folosi în controlul SVM, deşi cu mai puţină eficienţă decât noile antidepresive; are şi unele efecte secundare ce-i limitează administrarea. Doza iniţială pentru SVM este de 0, 05 mg x 2/zi, deşi unele femei necesită cel puţin 0, 1 mg x 2/zi. Când se face terapie cu doze mari există posibilitatea reducerii treptate a dozei pentru a evita efectele adverse.

SECŢIUNEA 8:6.8 Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM

Standard	Medicul trebuie să indice biopsia endometrială la pacientele sub THM la menopauză, dacă: - pacientele sub THM secvenţială au sângerare neprogramată sau înaintea zilei a 6 a de progestativ⁽²⁹⁾ - pacientele sub THM continuu-combinată, sângerează după 6-9 luni de tratament⁽³⁰⁾ - pacientele sângerează după instalarea amenoreei⁽⁹³⁾ - pacientele sub THM continuu-combinată sângerează abundent, mai mult decât în perioada menstruală naturală.^{(30, 31)}	A
Recomandare	Dacă biopsia endometrială arată un endometru proliferativ, medicul poate dubla doza de progestativ/progesteron, sau pacienta poate fi trecută pe regim secvenţial.⁽³²⁾	A
Standard	La pacientele cu sângerare anormală sub THM medicul va recomanda ultrasonografie transvaginală, considerând că limită pentru grosimea endometrului în dublu strat valoarea de 4 mm.	A
Argumentare	Această limită are valoare predictivă negativă de 99% la femei sub THM continuu-combinată.^{(33, 34)}	Ib
Standard	Se apreciază că 25-50% din femei au o grosime endometrială > 5 mm şi în aceste cazuri se recomandă medicului să biopseze endometrul.	A
Argumentare	În cazurile tratate numai cu estrogeni neopozaţi (ceea ce nu se recomandă), această grosime are o valoare predictivă pozitivă redusă (de 12%), deoarece endometrul este mai gros.	Ia
Standard	Testul are mare dependenţă de pregătirea ecografistului.	E
Standard	Multe femei care utilizează THM secvenţială de mulţi ani nu mai au sângerare de privaţie şi acest fapt nu trebuie considerat ca fiind anormal de către medic.⁽³⁵⁾	A
Standard	Medicul trebuie să informeze pacientele care încep THM după mulţi ani de la instalarea menopauzei că nu vor avea sângerare de privaţie.⁽³⁶⁾	A

SECŢIUNEA 9:6.9 Recomandări terapeutice în menopauză

1.6.9.1 Simptomele vasomotorii

Standard	THM (estroprogesteronică/estroprogestogenică) este terapia cea mai adecvată femeilor cu simptome vasomotorii moderate şi severe. THM trebuie administrată în cea mai redusă doză şi pentru interval scurt necesar controlului simptomelor (oral 17-beta estradiol 0, 5 mg/zi sau transdermic 0, 025 mg estradiol/zi). THM trebuie individualizată fiecărui caz, luând în calcul vârsta şi timpul scurs de la ultima menstruaţie. THM trebuie indicată după calcularea riscului individual de BCV, cancer mamar.⁽³⁷⁾ Se sugerează terapii non-hormonale pentru femeile cu SVM, cu risc crescut (> 10% 10 ani-risc) de BCV sau cu risc moderat (1, 67 la 5% 5 ani-risc) la risc crescut (> 5%) de cancer mamar. La femei cu risc moderat de BCV (5-10% 10 ani-risc) se sugerează estrogeni transdermici în locul celor orali şi progesteon pentru protecţia uterului. În SUA există un sistem de calcul pentru riscul populaţional de BCV şi de cancer mamar⁽³⁸⁾ (http://www.cancer.gov/bcrisktool/). La femei suple, nefumătoare, non-diabetice şi non-hipertensive nu se pune asemenea problemă de calcul a riscului cardiovascular. Pacientelor tinere cu menopauză prematură (< = 40 ani), THM li se va administra până la vârsta menopauzei (51-52 ani).	A
Standard	Medicul trebuie să indice terapia cu estrogeni pentru reducerea episoadelor de trezire din somn ce se asociază cu afectarea somnului pe parcursul nopţii.	B
Standard	Medicul trebuie să indice THM (atât monoterapia cu estrogeni, cât şi terapia combinată) deoarece aceasta este eficientă în terapia valurilor de căldură.	A
Argumentare	O meta-analiză a Cochrane Grup⁽³⁹⁾ asupra a 21 de RCT dublu-orb, placebo-control ce au înrolat 2.511 femei pe interval între 3 luni şi 3 ani, arată că THM sistemică estroprogesteronică reduce semnificativ atât frecvenţa - cu aproximativ 77%, cât şi severitatea - cu 87% (IC 95% 0, 08-0, 22) valurilor de căldură comparativ cu placebo. La cele tratate placebo valurile de căldură s-au redus cu 51% la sfârşitul studiului faţă de înrolare. De asemenea, s-a observat o reducere semnificativă a valurilor de căldură, mai ales la cazurile recent în menopauză - în studiul WHI, 2002.⁽²⁶⁾	Ia
Opţiune	Terapia cu COC se poate recomanda femeilor tinere, nefumătoare, sănătoase între 35-50 ani cu SVM. Se explică efectul prin doza mare de estrogen şi progestativ din COC comparativ cu preparatele propriu-zise de THM.	A
Argumentare	Un RCT Canadian dublu-orb, placebo-control asupra a 131 femei perimenopauzale (40-55 ani), nefumătoare, cu valuri de căldură tratate cu COC cu etinilestradiol 0, 02 mg şi norethindrone acetat 1 mg arată: reducerea frecvenţei şi severităţii a valurilor de căldură, dar nu a fost mai eficient decât placebo.⁽²⁵⁾ Un studiu RCT pe 3 ani cu un COC trifazic cu doză mică de etinilestradiol la 200 femei perimenopauzale a redus semnificativ valurile de căldură în comparaţie cu lotul control.⁽⁴⁰⁾	Ib
Recomandare	Terapia cu estrogeni naturali (estrogeni equini conjugaţi - EEC) combinaţi cu SERM (bazedoxifene) este recomandată în SUA pentru SVM şi prevenţia osteoporozei - dovedită pe 7 ani, deşi combinaţia a fost studiată pe o perioadă mai scurtă.	B
Argumentare	Se realizează protecţia endometrului de hiperplazie, ceea ce face nenecesară administrarea de progestativ/progesteron, nu determină tensiune mamară şi nici nu creşte riscul cancerului mamar⁽¹¹⁾, dar este crescut riscul tromboembolic.^(41-43) Ghidurile nord-americane recomandă EEC/bazedoxifene la femei în postmenopauză pentru tratamentul SVM, cu uter şi fără contraindicaţii, contribuind la prevenţia pierderii osoase, dar nu se specifică durata terapiei.⁽³⁷⁾	IIb
Standard	Terapia cu Tibolon (un STEAR luat în considerare în cadrul THM, deoarece combină activitatea estrogenică, progesteronică cu o slabă acţiune androgenică) se poate recomanda pentru terapia SVM la menopauză, fiind eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM.	A
Argumentare	Este eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM.⁽¹⁴⁾	Ib
Recomandare	Femeilor cu cancer mamar cu SVM li se poate recomanda Venlafaxină oral: 37, 5-75 mg/zi, care s-a dovedit a reduce semnificativ SVM vs placebo.	A
Argumentare	Un studiu RCT⁽⁴⁴⁾ ce a înrolat 229 femei cu minim 14 valuri de căldură/săptămână (69% luau tamoxifen) şi fie aveau istoric de cancer de sân sau au refuzat THM cu estroprogestative. S-au administrat randomizat venlafaxină 37, 5-75-150 mg/zi sau placebo. La terminarea studiului: cazurile sub venlafaxină au avut o reducere a valurilor de căldură de: 37% (la 37, 5 mg/zi) şi de 60% (la ambele doze mai mari) şi de 27% cu placebo. Rezultatele s-au înregistrat în timp de 1-2 săptămâni.	Ib
Recomandare	Paroxetina în doză de 12, 5- 25 mg/zi, se poate recomanda de către medic femeilor cu cancer mamar cu SVM, deoarece s-a dovedit a controla SVM menopauzal.	A
Argumentare	Un studiu RCT⁽⁴⁵⁾ placebo-control apreciază paroxetina la 165 femei fără istoric de cancer mamar şi cu 2 sau 3 valuri de căldură zilnic; se administrează 6 săptămâni fie 12, 5 fie 25 mg/zi. Se înregistrează scăderea simptomatologiei cu 62, 2% (la 12, 5 mg/zi) şi 64% (la 25 mg/zi) în comparaţie cu reducerea cu 37, 8% la placebo.	Ib
Recomandare	Medicul poate recomanda Fluoxetină femeilor cu cancer mamar cu SVM.	A
Argumentare	Fluoxetina s-a dovedit a reduce semnificativ simptomele vasomotorii vs placebo. Un studiu RCT⁽⁴⁶⁾ placebo-control crossover, ce a studiat 81 de femei cu istoric de cancer de sân sau cu risc crescut pentru cancer mamar, cu minim 14 valuri căldură/săptămână au fost tratate cu fluoxetină (20 mg/zi) sau placebo timp de 4 săptămâni şi încă 4 săptămâni prin inversarea terapiei. La analiză s-a dovedit o scădere cu 20% valurilor de căldură sub tratament faţă de placebo. Rezultatele sunt mai puţin bune decât cele cu venlafaxină.	Ib
Recomandare	Medicul poate recomanda Clonidină (agonist alfa 2 adrenergic) pentru SVM al femeilor menopauzale.	A
Argumentare	Două studii RCT (cu 10 şi respectiv 29 cazuri) arată reducerea frecvenţei valurilor de căldură cu 46% (la 0, 4 mg/zi) şi respectiv cu 80% la femei sănătoase.⁽⁴⁰⁾	Ib
Recomandare	Progestativele în doze mari se recomandă de către medic, femeilor cu cancer mamar cu SVM.	A
Argumentare	Medroxiprogesteron acetat depot - doze mari - i.m. Megestrol acetat - doze mari - oral Un studiu RCT ⁽⁴⁶⁾ pe femei în postmenopauză cu cancer mamar au fost tratate cu medroxiprogesteron acetate depot (500 mg la 14 zile) şi altele tratate oral cu megestrol acetate (40 mg/zi) au redus cu 86% valurile de căldură vsplacebo ce scade cu 20%.	Ib
Opţiune	Fitoestrogenii: isoflavonele, derivate de soia sau de red clover (trifoi), lignani şi cumestani. Se pot recomanda femeilor cu SVM care refuză sau au contraindicaţii la THM.	A
Argumentare	Sunt studii RCT limitate asupra eficacităţii şi siguranţei pe termen lung a unor tratamente cu fitoestrogeni în alimente sau preparate farmaceutice. Despre extractele de black cohosh: un studiu RCT dublu-orb, placebo-control la 69 femei cu istoric de cancer de sân tratate 60 zile cu black cohosh nu a arătat superioritatea acesteia⁽⁴⁷⁾, fapt confirmat de un review sistematic.⁽⁴⁸⁾ O meta-analiză⁽⁴⁹⁾ arată că dieta cu soia, extractele de soia şi de red clover (trifoi) nu ameliorează valurile de căldură sau alte simptome menopauzale vs placebo.	Ib Ia
Standard	Orice tratament pentru valurile de căldură trebuie schimbat de către medic în timp.	A
Argumentare	Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei.^{(96, 119)}	Ib
Standard	Noi cercetări şi schimbarea ideilor despre o terapie sau alta pot avea impact asupra deciziilor. Înaintea schimbării de la o terapie la alta se impune o perioadă de "wash-out".	E

2.6.9.2 Tulburările genito-urinare

Recomandare	Se recomandă ca medicul să trateze tulburările genito-urinare induse de menopauză (uscăciune vaginală, dispareunie, micţiuni imperioase/incontinenţă urinară, infecţii urinare recurente), prin estrogeni administraţi pe cale vaginală (estriol) sub formă de cremă sau ovule. Medicul va recomanda administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, apoi la 2-3 zile.	A
Argumentare	Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei.⁽⁵⁰⁾	Ib
Recomandare	Estrogenii cu potenţă redusă se recomandă pentru administrare orală (estriol) pentru ameliorarea atrofiei vaginale.	A
Argumentare	Terapia este eficientă, iar în opinia unor autori necesită administrare de progestativ/progesteron sau monitorizarea endometrului.⁽⁵⁰⁾	Ib
Opţiune	Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de promestrienă - preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale.	E
Opţiune	Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de prasterone - preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, a libidoului şi orgasmului.	E
Opţiune	Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de preparatnehormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, care au în componenţă hialuronat de sodiu, acid hialuronic, bismut, glicerină, colagen.	E
Recomandare	Se poate recomanda femeilor susceptibile de infecţii urinare recurente terapia vaginală cu estrogeni pe termen de 6-8 luni.	A
Argumentare	Pentru a scădea recurenţele de infecţii de tract urinar.⁽⁵⁰⁾	Ib
Recomandare	Medicului nu i se recomandă indicarea administrării terapiei orale cu estrogeni pentru prevenţia infecţiilor recurente ale tractului urinar.⁽⁵⁰⁾	B
Opţiune	Medicul poate indica terapia orală/vaginală cu estrogeni, alături de alte terapii non-hormonale pentru incontinenţa urinară la menopauză, dar nu există evidenţe suficiente sau consistente în acest sens.	E
Opţiune	Medicul poate recomanda terapie LASER (LASER CO2 sau LASER smooth Erbium YAG) femeilor cu SGU, cu vulvo-vaginită atrofică, laxitate vaginală, incontinenţă urinară tip urge sau mixtă.⁽⁵¹⁾	E
Opţiune	Se poate recomanda tibolon pentru reducerea uscăciunii vaginale la menopauză.⁽¹⁴⁾	A

3.6.9.3 Tulburările de cogniţie şi/sau psihologice la menopauză

Recomandare	THM estrogenică/estroprogesteronică se poate recomanda de către medic femeilor în primii ani de la instalarea menopauzei pentru tulburările cogniţiei şi/sau psihologice.	B
Argumentare	Studiile experimentale umane şi pe animale⁽⁵²⁾ ca şi cele observaţionale⁽⁵³⁾ au sugerat o reducere a dezvoltării bolii Alzheimer (BA) la femei la începutul menopauzei sub THM. Dacă la începutul anilor 2000 era neclar dacă există o vârstă critică sau o durată de terapie estrogenică pentru prevenţie, putând exista o "fereastră de oportunitate"⁽⁵⁴⁾ în menopauza precoce, în primii 5 ani după 50 de ani, când procesul ce conduce la BA este iniţiat şi când THM poate avea efect preventiv.^{(55, 56)} Perioada de tranziţie la menopauză este apreciată ca "o fereastră critică" pentru protecţia neurosteroidă, de prevenţie a tulburărilor neurologice legate de ageing.^{(57, 58, 59)}	IIa
Standard	Medicul trebuie să nu recomande terapia estrogenică la femei vârstnice (> = 65 ani) cu BA instalată (de intensitate uşoară sau medie).	A
Argumentare	THM nu ameliorează memoria, concentrarea şi atenţia, abilităţile verbalela femei > 65 ani. WHI (2002)^{(26, 60, 61)} descoperă la femei randomizate sub THM estroprogesteronică sau numai cu estrogeni că nu se observă îmbunătăţiri ale cogniţiei şi chiar apare o creştere a riscului de dezvoltare a demenţei la femei cu vârsta peste 65 ani (RR de 2, 05 la 10.000 femei-ani la femei sub THM faţă de placebo). Dacă riscul demenţei la aceste femei este de 22 la 10.000 femei-ani la cele ce nu fac THM, sub THM (în medie de 4 ani) rata demenţei (BA) a fost de 45 la 10.000 femei-ani. Se remarcă rezultatele unui studiu de cohortă (The Medication and Alzheimer's Disease - MEDALZ, 2018) pe populaţia feminină finlandeză⁽⁶²⁾, care generează concluzia deosebirilor etnice legate de cogniţie şi susţine individualizarea THM. Dintr-un total de 70, 718 femei (cu vârste între 34, 5-104, 6 ani), 46.116 cazuri au fost diagnosticate cu BA şi au fost urmărite între 2005-2011, fiind tratate cu estrogeni (oral sau transdermic) 3, 1% femei cu BA şi 4, 3% fără BA;mai puţin de 0, 5% au iniţiat tratamentul în perioada de follow-up, şi 3, 7% au continuat terapia până la moarte. Prevalenţa folosirii estrogenilor la 1 an după diagnosticul BA a scăzut în intervalul 2005-2011, în raport cu recomandările existente. Nu s-au identificat diferenţe majore în folosirea sistemică a estrogenilor la finlandezele cu BA comparativ cu cazurile fără BA şi deşi unele paciente au iniţiat terapia estrogenică sistemică după diagnosticul BA şi/sau la o vârstă avansată, paternul observat al folosirii a fost conform recomandărilor internaţionale curente.	Ia
Standard	Pentru tulburările libidoului la femei în postmenopauză medicul trebuie să recomande Tibolon.	A
Argumentare	Se au în vedere efectele sale estrogenice, progesteronice şi slab androgenice.⁽⁶³⁾	Ia
Standard	Terapia estroprogestogenică/progesteronică nu se justifică a se prescrie pentru: - ameliorarea dispoziţiei sau a depresiei - ameliorarea libidoului la femei cu libidou pierdut.	E
Argumentare	Sunt date insuficiente şi inconsistente asupra evidenţei eficienţei THM.
Opţiune	Terapia cu DHEA oral sau topic (prasterone 6, 5 mg/pesar) îmbunătăţeşte libidoul.	C
Argumentare	DHEA are efecte pe structurile epiteliale, conjunctive şi pe terminaţiile nervoase vaginale, şi prin mecanism reflex influenţează libidoul.^{(21, 22)}	IV

4.6.9.4 Osteoporoza

Recomandare	La femei între 50-59 ani medicul va recomanda THM deoarece previne osteopenia şi scade riscul fracturar.	E
Standard	Medicul trebuie să nu recomande THM ca terapie de primă linie în prevenţia şi terapia osteoporozei.	A
Argumentare	WHI (2002, 2003)⁽²³⁾ arată scăderea riscului de fractură de şold la 10 per 10.000 femei-ani la cele sub THM combinată (în medie timp de 5 ani) faţă de riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei-ani. S-a mai dovedit că la femei sănătoase THM administrată pe 2-3 ani poate avea efecte pe termen lung de a reduce riscul fracturar.⁽⁶⁴⁾	Ib
Standard	Medicul va recomanda pentru prevenţia şi terapia osteoporozei Raloxifen 60 mg/zi, oral.	A
Argumentare	- Într-un studiu RTC⁽⁶⁵⁾ - arată că derivaţii SERM cresc cu 2-3% densitatea osoasă vertebrală, a şoldului şi scad fracturile vertebrale (dar nu şi pe cele non-vertebrale) cu 30-50% - Trialul RUTHM⁽⁶⁶⁾ concluzionează scăderea cu 1, 3 a riscului de fractură vertebrală faţă de riscul global de 3, 7 la 1.000 femei/an - Scade colesterolul total şi LDL-colesterol, dar nu cresc HDL-colesterolul⁽⁶⁷⁾ - Studiul RCT MORE ^{(66, 68, 69)} arată că nu reduce numărul atacurilor cardiace - Nu creşte rata de hiperplazii endometriale sau de sângerări vaginale⁽⁶⁷⁾ - Nu au influenţă pe SVM sau pe tulburările genito-urinare, cu posibila creştere a valurilor de căldură în unele cazuri. - Raloxifenul scade riscul de cancer de sân^{(68, 69, 70)} - asemănător cu tamoxifenul, induc cu 1, 2 mai puţine cancere de sân comparativ cu placebo, sub care riscul este de 3, 7 la 1000 femei-an - Raloxifenul creşte riscul tromboembolic cu 1, 2 ca şi riscul de 0, 7 de accidente vasculare cerebrale fatale ceea ce determină ca efectele de prevenţie a cancerului mamar să fie reduse de aceste riscuri.⁽⁶⁹⁾	Ib
Recomandare	Medicul poate recomanda bifosfonaţi femeilor în menopauză (acid alendronic).	B
Argumentare	Se asociază cu creşterea densităţii osoase şi scade riscul de fracturi vertebrale (cu 40-50%) şi de şold. Sunt aprobate pentru prevenţie şi terapia osteoporozei. Spre deosebire de THM, nu există studii care să arate că ele reduc riscul fracturar la femei cu densitate osoasă normală.⁽⁶⁴⁾	IIb
Standard	Femeilor la menopauză medicul trebuie să le recomande supliment de calciu.	A
Argumentare	Necesarul de calciu creşte la menopauză, datorită reducerii absorbţiei şi pierderii renale prin scăderea estrogenilor. Necesarul zilnic este de 1.200 mg/zi. Creşte efectele protective ale estrogenilor asupra oaselor şi un aport suficient de calciu este esenţial terapiei în cazul osteoporozei instalate.⁽⁷¹⁾ Este benefic şi în alte patologii non-scheletice ca hipertensiunea primară, cancerul colorectal, obezitatea, nefrolitiaza, efecte care nu sunt suficient de bine elucidate.	Ib

SECŢIUNEA 10:6.10 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale THM

1.6.10.1 Patologia veziculei biliare la menopauză şi THM

Standard

Terapia hormonală la menopauză creşte riscul patologiei veziculei biliare şi a chirurgiei de căi biliare.

Standard

Femeilor cu patologie veziculară simptomatică medicul trebuie să le recomande începerea THM numai după colecistectomie.

Argumentare

Un studiu prospectiv arată creşterea riscului patologiei veziculare şi biliare şi a riscului chirurgical.⁽⁷²⁾

Studiul cohortei Nurses' Health⁽⁷²⁾ a raportat o creştere a riscului pentru colecistite printre cele ce folosesc curent THM (RR de 1, 8 [95% IC:1, 6-2, 0]) şi pentru folosirea îndelungată (> 5 ani) (RR de 2, 5 [95% IC: 2, 0-2, 9]) comparativ cu cele ce nu fac THM (şi rămâne ridicat la acest nivel la femeile care au folosit THM pe 10 sau mai mulţi ani. Printre femeile care au folosit vreodată THM, riscul scade între 1, 4-1, 7, dar rămâne crescut faţă de cele ce nu au folosit niciodată.

Studiul observaţional "Nurses' Health Study"⁽⁷²⁾ arată o creştere de aproximativ 2 ori a ratei colecistectomiei la cele ce folosesc curent THM orală.

Similar, studiile HERS I (1998)⁽⁷³⁾ şi HERS II (2002)⁽⁴⁹⁾: arată un RR de 1, 38 de dezvoltare a patologiei colecistului. Acest risc creşte cu cât pacientele sunt mai vârstnice şi mai obeze.⁽⁴³⁾

2.6.10.2 Patologia cardiovasculară la menopauză

2.1.6.10.2.1 Boala coronariană la menopauză şi THM

Standard	Medicul trebuie să nu indice THM ca primă alegere pentru prevenţia primară a bolii coronariene la femeile la peri şi postmenopauză.	A
Argumentare	Deoarece sunt riscuri în raport cu vârsta şi patologia asociată, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/progesteron folosite. Rezultatele studiilor randomizate controlate^{(73, 74, 75)} sugerează fie nici un beneficiu cardiac, fie un risc crescut de evenimente cardiovasculare, în ciuda datelor din studiile observaţionale (Nurses' HealTHM Study, 1997) care arată că femeile tratate imediat după începutul menopauzei au un risc redus semnificativ de boală coronariană (RR = 0, 66; IC 95% de 0, 54-0, 80 când primesc numai estrogeni şi de 0, 72; IC 95% de 0, 56-0, 92 când iau terapie estroprogesteronică, oral. Alt RCT (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial, Papworth HRT Atherosclerosis Study)⁽⁷⁶⁾ a arătat de asemenea că THM nu are beneficii cardiovasculare. Studiul WHI asupra 16.000 femei sănătoase (vârsta medie 63 ani) arată o creştere precoce, tranzitorie, mică a evenimentelor cardiovasculare sub THM estrogesteronică combinată. Per global nu s-au înregistrat efecte semnificative ale THM. Riscul absolut la 50-59 ani a fost de 5, la 60-69 ani de 1 şi la 70-79 ani de 23 cazuri de infarcte miocardice non-fatale şi decese datorită bolii coronariene per 10.000 femei per an.⁽²⁶⁾ Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la 10.000 femei histerectomizate a arătat o reducere nesemnificativă a riscului de patologie coronariană, care a fost mai marcat la femei mai tinere (50-59 ani).^{(23, 74)} În acest subgrup s-a înregistrat o reducere semnificativă a evenimentelor coronariene şi a procedurilor, şi că nu a existat o creştere semnificativă a evenimentelor la femei mai vârstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri la 60-69 ani şi a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70- 79 ani.⁽⁸¹⁾ Studiul RCT (EPAT)⁽⁷⁷⁾ la femei la menopauză fără ateroscleroză instalată concluzionează că comparativ cu placebo, 17 beta-estradiolul singur administrat oral a redus progresia GIM pe carotidă. În RCT dublu-orb "Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial (WELL-HART)"⁽⁷⁸⁾ după urmărirea anuală angiografică a coronarelor la femeilor sub 75 ani, cu afectarea cel puţin a unei coronare, sub 17 beta-estradiol micronizat administrat singur oral sau sub 17beta-estradiolul oral + MPA şi placebo timp de 3 ani arată că femeile la menopauză cu ateroscleroză instalată nu beneficiază nici un regim de THM, chiar dacă se ameliorează profilul lipidic (scade LDL-c < 130 mg/dl), aşa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC plus MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot interpreta prin momentul administrării THM în raport cu stadiile aterosclerozei: în EPAT⁽⁷⁷⁾ S-a apreciat grosimea peretelui carotidei - un marker precoce de ateroscleroză subclinică asimptomatică, iar în WELL-HART⁽⁷⁸⁾ angiografia coronariană a evaluat stadii tardive de ateroscleroză simptomatică. Reevaluarea studiului observaţional Nurses'Health Study, 1997^{(72, 79)} şi a rezultatelor experimentale^{(80, 81)} a determinat să afirme că în ecuaţia THM - boala coronariană/cardiovasculară "alegerea momentului de începere a THM înseamnă totul".^{(79, 82)} Autorii nord-americani⁽⁷⁹⁾ s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic similare celor din studiul WHI şi au înregistrat că femeile mai tinere, la menopauză pot să-şi reducă riscul bolii coronariene: cele care au luat fie estrogeni (risc relativ - RR, de 0, 66), fie estrogeni + progestativ (RR de 0, 72) în primii 4 ani de la începutul menopauzei au avut un risc cu 30% mai redus de boală coronariană faţă de femeile de aceeaşi vârstă ce nu au luat THM şi că nu există beneficii coronariene la femeile ce încep THM la > = 10 ani de la începutul menopauzei, sau după 60 ani. Din analiza recentă (2017)⁽⁸³⁾ a numeroase trialuri europene şi nord americane cu peste 39.000 femei reiese că dacă femeile au început la 50 ani THM (estrogen cu sau fără progestativ) pentru sindromul climacteric, scad decesele cu 32% faţă de cele cu placebo sau netratate; în cazul femeilor peste 60 ani în primul an de THM creşte riscul atacurilor cardiace, dar după 2 ani la femeile tratate riscul atacurilor cardiace începe să scadă.	Ib
Standard	În aprecierea efectului ateroprotector al estrogenilor, medicul trebuie să aibă în vedere deosebirile induse de tipul de estrogen, doză şi calea de administrare.	A
Argumentare	THM orală creşte nivelul trigliceridelor şi a proteinei C reactive^{(86, 87)}; elemente de risc ateromatos THM transdermică are efecte reduse în dezvoltarea ateromatozei.^{(85, 87, 88, 89, 90, 91)}	Ib
Standard	THM estroprogesteronică este contraindicată pentru prevenţia secundară cardiovasculară la cazurile cu boala coronariană instalată.	A
Argumentare	Studiul HERS⁽⁷⁵⁾ ce a inclus femei cu boală coronariană preexistentă tratate cu THM orală (ECC + MPA) pe o durată medie de 4 ani a arătat creşterea neaşteptată accidentelor în primul an în ciuda unei modeste scăderi a LDL-c şi creşterii HDL-c, iar în anii 4 şi 5 scade rata accidentelor coronariene la femeile tratate, faţă de cele netratate. Chiar după o urmărire mai îndelungată⁽⁷⁵⁾ nu apar evidenţe că estrogenii scad semnificativ patologia cardiacă.	Ib
Standard	La femei cu boala coronariană instalată medicul trebuie să nu recomande THM estroprogesteronică nici pentru alte indicaţii, cum ar fi SVM sever sau osteoporoza.	A
Argumentare	THM creşte riscurile de accidente coronariene.⁽⁹²⁾ THM creşte riscul tromboembolic.⁽⁹³⁾	Ib
Standard	Medicul nu trebuie să recomande THM pentru ameliorarea profilului lipidic, chiar dacă THM are efecte în acest sens.	A
Argumentare	Datorită riscului crescut de boli coronariene (HERS I şi II).^{(74, 75)}	Ib
Opţiune	Medicul poate recomanda THM cu precauţie în prevenţia bolii coronariene la femei tinere (35-45 ani) cu menopauză prematură sau chirurgicală.	B
Argumentare	Există evidenţe insuficiente asupra beneficiilor sau riscurilor.⁽⁷⁵⁾	IIb
Standard	La femei la peri- şi postmenopauză medicul trebuie să recomande prevenţia primară şi secundară a BCV prin: - tratamentul factorilor de risc cardio-vascular - modificarea stilului de viaţă: dietă, menţinerea greutăţii corporale, exerciţii fizice⁽⁹⁴⁾ - evitarea fumatului - medicaţie de reducere a colesterolului⁽⁶⁷⁾ - tratarea HTA - tratarea diabetului - suplimente de acid folic (400 g/zi) - vitamină B₆ (2 mg/zi) şi B₁₂ (6 g/zi) ca modulatori ai homocisteinei "colesterolul acestui secol"⁽⁹²⁾	A

2.2.6.10.2.2 Accidentele vasculare cerebrale la menopauză şi THM

Standard	Medicul trebuie să nu recomande THM pentru prevenţia accidentelor vasculare cerebrale (AVC).	A
Argumentare	La femei de 50-79 ani s-a relevat un risc absolut de 34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub THM (în medie 5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei-ani la cele netratate.⁽²⁶⁾ Datele WHI⁽²⁶⁾ asupra THM combinate estroprogestogene infirmă faptul că THM scade riscul de AVC (1999) şi confirmă datele altor studii observaţionale⁽⁷²⁾ sau RCT americane⁽¹⁸⁾de creştere a ratei de AVC la femei sănătoase urmărite pe o perioadă medie de 5, 2 ani (creştere de 4, 7%). La femei de 50-59 ani s-au înregistrat 4 cazuri noi, la 60-69 ani 9 cazuri, iar la 70-79 ani 13 cazuri la 10.000 femei-ani. Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004)⁽²³⁾ - arată creşterea riscului de stroke la 50-59 ani de 0 cazuri, la 60-69 ani de 19 cazuri şi la 70-79 ani de 14 cazuri per 10.000 femei-ani. Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate creşte rata de AVC non-fatale.⁽¹⁶⁾	Ib
Standard	Medicul trebuie să nu recomande terapia cu estrogeni singuri pentru a reduce riscul recurenţei AVC.	A
Argumentare	Un RCT placebo-control, Women's Estrogen for Stroke trial (WEST)⁽⁹⁶⁾ pe 664 femei postmenopauzale a relevat că estrogenii nu reduc mortalitatea şi recurenţa AVC ischemice la femei în postmenopauză care au avut un AVC sau un accident ischemic tranzitor, ci din contră femeile tratate au risc crescut de AVC fatal sau de mai multe tulburăriîn primele 90 zile după accident, decât cele cu placebo.	Ib

2.3.6.10.2.3 Riscul tromboembolic la menopauză

Standard	Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de tromboembolism.	A
Argumentare	Deoarece s-a dovedit că riscul se dublează faţă de femeile netratate. Riscul este variat după tipul de estrogeni folosiţi, calea de administrare. Tromboembolismul venos profund şi pulmonar cresc de aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni equini conjugaţi (EEC) şi MPA, comparativ cu placebo (WHI, 2002)⁽⁹⁶⁾ cu monoterapia cu estrogeni⁽⁹⁷⁾, cu estrogeni esterificaţi⁽⁹⁸⁾ sau cu estrogeni transdermici⁽⁹⁹⁾. Acest risc este mai crescut în primii 2 ani de utilizare.⁽²³⁾ Creşterea riscului pentru tromboembolism este explicată prin efectul estrogenilor asupra amplificării coagulării (măsurată prin factorul VII) şi reducerii fibrinolizei (măsurată prin anticoagulantul natural, antitrombina III), efecte evidente la terapia orală şi absente în terapia transdermică atât la femei sănătoase cât şi la cele cu mutaţii trombofilice.⁽¹⁰⁰⁾ Raţia Odds de 3, 5 (IC 95% de 1, 8-6, 8) în cazul tromboembolismului din terapia orală şi transdermică faţă de pacientele netratate, iar riscul estimat al terapiei orale vs transdermice a fost de 4, 0 (IC 95% de 1, 9-8, 3)⁽⁹⁹⁾	Ia
Standard	Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu boală coronariană.	A
Argumentare	Riscul absolut de tromboembolism venos şi pulmonar este mai mare la femei cu boală coronariană şi creşte cu folosirea THM combinate - 23 cazuri per 10.000 femei-ani la netratate faţă de 62 per 10.000 femei-ani la cele tratate (WHI, 2002).⁽²³⁾	Ib
Standard	Medicul va recomanda femeilor la menopauză să oprească THM perioperator în cazul fracturilor membrelor inferioare sau pentru alte motive chirurgicale.	A
	Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar. Există dovezi insuficiente şi contradictorii în acest sens. Se arată că folosirea THM cu estrogeni transdermici în perioada perioperatorie nu are impact asupra riscului global postoperator de tromboembolism (RO = 0, 66; IC 95% de 0, 35-1, 18)⁽¹⁰¹⁾	Ib

3.6.10.3 Patologia neoplazică în menopauză

3.1.6.10.3.1 Hiperplazia şi cancerul endometrial

Standard	Medicul trebuie să nu recomande terapie numai cu estrogeni femeilor cu uter intact, datorită riscului crescut de hiperplazie şi carcinom.	A
Argumentare	PEPI trial (1995)⁽⁸⁰⁾a arătat că estrogenii neopozaţi cresc cu 34% incidenţa hiperplaziei atipice endometriale - leziune preneoplazică. Meta-analiza⁽¹⁰²⁾ studiilor arată creşterea riscului hiperplaziei şi cancerului endometrial în raport cu anii de folosire a THM fără progestativ sau cu mai puţin de 6 zile de progestativ/progesteron Riscul de carcinom endometrial creşte de aproximativ 10 ori când se folosesc estrogeni singuri pe o durată de 10 ani.^{(103, 104)} THM continuu combinată nu creşte RR de carcinom endometrial, fapt dovedit de RCT.^{(105, 106)}	Ib
Standard	Medicul trebuie să recomande THM numai cu estrogeni femeilor histerectomizate, dacă acest fapt este indicat.	E
Opţiune	Medicul poate recomanda diferite regimuri estroprogesteronice.	A
Argumentare	Pentru a evita fie sângerarea, fie sindromul premenstrual se poate opta pentru regimuri: - secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 10-14 zile, lunar, sau - secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 14 zile la interval de 3 luni⁽¹⁰⁷⁾ sau mai recent - secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat câte 3 zile/săptămână alături de estrogen administrat zilnic.⁽¹⁰⁸⁾ Cea mai bună protecţie este oferită de regimul estroprogesteronic continuu-combinat.⁽¹⁰⁶⁾ În formula de administrare ciclică pe termen lung în Cochrane Review (2004)⁽³⁹⁾ se apreciază un risc mai mare de hiperplazie endometrială, dar nu şi de cancer endometrial.	Ib

3.2.6.10.3.2 Riscul cancerului ovarian sub THM

Standard	THM nu se recomandă pentru prevenţia cancerului ovarian la menopauză.	A
Argumentare	Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie estrogenică pe mai puţin de 4 ani nu au risc crescut de recurenţă sau mortalitate, cum reiese dintr-un studiu prospectiv al 240.073 femei peri şi postmenopauzale.⁽¹⁰⁸⁾ S-a analizat prospectiv rata cancerelor ovariene fatale asociate THMS; pe o durată de 7 ani (din 1982) s-au înregistrat 436 decese prin cancer ovarian. WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub terapia combinată estroprogestogenică.^{(26, 63)} Într-o meta-analiză⁽¹¹⁰⁾ a 9 studii privind riscul carcinomului invaziv ovarian epitelial s-a arătat că administrarea THMS se asociază cu un risc crescut (RO 1, 15; 95% IC: 1, 05-1, 27). Utilizarea THMS pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai crescut risc de cancer ovarian (RO 1, 27; 95% IC: 1, 00-1, 61). Studiu retrospectiv suedez⁽⁵³⁾ arată creşterea RR de cancer ovarian la 1, 43 la femei ce au folosit vreodată THM vs femei netratate şi la 1, 54 sub THM secvenţială vs netratate, riscul crescând cu potenţa estrogenilor administraţi. Un studiu multicentric de cohortă⁽⁸⁹⁾ arată o dublare a cancerului ovarian după utilizarea de peste 20 ani a terapiei estrogenice (3, 2 faţă de RR de 1, 8 la 10-19 ani de utilizare).	Ia
Opţiune	Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauză THM continuu-combinată în doze mici.	C
Argumentare	Nu există studii suficiente asupra riscurilor de cancer ovarian.	IV

3.3.6.10.3.3 Riscul cancerului mamar sub THM

Standard	Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de cancer mamar.	A
	THM se asociază cu risc de cancer mamar, diferit după tipul de terapie-estroprogesteronică sau numai estrogenică, cu durata terapiei, riscul scade după întreruperea terapiei.⁽¹¹¹⁾	Ib
Standard	THM apare cu un risc similar celui asociat menopauzei naturale (2, 3% vs 2, 8%).	A
Argumentare	The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer:^{(111, 113)} a reanalizat datele mondiale asupra studiilor observaţionale asupra folosirii THM > 5 ani şi a relevat o creştere a riscului la femei ce încep THM la 50+ ani (RR de 1, 35; IC 95% 1, 20-1, 49. În risc absolut există cu 2 mai multe cancere per 1000 femei ce iau THM de la vârsta de 50+, > 5 ani. Acest efect nu se observă la femei ce încep THM pentru menopauză prematură, indicând legătura între hormonii steroizi sexuali şi durata expunerii la ei. Adăugarea progestativului creşte riscul, dar el este necesar protecţiei endometriale.^{(104, 112)}	Ib
Standard	Riscul de cancer mamar este crescut cu durata folosirii THM, apărând a fi limitat la femeile slabe (IMC < 25 kg/m²)⁽¹¹³⁾ şi când se începe la > = 50 ani (RR 1, 35), risc care nu se observă când TH se începe în menopauza prematură la femei mai tinere. Această observaţie arată că durata expunerii în viaţă la hormonii sexuali este relevantă.⁽¹¹⁴⁾	A
Argumentare	Studiul WHI⁽²⁶⁾ a confirmat descoperirile studiilor observaţionale anterioare, şi anume că terapia estroprogesteronică se asociază cu o creştere a cancerului mamar, deşi riscul absolut după o medie de urmărire de 5, 2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de cancer de sân invaziv printre 16.000 de femei, 166 apărute la femei sub THM sau o creştere de 26% a riscului la cele tratate comparativ cu placebo). Riscul a crescut după primii 3 ani de la randomizare, dar numai la cazurile care au mai utilizat anterior THM. Legat de monoterapia cu estrogeni⁽²³⁾ s-a înregistrat o rată mai redusă de cancer mamar la femeile tratate, şi anume: cu 4 cazuri mai puţin la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri mai puţin la 60-60 ani şi cu 1 caz mai puţin la 70-79 ani per 1.000 femei. Se apreciază că dacă se analizează ambele studii WHI (2002, 2004) ambele regimuri terapeutice arată per global un beneficiu.⁽¹¹⁶⁾ Million Women Study (MWS)⁽¹⁴⁾ arată creşterea riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni singuri şi estroprogestativ), iar riscul cel mai mare este cu regimul combinat, fără a exista deosebiri între căile de administrare a terapiei. Schimbarea estrogenului sau progestativului nu schimbă riscul, cum nu-l influenţează nici regimul - secvenţial sau continuu-combinat. Se apreciază că MWS - un studiu observaţional a supraestimat riscul de cancer mamar - având în vedere rezultatele studiului WHI în partea cu estrogeni neopozaţi, de asemenea, creşterea numărului cancerelor într-un interval scurt (de 1 la 2 ani) de la începerea studiului şi depistarea cancerului mamar este apreciată prin rolul de promotor al terapiei şi nu de inductor⁽¹⁴⁾ ca şi subestimării administrării THM anterior înrolării. Pe de altă parte dispariţia completă a riscului după 14 luni de la întrerupere, chiar după folosire îndelungată, pare a fi biologic implauzibilă.⁽¹⁴⁾	Ib
Standard	Indiferent de regimul prescris, riscul de cancer mamar scade după întreruperea THM, riscul nefiind mai mare după 5 ani de THM faţă de cel al femeilor netratate.	B
Argumentare	Dimensiunile tumorilor şi stadiul cancerului mamar sub THM estroprogesteronică sunt similare celor cu placebo, supravieţuirea este uşor mai redusă la 10 ani, iar în cazurile tratate numai cu estrogeni dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt asemănătoare celor cu placebo, cum este şi supravieţuirea la 10 ani.⁽¹¹³⁾ Supravieţuirea după cancer mamar - se apreciază după rezultatele studiilor observaţionale şi/sau prin predicţia prognostică stabilită prin caracteristicile biologice ale tumorii, deoarece nici un studiu randomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de lung pentru această apreciere. Marea majoritate a studiilor observaţionale sugerează că THM nu influenţează semnificativ supravieţuirea comparativ cu a femeilor netratate⁽¹¹¹⁾ a raportat creşterea mortalităţii la cele ce folosesc curent THM, dar acest fapt se apreciază a fi de semnificaţie limită întrucât în absenţa informaţiilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat nu se pot trage concluzii definitive. Creşterea mortalităţii poate fi apreciată şi prin aceea că s-au depistat cancere mai numeroase la cele sub THM. În studiul WHI, THM estroprogesteronică s-a asociat cu tumori în medie cu 2 mm mai mari decât la placebo, şi mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, deşi şi acest fapt poate avea semnificaţie limită.⁽¹⁵⁾ În partea de THM numai cu estrogeni tumorile la cele tratate au fost în medie cu 3 mm mai mari, fără să existe deosebiri în ceea ce priveşte pozitivitatea ganglionară, dar tumorile au fost de grad mai scăzut (de ex, I/II) comparativ cu grupul placebo.⁽¹¹⁷⁾ În raport cu studiul WHI, diferenţa în supravieţuirea estimativă la 10 ani este foarte mică (1, 5%) şi arată un plus de 1, 4 decese prin cancer la 1000 femei din grupa 50-59 ani cu istoric de expunere la THM estroprogesteronică cu 5 ani anterior diagnosticului.⁽¹¹⁵⁾ Nu se consemnează nici o diferenţă în supravieţuire când se compară terapia numai cu estrogeni vs placebo.⁽¹¹⁷⁾	IIb
Standard	Medicul trebuie să nu recomande femeilor cu istoric de cancer mamar nici un regim de THM, nici un tip de preparat hormonal.	A
Argumentare	Creşterea riscului de cancer mamar invaziv este asociată tuturor formelor de preparate (orale, transdermice, implanturi) şi de regimuri terapeutice (secvenţial, continuu-combinat).⁽¹⁴⁾	Ib
Standard	Tibolonul nu se recomandă femeilor cu cancer mamar în istoric sau în investigaţie.	A
Argumentare	Tibolonul se asociază unui risc crescut de cancer mamar (MWS, 2003).⁽¹⁴⁾	Ib

3.4.6.10.3.4 Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM

Standard

THM nu va fi administrat de către medic, de primă intenţie pentru prevenţia cancerului colorectal.

Argumentare

Revederea sistematică a studiilor epidemiologice⁽¹¹⁸⁾ privind asocierea cancerului colorectal cu THM a arătat în 7 studii tip cohortă un risc relativ de 1 sau sub 1, cu o asociere inversă între ele în 2 dintre studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o reducerea semnificativă a riscului la cele ce au folosit vreodată THM, în timp ce 2 au arătat numai o asociere inversă moderată, nesemnificativă statistic.

Meta-analiza⁽¹¹⁹⁾ a 23 trialuri observaţionale sugerează că femeile în postmenopauză care au luat vreodată THMS au un risc relativ de 0, 80 (95% IC 0, 72-0, 92). Este o reducere de 20% a cancerului colo-rectal, dar se apreciază că acest rezultat este supus biasurilor non-randomizării.

Efectul THM de reducere a incidenţei cancerului colorectal la femeile sub tratament estroprogesteronic comparativ cu placebo a fost confirmat de trialul larg randomizat placebo-control, WHI⁽²⁶⁾ (cu 6 cancere colorectale mai puţin decât la placebo); RO a fost 0, 63 cu 95% IC: 0, 43-0, 92. A doua parte a studiului WHI⁽²³⁾ a relevat faptul că formele diagnosticate sub THM au fost mai avansate (regional şi cu metastaze) decât la placebo şi nu a confirmat efectul preventive al cancerului colorectal.

Se ştie foarte puţin ce se întâmplă cu acest risc când se opreşte THM.

Nu sunt informaţii asupra efectelor THM într-o populaţie cu risc crescut de cancer colorectal.

CAPITOLUL 7:URMĂRIRE ŞI MONITORIZARE

Standard	Medicul trebuie să urmărească şi să monitorizeze anual, TH sau alternativa ei la pacientele aflate la menopauză.	E
Standard	Medicul trebuie să efectueze urmărirea pacientelor, vizând următoarele obiective: - discutarea evoluţiei simptomatologiei pentru care s-a început terapia - efectuarea examenului clinic general - efectuarea examenului genito-mamar - efectuarea examenului citologic Babeş-Papanicolau - efectuarea examenului mamografic - determinarea glicemiei - determinarea profilului lipidic - determinarea transaminazelor.	E
Standard	Medicul trebuie să efectueze monitorizarea pacientelor, căutând următoarele aspecte: - amenoree/sângerare vaginală - apariţia patologiei mamare	A
Recomandare	Se recomandă medicului să indice efectuarea osteodensitometriei (falange/calcaneu/coloană vertebrală).	E

CAPITOLUL 9:BIBLIOGRAFIE

SECŢIUNEA 1:INTRODUCERE

SECŢIUNEA 2:METODOLOGIE DE ELABORARE ŞI REVIZIE

SECŢIUNEA 3:EVALUARE ŞI DIAGNOSTIC

SECŢIUNEA 4:CONDUITĂ

ANEXA nr. 1:Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29-30 Martie 2019

ANEXA nr. 2:Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

1.Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare

Standard	Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi greu de justificat.
Recomandare	Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au forţa Standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.
Opţiune	Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită justificare.

2.Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice gradelor de recomandare

Grad A	Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).
Grad B	Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de dovezi IIa, IIb sau III).
Grad C	Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV). Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile direct acestei recomandări.
Grad E	Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

3.Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi

Nivel Ia	Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi controlate
Nivel Ib	Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi controlat, bine conceput
Nivel IIa	Dovezi obţinute din cel puţin un un studiu clinic controlat, fără randomizare, bine concepute
Nivel IIb	Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare
Nivel III	Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute
Nivel IV	Dovezi obţinunte de la comitete de experţi sau experienţă clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu

ANEXA nr. 3:THM în menopauză

1.Alegerea terapiei la menopauză

2.Alegerea între terapia secvenţială sau continuu - combinată în cadrul terapiei estroprogestative/estro-progestreronice

I.Preparate pentru administrare secvenţială:

II.Preparate pentru administrare continuu - combinată:

Ghid din 2019 privind terapia menopauzei

M.Of. 738 bis

Documente corelate

Acte numărul de obiecte din listă: (1)

Modificat de numărul de obiecte din listă: (1)