Capitolul 1 - INTRODUCERE - Ghid din 2019 privind terapia menopauzei

M.Of. 738 bis

În vigoare

Versiune de la: 10 Septembrie 2019

CAPITOLUL 1:INTRODUCERE

Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema "Terapiei menopauzei" este conceput la nivel naţional. Acest ghid reevaluează şi precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului femeii la menopauză, cu accentuarea importanţei terapiei individualizate (legat de cale de administrare, doze, durată), faţă de Ghidul elaborat/publicat în 2007 şi cu analiza şi luarea în seamă a evidenţelor şi reinterpretărilor, a urmăririi îndelungate a pacientelor înrolate supravieţuitoare, în special a celor de vârsta de 50-59 ani la înrolare, realizate de comunitatea medicală nord-americană şi internaţională, după publicarea rezultatelor celor două părţi ale studiului multicentric, intervenţional, nord-american, Women's Health Initiative (WHI), cu cele mai largi şi noi studii randomizate şi meta-analize ale studiilor randomizate, ale unor studii longitudinale observaţionale din cele mai avansate centre de studiu al menopauzei.

Menopauza este perioada din viaţa fiecărei femei marcată de dispariţia permanentă a menstruaţiei secundară reducerii secreţiei hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. În prezent, atenţia noastră se îndreaptă spre menopauza precoce şi prematură, înregistrate la 1% din femei⁽¹⁾, şi perioada de perimenopauză. Menopauza naturală se recunoaşte după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie, cu excepţia terminării perioadei reproductive feminine. Vârsta medie de debut a menopauzei este de 51 ani, cu variaţii individuale între 35 şi 55 ani. Insuficienţa ovariană prematură inductoare de o formă de menopauză prematură este discutată la vârsta de 40 ani şi afectează 1% din femei.⁽¹⁾

Perimenopauza este definită prin stadiile precoce şi tardive ale tranziţiei la menopauză, precum şi primul an de postmenopauză şi este perioada sau fereastra de vulnerabilitate pentru cea mai mare parte din simptome, sindroame minore şi mai ales majore, care afectează calitatea vieţii pe terme scurt, mediu şi lung, în acest sens timing-ul fiind esenţial, adică efectuarea intervenţiei terapeutice anterior instalării unor leziuni asupra cărora terapia are mai multe riscuri decât beneficii. Se apreciază că la femeia în menopauza naturală vârsta optimă de administrare a terapiei hormonale este între 50 şi 59 ani, unde riscul absolut este mic.⁽²⁾

Simptomele vasomotorii apar la multe femei cu mulţi ani anterior ultimei menstre, din anii perimenopauzei, din perioada tranziţiei la menopauză^{(7, 8)} fiind înregistrate pe o durată medie de 7, 4 ani, cu o persistenţă de aproximativ 4, 5 ani după ultima menstră, având o durată mai mare la afro-americane - Study of Women's Health Across The Nation (SWAN), SUA (2015) - iar la 30% dintre femei sindromul persistă şi peste 10 ani în forma moderată şi severă.^{(9, 10)} S-a elaborat indexul Kupperman de apreciere a intensităţii SVM. SVM se asociază cu tulburări ale somnului ce apar concomitent din perioada tranziţiei la menopauză, femeile având dificultăţi legate de continuitatea somnului⁽¹¹⁾, cu afectarea calităţii vieţii.⁽¹²⁾

Studii recente vest-europene, nord-americane şi canadiene au reluat rezultatele unor studii canadiene mai vechi şi fac legătura între sindromul genito-urinar menopauzal şi scăderea estrogenilor şi androgenilor, aDHEA - androgen de origine suprarenaliană precursor al hormonilor steroizi sexuali (estrogenii şi testosteronul), care se accentuează paralel cu age-ingul feminin.⁽¹³⁾ Androgenii sunt apreciaţi complementar estrogenilor pentru structura şi funcţionalitatea genito-urinară, procesele mediate de androgeni pot fi implicate în rezolvarea completă sau parţială a sindromului genito-urinar de menopauză.⁽¹⁴⁾

Study of Women's Health Across The Nation (SWAN) se desfăşoară în 7 instituţii/centre medicale de renume din SUA, fiind început în 1994 şi continuă şi în 2018. SWAN s-a focalizat pe suferinţele femeilor de-a lungul vieţii, dar se pune accentul pe patologia îmbătrânirii, din perioada de tranziţie la menopauză. În concluziile SWAN legate de SVM⁽⁷⁾ se apreciază existenţa unei subestimare a simptomatologiei ce apare din perioada tranziţiei la menopauză, cu o persistenţă destul de lungă în menopauză şi postmenopauză, şi astfel prin subestimare nu se fac corecţiile terapeutice în "fereastra de oportunitate" şi că durata mai lungă a SVM aduce la multe femei şi alte suferinţe ca anxietatea, stresul, simptomele depresive. Din urmărirea prospectivă (SWAN) pe 8 ani a femeilor cu sindrom depresiv din fazele tranziţiei la menopauză a reieşit asocierea acestora cu nivelul crescut al testosteronului, care influenţează neuromodulatorii serotonină şi norepinefrină implicaţi în desfăşurarea sindroamelor depresive majore⁽¹⁶⁾ şi mai puţin nivelul estradiolului şi al FSH. Se ştie din studiile clinice şi pe animale că androgenii, produşi direct sau indirect prin conversia periferică a precursorilor adrenali sau ovarieni, influenţează comportamentul şi atitudinea, în special agresivitatea şi comportamentul sexual.⁽¹⁷⁾

Pe de altă parte, studii multicentrice europene (Belgia, Elveţia, Italia, Polonia) au constatat agravarea sindromului depresiv din faza tardivă a tranziţiei la menopauză în perioada de postmenopauză precoce. Nivelul seric al allopregnenolonului - un metabolit al progesteronului cu efect asupra sistemului nervos central, în faza postmenopauzei precoce - se corelează cu timpul scurs de la ultima menstruaţie, cu intensitatea SVM, prezenţa simptomelor depresive şi cu indexul Hamilton de severitate al unor simptome depresive (somn superficial, tulburări ale somnului, simptome de tract digestiv superior existente din faza tardivă a tranziţiei la menopauză, acuze de proprie învinovăţire) şi cu simptome somatice generale ale femeilor din postmenopauza precoce.⁽¹⁸⁾

Boala cardiovasculară (BCV) este prima cauză de mortalitate şi morbiditate în multe din ţările lumii⁽¹⁹⁾, fiind în România răspunzătoare de 60% dintre decesele populaţiei, chiar dacă s-au realizat unele realizări în domeniul cardiologiei româneşti. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai târziu la femei decât la bărbaţi, iar creşterea riscului de boală coronariană la femei este legată de debutul menopauzei.^{(20, 21)} Deşi în mod eronat în trecut a fost considerată "boala bărbaţilor", boala coronariană este principalul ucigaş al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producţiei estrogenice în menopauza naturală sau indusă a fost considerată de mulţi cercetători drept cauza primară a creşterii riscului cardiac şi este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraţilor, sistemelor fibrinolitic şi al coagulării.⁽²⁰⁾ Mai mult, SWAN a evidenţiat o corelare a SVM din perioada de tranziţie la menopauză cu debutul bolii vasculare⁽²²⁾ scăderea estrogenilor corelându-se cu afectarea structurii şi funcţionalităţii sistemului vascular periferic⁽²³⁾ funcţia endotelială estrogen-dependentă de vasodilataţie fiind alterată precoce, cum se poate constata prin examenul sonografic al arterei brahiale.⁽²⁴⁾ La cazurile ce raportează zilnic valuri de căldură frecvente, aceste pot fi un semnal de afectare a sistemului vascular anterior afectării estrogenilor şi factorilor standard de risc cardiovascular, valurile de căldură fiind apreciate ca un marker fenotipic de vulnerabilitate vasculară la femei de vârstă medie.⁽²⁵⁾ Intensitatea SVM s-a corelat cu un marker al funcţiei cardiovasculare cu raportul între grosimea intimei/mediei a arterei carotide interne, mai ales la femei supraponderale şi obeze.⁽²⁶⁾ Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor mai vechi (2006) şi actuale (după 2015) ce susţin importanţa terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariţiei şi consolidării leziunilor aterosclerotice (aortice, coronariene, carotidiene) sau degenerative, în aşa numita perioadă de "fereastră de oportunitate"⁽²⁷⁾, care începe din perioada de tranziţie la menopauză, când apare SVM şi când BCV este subclinică.⁽²²⁾ Boala vasculară coronariană şi cerebrală, ca şi cea degenerativă cerebrală, sindroamele depresive minore şi majore sunt legate de deficienţa estrogenică şi există tot mai multe evidenţe asupra importanţei prevenţiei lor din perimenopauză, fiind recunoscut de mult timp rolul estrogenilor asupra creierului şi rata crescută a acestor suferinţe la femei faţă de bărbaţii de aceeaşi vârstă.⁽²⁸⁾ Un alt argument este creşterea mortalităţii prin boala cardiovasculară la femeile cărora li se efectuează ooforectomie înainte de 45 ani.⁽²⁹⁾ Riscul aterosclerozei obiectivat conform consensusului Mannheim (2004, 2006, 2011)⁽³⁰⁾ prin raportul de grosime intimă/medie (GIM)şi placa aterosclerotică carotidiană (arie distinctă focală protruzivă în lumenul vascular, cu 50% mai groasă decît GIM) a fost asociat cu SVM la femei de vârstă medie (40-60 ani) fie în perimenopauză (cu 2-12 luni de amenoree) fie în postmenopauză (> = 12 luni de amenoree).⁽²⁵⁾ Valurile de căldură din perioada de veghe se corelează mai bine cu ateroscleroza decât cele ce trezesc din somn^{(22, 31)}, dar deşi femeile cu peste 10 valuri de căldură/zi au avut un profil mai prost al aterosclerozei, autorii consideră necesitatea unei mai bune corelări între BCV şi afectarea endocrină.

Datele cumulate din RCT au demonstrat clar că există 2 categorii populaţionale feminine după răspunsul la THM în raport cu timing-ul iniţierii terapiei relativ la vârstă şi/sau timpul de la instalarea menopauzei. Femeile mai tinere, de până la 60 ani au beneficii clare de la THM dacă se iniţiază terapia în apropierea debutului menopauzei (< 10 ani de la debutul menopauzei), pe când femeile mai vârstnice (> 60 ani) sau cu interval mai lung de la debutul menopauzei (> 20 ani de la debutul menopauzei) când încep THM nu au beneficii sau au posibile efecte adverse.⁽³²⁾ O metaanaliză a 23 RCT asupra 191.340 femei a analizat efectele benefice asupra BCV în raport cu timing-ul iniţierii THM⁽³³⁾ ca şi mortalitatea prin BCV asociată THM.⁽³⁴⁾

Studii recente arată că pierderea de os trabecular (pumn, coloana lombară, şold) începe la femei de la 20 ani⁽³⁵⁾, iar masa de os apreciată la majoritatea femeilor că este stabilă de la 30 ani până la menopauză depinde de rasă, genetică (până la 60%), fenotip, istoricul familial, dietă şi exerciţii fizice (până la 25%) şi de indicele de masă corporală (IMC - fiind mai redus la femeile cu IMC < 21 kg/m²). Factorii de risc pentru un indice redus de masă osoasă (IMO) includ un IMC redus, perioade de amenoree, activitate fizică redusă, fumat, dietă săracă în calciu sau vitamină D, istoric personal sau familial de fracturi, rasă caucaziană sau asiatică.⁽³⁶⁾ Pierderea de os ste minimă în timpul sarcinii şi alăptării, iar ceea ce se pierde se corectează de regulă după terminarea alăptării.⁽³⁷⁾ S-a calculat necesarul de calciu/zi la femei pe diferite grupe de vârste şi naţionalităţi, fiind discutat un necesar de 700-1.200 mg/zi la menopauză. Efectele adverse ale excesului de calciu se discută în legătură cu BCV, demenţa şi chiar cu fracturile.⁽³⁸⁾ La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvenţa secvenţelor osteoresorbţie - osteoformare să fie crescută şi în dauna cantităţii de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârşitul vieţii şi apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creşterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieţii şi o femeie din 3 cu fractură de şold moare la 6 luni după accident prin complicaţiile ei.

În prezent se discută osteoporoza femeilor la vârste tinere, la premenopauză, fie în forma idiopatică, fie în forma secundară. Se apreciază că la jumătate dintre cazuri este vorba de lipsa atingerii peak-ului de masă osoasă, de pierderea de masă osoasă sau din ambele cauze, iar la 50% este vorba de o formă de osteoporoză secundară.⁽³⁹⁾ Peak-ul de masă osoasă este normal atins la 30 ani, cu 90% realizat la 18 ani, fiind condiţionat genetic la 60-70% din femei.⁽⁴⁰⁾ Osteoporoza secundară a fost înregistrată ca fiind rezultatul amenoreei secundare (34%), anorexiei nervoase (16%), folosirii glucocorticoizilor pentru alte diferite boli (13%) sau a bolii celiace (10%).⁽⁴¹⁾ Masa osoasă rămâne stabilă până la menopauză, când prin declinul estrogenilor asociat îmbătrânirii începe şi pierderea de os. Istoricul familial (57% din cazuri)⁽⁴¹⁾, rasa, sexul sunt responsabile la majoritatea oamenilor de peak-ul masei osoase, la care dieta (alimentaţia săracă, anorexia) şi regularitatea exerciţiilor fizice sunt responsabile de pierderea a până la 25% din IMO. Femeile sănătoase la vârsta premenopauzei pierd anual 0, 25-1% din IMO după ce şi-au atins peak-ul osos, fără a se discuta un risc de fractură la femeile sănătoase⁽⁴²⁾, dar femeile cu fracturi la premenopauză au un risc fracturar crescut de 1, 5-3 ori la postmenopauză⁽³⁶⁾ faţă de cele fără fracturi la premenopauză. La femeile de premenopauză cu osteoporoză secundară, nivelul masei osoase este mai redus la nivelul coloanei vertebrale (la DXA au score Z=2, 39 vs =1, 58; p=0.001) şi la şold faţă de femeile cu osteoproza idiopatică.^{(41, 43)}

Simptomele depresive şi episoadele depresive majore sunt asociate cu perimenopauza, care este momentul "ferestrei de vulnerabilitate" a creierului⁽⁵²⁾ mai ales la femeile care au suferit de depresie în alte momente de deficienţă estrogenică în depresia legată de reproducere ("reproductive-related depression"), cum sunt depresia din sindromul premenstrual/disforia⁽⁵³⁾ sau din postpartum.⁽⁵⁴⁾ Depresia şi cogniţia sunt conectate de mulţi ani cu statusul hipoestrogenic într-un continuum al creierului de la sindromul premenstrual la menopauză.⁽⁵⁵⁾