Secţiunea 9 - 6.9 Recomandări terapeutice în menopauză - Ghid din 2019 privind terapia menopauzei

Standard

THM (estroprogesteronică/estroprogestogenică) este terapia cea mai adecvată femeilor cu simptome vasomotorii moderate şi severe.

THM trebuie administrată în cea mai redusă doză şi pentru interval scurt necesar controlului simptomelor (oral 17-beta estradiol 0, 5 mg/zi sau transdermic 0, 025 mg estradiol/zi).

THM trebuie individualizată fiecărui caz, luând în calcul vârsta şi timpul scurs de la ultima menstruaţie.

THM trebuie indicată după calcularea riscului individual de BCV, cancer mamar.⁽³⁷⁾ Se sugerează terapii non-hormonale pentru femeile cu SVM, cu risc crescut (> 10% 10 ani-risc) de BCV sau cu risc moderat (1, 67 la 5% 5 ani-risc) la risc crescut (> 5%) de cancer mamar. La femei cu risc moderat de BCV (5-10% 10 ani-risc) se sugerează estrogeni transdermici în locul celor orali şi progesteon pentru protecţia uterului. În SUA există un sistem de calcul pentru riscul populaţional de BCV şi de cancer mamar⁽³⁸⁾ (http://www.cancer.gov/bcrisktool/).

La femei suple, nefumătoare, non-diabetice şi non-hipertensive nu se pune asemenea problemă de calcul a riscului cardiovascular.

Pacientelor tinere cu menopauză prematură (< = 40 ani), THM li se va administra până la vârsta menopauzei (51-52 ani).

A

Standard

Medicul trebuie să indice terapia cu estrogeni pentru reducerea episoadelor de trezire din somn ce se asociază cu afectarea somnului pe parcursul nopţii.

B

Standard

Medicul trebuie să indice THM (atât monoterapia cu estrogeni, cât şi terapia combinată) deoarece aceasta este eficientă în terapia valurilor de căldură.

A

Argumentare

O meta-analiză a Cochrane Grup⁽³⁹⁾ asupra a 21 de RCT dublu-orb, placebo-control ce au înrolat 2.511 femei pe interval între 3 luni şi 3 ani, arată că THM sistemică estroprogesteronică reduce semnificativ atât frecvenţa - cu aproximativ 77%, cât şi severitatea - cu 87% (IC 95% 0, 08-0, 22) valurilor de căldură comparativ cu placebo. La cele tratate placebo valurile de căldură s-au redus cu 51% la sfârşitul studiului faţă de înrolare. De asemenea, s-a observat o reducere semnificativă a valurilor de căldură, mai ales la cazurile recent în menopauză - în studiul WHI, 2002.⁽²⁶⁾

Ia

Opţiune

Terapia cu COC se poate recomanda femeilor tinere, nefumătoare, sănătoase între 35-50 ani cu SVM. Se explică efectul prin doza mare de estrogen şi progestativ din COC comparativ cu preparatele propriu-zise de THM.

A

Argumentare

Un RCT Canadian dublu-orb, placebo-control asupra a 131 femei perimenopauzale (40-55 ani), nefumătoare, cu valuri de căldură tratate cu COC cu etinilestradiol 0, 02 mg şi norethindrone acetat 1 mg arată: reducerea frecvenţei şi severităţii a valurilor de căldură, dar nu a fost mai eficient decât placebo.⁽²⁵⁾

Un studiu RCT pe 3 ani cu un COC trifazic cu doză mică de etinilestradiol la 200 femei perimenopauzale a redus semnificativ valurile de căldură în comparaţie cu lotul control.⁽⁴⁰⁾

Ib

Recomandare

Terapia cu estrogeni naturali (estrogeni equini conjugaţi - EEC) combinaţi cu SERM (bazedoxifene) este recomandată în SUA pentru SVM şi prevenţia osteoporozei - dovedită pe 7 ani, deşi combinaţia a fost studiată pe o perioadă mai scurtă.

B

Argumentare

Se realizează protecţia endometrului de hiperplazie, ceea ce face nenecesară administrarea de progestativ/progesteron, nu determină tensiune mamară şi nici nu creşte riscul cancerului mamar⁽¹¹⁾, dar este crescut riscul tromboembolic.^(41-43)

Ghidurile nord-americane recomandă EEC/bazedoxifene la femei în postmenopauză pentru tratamentul SVM, cu uter şi fără contraindicaţii, contribuind la prevenţia pierderii osoase, dar nu se specifică durata terapiei.⁽³⁷⁾

IIb

Standard

Terapia cu Tibolon (un STEAR luat în considerare în cadrul THM, deoarece combină activitatea estrogenică, progesteronică cu o slabă acţiune androgenică) se poate recomanda pentru terapia SVM la menopauză, fiind eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM.

A

Argumentare

Este eficient pentru reducerea severităţii şi a frecvenţei valurilor de căldură şi se recomandă pentru terapia SVM.⁽¹⁴⁾

Ib

Recomandare

Femeilor cu cancer mamar cu SVM li se poate recomanda Venlafaxină oral: 37, 5-75 mg/zi, care s-a dovedit a reduce semnificativ SVM vs placebo.

A

Argumentare

Un studiu RCT⁽⁴⁴⁾ ce a înrolat 229 femei cu minim 14 valuri de căldură/săptămână (69% luau tamoxifen) şi fie aveau istoric de cancer de sân sau au refuzat THM cu estroprogestative.

S-au administrat randomizat venlafaxină 37, 5-75-150 mg/zi sau placebo.

La terminarea studiului: cazurile sub venlafaxină au avut o reducere a valurilor de căldură de: 37% (la 37, 5 mg/zi) şi de 60% (la ambele doze mai mari) şi de 27% cu placebo. Rezultatele s-au înregistrat în timp de 1-2 săptămâni.

Ib

Recomandare

Paroxetina în doză de 12, 5- 25 mg/zi, se poate recomanda de către medic femeilor cu cancer mamar cu SVM, deoarece s-a dovedit a controla SVM menopauzal.

A

Argumentare

Un studiu RCT⁽⁴⁵⁾ placebo-control apreciază paroxetina la 165 femei fără istoric de cancer mamar şi cu 2 sau 3 valuri de căldură zilnic; se administrează 6 săptămâni fie 12, 5 fie 25 mg/zi.

Se înregistrează scăderea simptomatologiei cu 62, 2% (la 12, 5 mg/zi) şi 64% (la 25 mg/zi) în comparaţie cu reducerea cu 37, 8% la placebo.

Ib

Recomandare

Medicul poate recomanda Fluoxetină femeilor cu cancer mamar cu SVM.

A

Argumentare

Fluoxetina s-a dovedit a reduce semnificativ simptomele vasomotorii vs placebo.

Un studiu RCT⁽⁴⁶⁾ placebo-control crossover, ce a studiat 81 de femei cu istoric de cancer de sân sau cu risc crescut pentru cancer mamar, cu minim 14 valuri căldură/săptămână au fost tratate cu fluoxetină (20 mg/zi) sau placebo timp de 4 săptămâni şi încă 4 săptămâni prin inversarea terapiei. La analiză s-a dovedit o scădere cu 20% valurilor de căldură sub tratament faţă de placebo. Rezultatele sunt mai puţin bune decât cele cu venlafaxină.

Ib

Recomandare

Medicul poate recomanda Clonidină (agonist alfa 2 adrenergic) pentru SVM al femeilor menopauzale.

A

Argumentare

Două studii RCT (cu 10 şi respectiv 29 cazuri) arată reducerea frecvenţei valurilor de căldură cu 46% (la 0, 4 mg/zi) şi respectiv cu 80% la femei sănătoase.⁽⁴⁰⁾

Ib

Recomandare

Progestativele în doze mari se recomandă de către medic, femeilor cu cancer mamar cu SVM.

A

Argumentare

Medroxiprogesteron acetat depot - doze mari - i.m.

Megestrol acetat - doze mari - oral

Un studiu RCT ⁽⁴⁶⁾ pe femei în postmenopauză cu cancer mamar au fost tratate cu medroxiprogesteron acetate depot (500 mg la 14 zile) şi altele tratate oral cu megestrol acetate (40 mg/zi) au redus cu 86% valurile de căldură vsplacebo ce scade cu 20%.

Ib

Opţiune

Fitoestrogenii: isoflavonele, derivate de soia sau de red clover (trifoi), lignani şi cumestani. Se pot recomanda femeilor cu SVM care refuză sau au contraindicaţii la THM.

A

Argumentare

Sunt studii RCT limitate asupra eficacităţii şi siguranţei pe termen lung a unor tratamente cu fitoestrogeni în alimente sau preparate farmaceutice.

Despre extractele de black cohosh: un studiu RCT dublu-orb, placebo-control la 69 femei cu istoric de cancer de sân tratate 60 zile cu black cohosh nu a arătat superioritatea acesteia⁽⁴⁷⁾, fapt confirmat de un review sistematic.⁽⁴⁸⁾

O meta-analiză⁽⁴⁹⁾ arată că dieta cu soia, extractele de soia şi de red clover (trifoi) nu ameliorează valurile de căldură sau alte simptome menopauzale vs placebo.

Ib

Ia

Standard

Orice tratament pentru valurile de căldură trebuie schimbat de către medic în timp.

A

Argumentare

Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei.^{(96, 119)}

Ib

Standard

Noi cercetări şi schimbarea ideilor despre o terapie sau alta pot avea impact asupra deciziilor. Înaintea schimbării de la o terapie la alta se impune o perioadă de "wash-out".

E

Recomandare

Se recomandă ca medicul să trateze tulburările genito-urinare induse de menopauză (uscăciune vaginală, dispareunie, micţiuni imperioase/incontinenţă urinară, infecţii urinare recurente), prin estrogeni administraţi pe cale vaginală (estriol) sub formă de cremă sau ovule.

Medicul va recomanda administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, apoi la 2-3 zile.

A

Argumentare

Deoarece se reduce gradual nivelul hormonilor ovarieni la perimenopauză şi datorită apariţiei unor probleme medicale nelegate de menopauză sau de terapia menopauzei.⁽⁵⁰⁾

Ib

Recomandare

Estrogenii cu potenţă redusă se recomandă pentru administrare orală (estriol) pentru ameliorarea atrofiei vaginale.

A

Argumentare

Terapia este eficientă, iar în opinia unor autori necesită administrare de progestativ/progesteron sau monitorizarea endometrului.⁽⁵⁰⁾

Ib

Opţiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de promestrienă - preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale.

E

Opţiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de prasterone - preparat hormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, a libidoului şi orgasmului.

E

Opţiune

Se poate recomanda femeilor cu atrofie vaginală administrarea de preparatnehormonal de uz vaginal, cu efect de creştere a troficităţii vaginale, care au în componenţă hialuronat de sodiu, acid hialuronic, bismut, glicerină, colagen.

E

Recomandare

Se poate recomanda femeilor susceptibile de infecţii urinare recurente terapia vaginală cu estrogeni pe termen de 6-8 luni.

A

Argumentare

Pentru a scădea recurenţele de infecţii de tract urinar.⁽⁵⁰⁾

Ib

Recomandare

Medicului nu i se recomandă indicarea administrării terapiei orale cu estrogeni pentru prevenţia infecţiilor recurente ale tractului urinar.⁽⁵⁰⁾

B

Opţiune

Medicul poate indica terapia orală/vaginală cu estrogeni, alături de alte terapii non-hormonale pentru incontinenţa urinară la menopauză, dar nu există evidenţe suficiente sau consistente în acest sens.

E

Opţiune

Medicul poate recomanda terapie LASER (LASER CO2 sau LASER smooth Erbium YAG) femeilor cu SGU, cu vulvo-vaginită atrofică, laxitate vaginală, incontinenţă urinară tip urge sau mixtă.⁽⁵¹⁾

E

Opţiune

Se poate recomanda tibolon pentru reducerea uscăciunii vaginale la menopauză.⁽¹⁴⁾

A

Recomandare

THM estrogenică/estroprogesteronică se poate recomanda de către medic femeilor în primii ani de la instalarea menopauzei pentru tulburările cogniţiei şi/sau psihologice.

B

Argumentare

Studiile experimentale umane şi pe animale⁽⁵²⁾ ca şi cele observaţionale⁽⁵³⁾ au sugerat o reducere a dezvoltării bolii Alzheimer (BA) la femei la începutul menopauzei sub THM.

Dacă la începutul anilor 2000 era neclar dacă există o vârstă critică sau o durată de terapie estrogenică pentru prevenţie, putând exista o "fereastră de oportunitate"⁽⁵⁴⁾ în menopauza precoce, în primii 5 ani după 50 de ani, când procesul ce conduce la BA este iniţiat şi când THM poate avea efect preventiv.^{(55, 56)}

Perioada de tranziţie la menopauză este apreciată ca "o fereastră critică" pentru protecţia neurosteroidă, de prevenţie a tulburărilor neurologice legate de ageing.^{(57, 58, 59)}

IIa

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapia estrogenică la femei vârstnice (> = 65 ani) cu BA instalată (de intensitate uşoară sau medie).

A

Argumentare

THM nu ameliorează memoria, concentrarea şi atenţia, abilităţile verbalela femei > 65 ani. WHI (2002)^{(26, 60, 61)} descoperă la femei randomizate sub THM estroprogesteronică sau numai cu estrogeni că nu se observă îmbunătăţiri ale cogniţiei şi chiar apare o creştere a riscului de dezvoltare a demenţei la femei cu vârsta peste 65 ani (RR de 2, 05 la 10.000 femei-ani la femei sub THM faţă de placebo).

Dacă riscul demenţei la aceste femei este de 22 la 10.000 femei-ani la cele ce nu fac THM, sub THM (în medie de 4 ani) rata demenţei (BA) a fost de 45 la 10.000 femei-ani.

Se remarcă rezultatele unui studiu de cohortă (The Medication and Alzheimer's Disease - MEDALZ, 2018) pe populaţia feminină finlandeză⁽⁶²⁾, care generează concluzia deosebirilor etnice legate de cogniţie şi susţine individualizarea THM. Dintr-un total de 70, 718 femei (cu vârste între 34, 5-104, 6 ani), 46.116 cazuri au fost diagnosticate cu BA şi au fost urmărite între 2005-2011, fiind tratate cu estrogeni (oral sau transdermic) 3, 1% femei cu BA şi 4, 3% fără BA;mai puţin de 0, 5% au iniţiat tratamentul în perioada de follow-up, şi 3, 7% au continuat terapia până la moarte. Prevalenţa folosirii estrogenilor la 1 an după diagnosticul BA a scăzut în intervalul 2005-2011, în raport cu recomandările existente. Nu s-au identificat diferenţe majore în folosirea sistemică a estrogenilor la finlandezele cu BA comparativ cu cazurile fără BA şi deşi unele paciente au iniţiat terapia estrogenică sistemică după diagnosticul BA şi/sau la o vârstă avansată, paternul observat al folosirii a fost conform recomandărilor internaţionale curente.

Ia

Standard

Pentru tulburările libidoului la femei în postmenopauză medicul trebuie să recomande Tibolon.

A

Argumentare

Se au în vedere efectele sale estrogenice, progesteronice şi slab androgenice.⁽⁶³⁾

Ia

Standard

Terapia estroprogestogenică/progesteronică nu se justifică a se prescrie pentru:

- ameliorarea dispoziţiei sau a depresiei

- ameliorarea libidoului la femei cu libidou pierdut.

E

Argumentare

Sunt date insuficiente şi inconsistente asupra evidenţei eficienţei THM.

Opţiune

Terapia cu DHEA oral sau topic (prasterone 6, 5 mg/pesar) îmbunătăţeşte libidoul.

C

Argumentare

DHEA are efecte pe structurile epiteliale, conjunctive şi pe terminaţiile nervoase vaginale, şi prin mecanism reflex influenţează libidoul.^{(21, 22)}

IV

Recomandare

La femei între 50-59 ani medicul va recomanda THM deoarece previne osteopenia şi scade riscul fracturar.

E

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM ca terapie de primă linie în prevenţia şi terapia osteoporozei.

A

Argumentare

WHI (2002, 2003)⁽²³⁾ arată scăderea riscului de fractură de şold la 10 per 10.000 femei-ani la cele sub THM combinată (în medie timp de 5 ani) faţă de riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei-ani.

S-a mai dovedit că la femei sănătoase THM administrată pe 2-3 ani poate avea efecte pe termen lung de a reduce riscul fracturar.⁽⁶⁴⁾

Ib

Standard

Medicul va recomanda pentru prevenţia şi terapia osteoporozei Raloxifen 60 mg/zi, oral.

A

Argumentare

- Într-un studiu RTC⁽⁶⁵⁾ - arată că derivaţii SERM cresc cu 2-3% densitatea osoasă vertebrală, a şoldului şi scad fracturile vertebrale (dar nu şi pe cele non-vertebrale) cu 30-50%

- Trialul RUTHM⁽⁶⁶⁾ concluzionează scăderea cu 1, 3 a riscului de fractură vertebrală faţă de riscul global de 3, 7 la 1.000 femei/an

- Scade colesterolul total şi LDL-colesterol, dar nu cresc HDL-colesterolul⁽⁶⁷⁾

- Studiul RCT MORE ^{(66, 68, 69)} arată că nu reduce numărul atacurilor cardiace

- Nu creşte rata de hiperplazii endometriale sau de sângerări vaginale⁽⁶⁷⁾

- Nu au influenţă pe SVM sau pe tulburările genito-urinare, cu posibila creştere a valurilor de căldură în unele cazuri.

- Raloxifenul scade riscul de cancer de sân^{(68, 69, 70)}

- asemănător cu tamoxifenul, induc cu 1, 2 mai puţine cancere de sân comparativ cu placebo, sub care riscul este de 3, 7 la 1000 femei-an

- Raloxifenul creşte riscul tromboembolic cu 1, 2 ca şi riscul de 0, 7 de accidente vasculare cerebrale fatale ceea ce determină ca efectele de prevenţie a cancerului mamar să fie reduse de aceste riscuri.⁽⁶⁹⁾

Ib

Recomandare

Medicul poate recomanda bifosfonaţi femeilor în menopauză (acid alendronic).

B

Argumentare

Se asociază cu creşterea densităţii osoase şi scade riscul de fracturi vertebrale (cu 40-50%) şi de şold. Sunt aprobate pentru prevenţie şi terapia osteoporozei.

Spre deosebire de THM, nu există studii care să arate că ele reduc riscul fracturar la femei cu densitate osoasă normală.⁽⁶⁴⁾

IIb

Standard

Femeilor la menopauză medicul trebuie să le recomande supliment de calciu.

A

Argumentare

Necesarul de calciu creşte la menopauză, datorită reducerii absorbţiei şi pierderii renale prin scăderea estrogenilor.

Necesarul zilnic este de 1.200 mg/zi.

Creşte efectele protective ale estrogenilor asupra oaselor şi un aport suficient de calciu este esenţial terapiei în cazul osteoporozei instalate.⁽⁷¹⁾

Este benefic şi în alte patologii non-scheletice ca hipertensiunea primară, cancerul colorectal, obezitatea, nefrolitiaza, efecte care nu sunt suficient de bine elucidate.

Ib