Secţiunea 10 - 6.10 Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale THM - Ghid din 2019 privind terapia menopauzei

Standard

Medicul trebuie să nu indice THM ca primă alegere pentru prevenţia primară a bolii coronariene la femeile la peri şi postmenopauză.

A

Argumentare

Deoarece sunt riscuri în raport cu vârsta şi patologia asociată, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/progesteron folosite.

Rezultatele studiilor randomizate controlate^{(73, 74, 75)} sugerează fie nici un beneficiu cardiac, fie un risc crescut de evenimente cardiovasculare, în ciuda datelor din studiile observaţionale (Nurses' HealTHM Study, 1997) care arată că femeile tratate imediat după începutul menopauzei au un risc redus semnificativ de boală coronariană (RR = 0, 66; IC 95% de 0, 54-0, 80 când primesc numai estrogeni şi de 0, 72; IC 95% de 0, 56-0, 92 când iau terapie estroprogesteronică, oral.

Alt RCT (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial, Papworth HRT Atherosclerosis Study)⁽⁷⁶⁾ a arătat de asemenea că THM nu are beneficii cardiovasculare.

Studiul WHI asupra 16.000 femei sănătoase (vârsta medie 63 ani) arată o creştere precoce, tranzitorie, mică a evenimentelor cardiovasculare sub THM estrogesteronică combinată. Per global nu s-au înregistrat efecte semnificative ale THM. Riscul absolut la 50-59 ani a fost de 5, la 60-69 ani de 1 şi la 70-79 ani de 23 cazuri de infarcte miocardice non-fatale şi decese datorită bolii coronariene per 10.000 femei per an.⁽²⁶⁾

Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la 10.000 femei histerectomizate a arătat o reducere nesemnificativă a riscului de patologie coronariană, care a fost mai marcat la femei mai tinere (50-59 ani).^{(23, 74)} În acest subgrup s-a înregistrat o reducere semnificativă a evenimentelor coronariene şi a procedurilor, şi că nu a existat o creştere semnificativă a evenimentelor la femei mai vârstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri la 60-69 ani şi a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70- 79 ani.⁽⁸¹⁾

Studiul RCT (EPAT)⁽⁷⁷⁾ la femei la menopauză fără ateroscleroză instalată concluzionează că comparativ cu placebo, 17 beta-estradiolul singur administrat oral a redus progresia GIM pe carotidă.

În RCT dublu-orb "Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial (WELL-HART)"⁽⁷⁸⁾ după urmărirea anuală angiografică a coronarelor la femeilor sub 75 ani, cu afectarea cel puţin a unei coronare, sub 17 beta-estradiol micronizat administrat singur oral sau sub 17beta-estradiolul oral + MPA şi placebo timp de 3 ani arată că femeile la menopauză cu ateroscleroză instalată nu beneficiază nici un regim de THM, chiar dacă se ameliorează profilul lipidic (scade LDL-c < 130 mg/dl), aşa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC plus MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot interpreta prin momentul administrării THM în raport cu stadiile aterosclerozei: în EPAT⁽⁷⁷⁾ S-a apreciat grosimea peretelui carotidei - un marker precoce de ateroscleroză subclinică asimptomatică, iar în WELL-HART⁽⁷⁸⁾ angiografia coronariană a evaluat stadii tardive de ateroscleroză simptomatică.

Reevaluarea studiului observaţional Nurses'Health Study, 1997^{(72, 79)} şi a rezultatelor experimentale^{(80, 81)} a determinat să afirme că în ecuaţia THM - boala coronariană/cardiovasculară "alegerea momentului de începere a THM înseamnă totul".^{(79, 82)} Autorii nord-americani⁽⁷⁹⁾ s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic similare celor din studiul WHI şi au înregistrat că femeile mai tinere, la menopauză pot să-şi reducă riscul bolii coronariene: cele care au luat fie estrogeni (risc relativ - RR, de 0, 66), fie estrogeni + progestativ (RR de 0, 72) în primii 4 ani de la începutul menopauzei au avut un risc cu 30% mai redus de boală coronariană faţă de femeile de aceeaşi vârstă ce nu au luat THM şi că nu există beneficii coronariene la femeile ce încep THM la > = 10 ani de la începutul menopauzei, sau după 60 ani.

Din analiza recentă (2017)⁽⁸³⁾ a numeroase trialuri europene şi nord americane cu peste 39.000 femei reiese că dacă femeile au început la 50 ani THM (estrogen cu sau fără progestativ) pentru sindromul climacteric, scad decesele cu 32% faţă de cele cu placebo sau netratate; în cazul femeilor peste 60 ani în primul an de THM creşte riscul atacurilor cardiace, dar după 2 ani la femeile tratate riscul atacurilor cardiace începe să scadă.

Ib

Standard

În aprecierea efectului ateroprotector al estrogenilor, medicul trebuie să aibă în vedere deosebirile induse de tipul de estrogen, doză şi calea de administrare.

A

Argumentare

THM orală creşte nivelul trigliceridelor şi a proteinei C reactive^{(86, 87)}; elemente de risc ateromatos THM transdermică are efecte reduse în dezvoltarea ateromatozei.^{(85, 87, 88, 89, 90, 91)}

Ib

Standard

THM estroprogesteronică este contraindicată pentru prevenţia secundară cardiovasculară la cazurile cu boala coronariană instalată.

A

Argumentare

Studiul HERS⁽⁷⁵⁾ ce a inclus femei cu boală coronariană preexistentă tratate cu THM orală (ECC + MPA) pe o durată medie de 4 ani a arătat creşterea neaşteptată accidentelor în primul an în ciuda unei modeste scăderi a LDL-c şi creşterii HDL-c, iar în anii 4 şi 5 scade rata accidentelor coronariene la femeile tratate, faţă de cele netratate.

Chiar după o urmărire mai îndelungată⁽⁷⁵⁾ nu apar evidenţe că estrogenii scad semnificativ patologia cardiacă.

Ib

Standard

La femei cu boala coronariană instalată medicul trebuie să nu recomande THM estroprogesteronică nici pentru alte indicaţii, cum ar fi SVM sever sau osteoporoza.

A

Argumentare

THM creşte riscurile de accidente coronariene.⁽⁹²⁾ THM creşte riscul tromboembolic.⁽⁹³⁾

Ib

Standard

Medicul nu trebuie să recomande THM pentru ameliorarea profilului lipidic, chiar dacă THM are efecte în acest sens.

A

Argumentare

Datorită riscului crescut de boli coronariene (HERS I şi II).^{(74, 75)}

Ib

Opţiune

Medicul poate recomanda THM cu precauţie în prevenţia bolii coronariene la femei tinere (35-45 ani) cu menopauză prematură sau chirurgicală.

B

Argumentare

Există evidenţe insuficiente asupra beneficiilor sau riscurilor.⁽⁷⁵⁾

IIb

Standard

La femei la peri- şi postmenopauză medicul trebuie să recomande prevenţia primară şi secundară a BCV prin:

- tratamentul factorilor de risc cardio-vascular

- modificarea stilului de viaţă: dietă, menţinerea greutăţii corporale, exerciţii fizice⁽⁹⁴⁾

- evitarea fumatului

- medicaţie de reducere a colesterolului⁽⁶⁷⁾

- tratarea HTA

- tratarea diabetului

- suplimente de acid folic (400 g/zi)

- vitamină B₆ (2 mg/zi) şi B₁₂ (6 g/zi) ca modulatori ai homocisteinei "colesterolul acestui secol"⁽⁹²⁾

A

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM pentru prevenţia accidentelor vasculare cerebrale (AVC).

A

Argumentare

La femei de 50-79 ani s-a relevat un risc absolut de 34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub THM (în medie 5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei-ani la cele netratate.⁽²⁶⁾

Datele WHI⁽²⁶⁾ asupra THM combinate estroprogestogene infirmă faptul că THM scade riscul de AVC (1999) şi confirmă datele altor studii observaţionale⁽⁷²⁾ sau RCT americane⁽¹⁸⁾de creştere a ratei de AVC la femei sănătoase urmărite pe o perioadă medie de 5, 2 ani (creştere de 4, 7%). La femei de 50-59 ani s-au înregistrat 4 cazuri noi, la 60-69 ani 9 cazuri, iar la 70-79 ani 13 cazuri la 10.000 femei-ani.

Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004)⁽²³⁾ - arată creşterea riscului de stroke la 50-59 ani de 0 cazuri, la 60-69 ani de 19 cazuri şi la 70-79 ani de 14 cazuri per 10.000 femei-ani.

Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate creşte rata de AVC non-fatale.⁽¹⁶⁾

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapia cu estrogeni singuri pentru a reduce riscul recurenţei AVC.

A

Argumentare

Un RCT placebo-control, Women's Estrogen for Stroke trial (WEST)⁽⁹⁶⁾ pe 664 femei postmenopauzale a relevat că estrogenii nu reduc mortalitatea şi recurenţa AVC ischemice la femei în postmenopauză care au avut un AVC sau un accident ischemic tranzitor, ci din contră femeile tratate au risc crescut de AVC fatal sau de mai multe tulburăriîn primele 90 zile după accident, decât cele cu placebo.

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de tromboembolism.

A

Argumentare

Deoarece s-a dovedit că riscul se dublează faţă de femeile netratate. Riscul este variat după tipul de estrogeni folosiţi, calea de administrare.

Tromboembolismul venos profund şi pulmonar cresc de aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni equini conjugaţi (EEC) şi MPA, comparativ cu placebo (WHI, 2002)⁽⁹⁶⁾ cu monoterapia cu estrogeni⁽⁹⁷⁾, cu estrogeni esterificaţi⁽⁹⁸⁾ sau cu estrogeni transdermici⁽⁹⁹⁾. Acest risc este mai crescut în primii 2 ani de utilizare.⁽²³⁾ Creşterea riscului pentru tromboembolism este explicată prin efectul estrogenilor asupra amplificării coagulării (măsurată prin factorul VII) şi reducerii fibrinolizei (măsurată prin anticoagulantul natural, antitrombina III), efecte evidente la terapia orală şi absente în terapia transdermică atât la femei sănătoase cât şi la cele cu mutaţii trombofilice.⁽¹⁰⁰⁾ Raţia Odds de 3, 5 (IC 95% de 1, 8-6, 8) în cazul tromboembolismului din terapia orală şi transdermică faţă de pacientele netratate, iar riscul estimat al terapiei orale vs transdermice a fost de 4, 0 (IC 95% de 1, 9-8, 3)⁽⁹⁹⁾

Ia

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu boală coronariană.

A

Argumentare

Riscul absolut de tromboembolism venos şi pulmonar este mai mare la femei cu boală coronariană şi creşte cu folosirea THM combinate - 23 cazuri per 10.000 femei-ani la netratate faţă de 62 per 10.000 femei-ani la cele tratate (WHI, 2002).⁽²³⁾

Ib

Standard

Medicul va recomanda femeilor la menopauză să oprească THM perioperator în cazul fracturilor membrelor inferioare sau pentru alte motive chirurgicale.

A

Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar. Există dovezi insuficiente şi contradictorii în acest sens. Se arată că folosirea THM cu estrogeni transdermici în perioada perioperatorie nu are impact asupra riscului global postoperator de tromboembolism (RO = 0, 66; IC 95% de 0, 35-1, 18)⁽¹⁰¹⁾

Ib

Standard

Medicul trebuie să nu recomande terapie numai cu estrogeni femeilor cu uter intact, datorită riscului crescut de hiperplazie şi carcinom.

A

Argumentare

PEPI trial (1995)⁽⁸⁰⁾a arătat că estrogenii neopozaţi cresc cu 34% incidenţa hiperplaziei atipice endometriale - leziune preneoplazică.

Meta-analiza⁽¹⁰²⁾ studiilor arată creşterea riscului hiperplaziei şi cancerului endometrial în raport cu anii de folosire a THM fără progestativ sau cu mai puţin de 6 zile de progestativ/progesteron Riscul de carcinom endometrial creşte de aproximativ 10 ori când se folosesc estrogeni singuri pe o durată de 10 ani.^{(103, 104)}

THM continuu combinată nu creşte RR de carcinom endometrial, fapt dovedit de RCT.^{(105, 106)}

Ib

Standard

Medicul trebuie să recomande THM numai cu estrogeni femeilor histerectomizate, dacă acest fapt este indicat.

E

Opţiune

Medicul poate recomanda diferite regimuri estroprogesteronice.

A

Argumentare

Pentru a evita fie sângerarea, fie sindromul premenstrual se poate opta pentru regimuri:

- secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 10-14 zile, lunar, sau

- secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat pe 14 zile la interval de 3 luni⁽¹⁰⁷⁾ sau mai recent

- secvenţiale cu progesteronul/progestativul administrat câte 3 zile/săptămână alături de estrogen administrat zilnic.⁽¹⁰⁸⁾

Cea mai bună protecţie este oferită de regimul estroprogesteronic continuu-combinat.⁽¹⁰⁶⁾

În formula de administrare ciclică pe termen lung în Cochrane Review (2004)⁽³⁹⁾ se apreciază un risc mai mare de hiperplazie endometrială, dar nu şi de cancer endometrial.

Ib

Standard

THM nu se recomandă pentru prevenţia cancerului ovarian la menopauză.

A

Argumentare

Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie estrogenică pe mai puţin de 4 ani nu au risc crescut de recurenţă sau mortalitate, cum reiese dintr-un studiu prospectiv al 240.073 femei peri şi postmenopauzale.⁽¹⁰⁸⁾ S-a analizat prospectiv rata cancerelor ovariene fatale asociate THMS; pe o durată de 7 ani (din 1982) s-au înregistrat 436 decese prin cancer ovarian.

WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub terapia combinată estroprogestogenică.^{(26, 63)}

Într-o meta-analiză⁽¹¹⁰⁾ a 9 studii privind riscul carcinomului invaziv ovarian epitelial s-a arătat că administrarea THMS se asociază cu un risc crescut (RO 1, 15; 95% IC: 1, 05-1, 27). Utilizarea THMS pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai crescut risc de cancer ovarian (RO 1, 27; 95% IC: 1, 00-1, 61).

Studiu retrospectiv suedez⁽⁵³⁾ arată creşterea RR de cancer ovarian la 1, 43 la femei ce au folosit vreodată THM vs femei netratate şi la 1, 54 sub THM secvenţială vs netratate, riscul crescând cu potenţa estrogenilor administraţi.

Un studiu multicentric de cohortă⁽⁸⁹⁾ arată o dublare a cancerului ovarian după utilizarea de peste 20 ani a terapiei estrogenice (3, 2 faţă de RR de 1, 8 la 10-19 ani de utilizare).

Ia

Opţiune

Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauză THM continuu-combinată în doze mici.

C

Argumentare

Nu există studii suficiente asupra riscurilor de cancer ovarian.

IV

Standard

Medicul trebuie să nu recomande THM femeilor cu istoric de cancer mamar.

A

THM se asociază cu risc de cancer mamar, diferit după tipul de terapie-estroprogesteronică sau numai estrogenică, cu durata terapiei, riscul scade după întreruperea terapiei.⁽¹¹¹⁾

Ib

Standard

THM apare cu un risc similar celui asociat menopauzei naturale (2, 3% vs 2, 8%).

A

Argumentare

The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer:^{(111, 113)} a reanalizat datele mondiale asupra studiilor observaţionale asupra folosirii THM > 5 ani şi a relevat o creştere a riscului la femei ce încep THM la 50+ ani (RR de 1, 35; IC 95% 1, 20-1, 49. În risc absolut există cu 2 mai multe cancere per 1000 femei ce iau THM de la vârsta de 50+, > 5 ani. Acest efect nu se observă la femei ce încep THM pentru menopauză prematură, indicând legătura între hormonii steroizi sexuali şi durata expunerii la ei. Adăugarea progestativului creşte riscul, dar el este necesar protecţiei endometriale.^{(104, 112)}

Ib

Standard

Riscul de cancer mamar este crescut cu durata folosirii THM, apărând a fi limitat la femeile slabe (IMC < 25 kg/m²)⁽¹¹³⁾ şi când se începe la > = 50 ani (RR 1, 35), risc care nu se observă când TH se începe în menopauza prematură la femei mai tinere. Această observaţie arată că durata expunerii în viaţă la hormonii sexuali este relevantă.⁽¹¹⁴⁾

A

Argumentare

Studiul WHI⁽²⁶⁾ a confirmat descoperirile studiilor observaţionale anterioare, şi anume că terapia estroprogesteronică se asociază cu o creştere a cancerului mamar, deşi riscul absolut după o medie de urmărire de 5, 2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de cancer de sân invaziv printre 16.000 de femei, 166 apărute la femei sub THM sau o creştere de 26% a riscului la cele tratate comparativ cu placebo). Riscul a crescut după primii 3 ani de la randomizare, dar numai la cazurile care au mai utilizat anterior THM.

Legat de monoterapia cu estrogeni⁽²³⁾ s-a înregistrat o rată mai redusă de cancer mamar la femeile tratate, şi anume: cu 4 cazuri mai puţin la grupa de vârstă 50-59 ani, cu 5 cazuri mai puţin la 60-60 ani şi cu 1 caz mai puţin la 70-79 ani per 1.000 femei.

Se apreciază că dacă se analizează ambele studii WHI (2002, 2004) ambele regimuri terapeutice arată per global un beneficiu.⁽¹¹⁶⁾

Million Women Study (MWS)⁽¹⁴⁾ arată creşterea riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni singuri şi estroprogestativ), iar riscul cel mai mare este cu regimul combinat, fără a exista deosebiri între căile de administrare a terapiei. Schimbarea estrogenului sau progestativului nu schimbă riscul, cum nu-l influenţează nici regimul - secvenţial sau continuu-combinat. Se apreciază că MWS - un studiu observaţional a supraestimat riscul de cancer mamar - având în vedere rezultatele studiului WHI în partea cu estrogeni neopozaţi, de asemenea, creşterea numărului cancerelor într-un interval scurt (de 1 la 2 ani) de la începerea studiului şi depistarea cancerului mamar este apreciată prin rolul de promotor al terapiei şi nu de inductor⁽¹⁴⁾ ca şi subestimării administrării THM anterior înrolării. Pe de altă parte dispariţia completă a riscului după 14 luni de la întrerupere, chiar după folosire îndelungată, pare a fi biologic implauzibilă.⁽¹⁴⁾

Ib

Standard

Indiferent de regimul prescris, riscul de cancer mamar scade după întreruperea THM, riscul nefiind mai mare după 5 ani de THM faţă de cel al femeilor netratate.

B

Argumentare

Dimensiunile tumorilor şi stadiul cancerului mamar sub THM estroprogesteronică sunt similare celor cu placebo, supravieţuirea este uşor mai redusă la 10 ani, iar în cazurile tratate numai cu estrogeni dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt asemănătoare celor cu placebo, cum este şi supravieţuirea la 10 ani.⁽¹¹³⁾

Supravieţuirea după cancer mamar - se apreciază după rezultatele studiilor observaţionale şi/sau prin predicţia prognostică stabilită prin caracteristicile biologice ale tumorii, deoarece nici un studiu randomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de lung pentru această apreciere. Marea majoritate a studiilor observaţionale sugerează că THM nu influenţează semnificativ supravieţuirea comparativ cu a femeilor netratate⁽¹¹¹⁾ a raportat creşterea mortalităţii la cele ce folosesc curent THM, dar acest fapt se apreciază a fi de semnificaţie limită întrucât în absenţa informaţiilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat nu se pot trage concluzii definitive. Creşterea mortalităţii poate fi apreciată şi prin aceea că s-au depistat cancere mai numeroase la cele sub THM. În studiul WHI, THM estroprogesteronică s-a asociat cu tumori în medie cu 2 mm mai mari decât la placebo, şi mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, deşi şi acest fapt poate avea semnificaţie limită.⁽¹⁵⁾

În partea de THM numai cu estrogeni tumorile la cele tratate au fost în medie cu 3 mm mai mari, fără să existe deosebiri în ceea ce priveşte pozitivitatea ganglionară, dar tumorile au fost de grad mai scăzut (de ex, I/II) comparativ cu grupul placebo.⁽¹¹⁷⁾ În raport cu studiul WHI, diferenţa în supravieţuirea estimativă la 10 ani este foarte mică (1, 5%) şi arată un plus de 1, 4 decese prin cancer la 1000 femei din grupa 50-59 ani cu istoric de expunere la THM estroprogesteronică cu 5 ani anterior diagnosticului.⁽¹¹⁵⁾ Nu se consemnează nici o diferenţă în supravieţuire când se compară terapia numai cu estrogeni vs placebo.⁽¹¹⁷⁾

IIb

Standard

Medicul trebuie să nu recomande femeilor cu istoric de cancer mamar nici un regim de THM, nici un tip de preparat hormonal.

A

Argumentare

Creşterea riscului de cancer mamar invaziv este asociată tuturor formelor de preparate (orale, transdermice, implanturi) şi de regimuri terapeutice (secvenţial, continuu-combinat).⁽¹⁴⁾

Ib

Standard

Tibolonul nu se recomandă femeilor cu cancer mamar în istoric sau în investigaţie.

A

Argumentare

Tibolonul se asociază unui risc crescut de cancer mamar (MWS, 2003).⁽¹⁴⁾

Ib

Standard

THM nu va fi administrat de către medic, de primă intenţie pentru prevenţia cancerului colorectal.

A

Argumentare

Revederea sistematică a studiilor epidemiologice⁽¹¹⁸⁾ privind asocierea cancerului colorectal cu THM a arătat în 7 studii tip cohortă un risc relativ de 1 sau sub 1, cu o asociere inversă între ele în 2 dintre studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o reducerea semnificativă a riscului la cele ce au folosit vreodată THM, în timp ce 2 au arătat numai o asociere inversă moderată, nesemnificativă statistic.

Meta-analiza⁽¹¹⁹⁾ a 23 trialuri observaţionale sugerează că femeile în postmenopauză care au luat vreodată THMS au un risc relativ de 0, 80 (95% IC 0, 72-0, 92). Este o reducere de 20% a cancerului colo-rectal, dar se apreciază că acest rezultat este supus biasurilor non-randomizării.

Efectul THM de reducere a incidenţei cancerului colorectal la femeile sub tratament estroprogesteronic comparativ cu placebo a fost confirmat de trialul larg randomizat placebo-control, WHI⁽²⁶⁾ (cu 6 cancere colorectale mai puţin decât la placebo); RO a fost 0, 63 cu 95% IC: 0, 43-0, 92. A doua parte a studiului WHI⁽²³⁾ a relevat faptul că formele diagnosticate sub THM au fost mai avansate (regional şi cu metastaze) decât la placebo şi nu a confirmat efectul preventive al cancerului colorectal.

Se ştie foarte puţin ce se întâmplă cu acest risc când se opreşte THM.

Nu sunt informaţii asupra efectelor THM într-o populaţie cu risc crescut de cancer colorectal.

Ia