Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului
Acte UE
Jurnalul Oficial seria L
Neintrat în vigoare Versiune de la: 27 Octombrie 2025
Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului
Dată act: 17-oct-2025
Emitent: Comisia Europeana
(Text cu relevanţă pentru SEE)
COMISIA EUROPEANĂ,
având în vedere Tratatul privind funcţionarea Uniunii Europene,
având în vedere Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului din 11 decembrie 2018 privind produsele medicinale veterinare şi de abrogare a Directivei 2001/82/CE (1), în special articolul 93 alineatul (2),
(1)JO L 4, 7.1.2019, p. 43, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj.
Întrucât:
(1)În conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6, produsele medicinale veterinare fabricate în Uniune, inclusiv produsele medicinale veterinare destinate exportului, precum şi produsele medicinale veterinare importate în Uniune, trebuie să fie fabricate în conformitate cu bunele practici de fabricaţie şi să conţină ca materiale de start numai substanţe active care au fost fabricate în conformitate cu bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active.
(2)Comisia urmează să adopte bune practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare ("substanţele active") aplicabile în Uniune. Este necesar ca bunele practici de fabricaţie aplicabile în Uniune să continue să fie aliniate la standardele internaţionale relevante.
(3)Este necesar ca producătorii de substanţe active ("producătorii") să asigure respectarea cerinţelor privind bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active aplicabile în Uniune. Pentru a nu restricţiona dezvoltarea oricăror concepte sau tehnologii noi, este necesar ca producătorii de substanţe active să fie autorizaţi să pună în aplicare abordări alternative la cele prevăzute în prezentul regulament numai dacă pot demonstra că abordarea alternativă este capabilă să îndeplinească aceleaşi obiective şi că se asigură calitatea şi puritatea substanţelor active.
(4)Fabricarea substanţelor active sterile prezintă riscuri specifice care necesită să fie abordate în vederea asigurării calităţii unor astfel de substanţe active. În acest scop, este necesar ca sterilizarea şi prelucrarea aseptică a substanţelor active sterile să se efectueze în conformitate cu cerinţele stabilite în anexa I la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 al Comisiei (2) privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare.
(2)Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 al Comisiei din 17 octombrie 2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului (JO L, 2025/2091, 27.10.2025, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2025/2091/oj).
(5)Fabricarea substanţelor active de origine biologică prezintă caracteristici specifice care necesită să fie abordate în vederea asigurării calităţii unor astfel de substanţe active. În acest scop, este necesar ca cerinţele stabilite în anexa II la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare să fie aplicate în funcţie de relevanţa lor.
(6)Fabricarea substanţelor active din materii de origine vegetală prezintă caracteristici specifice care necesită să fie abordate în vederea asigurării calităţii unor astfel de substanţe active. În acest scop, este necesar ca cerinţele stabilite în anexa III la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare să fie aplicate în funcţie de relevanţa lor.
(7)Substanţele active utilizate în produsele medicinale veterinare paraziticide care vizează specia-ţintă albine şi substanţele active utilizate în produsele medicinale veterinare ectoparaziticide pentru aplicare externă sunt adesea fabricate pentru a fi utilizate în alte tipuri de produse, iar cantitatea necesară pentru fabricarea de produse medicinale veterinare este prea mică pentru a asigura viabilitate economică. Pentru a asigura disponibilitatea produselor medicinale veterinare paraziticide pentru albine şi a produselor medicinale veterinare ectoparaziticide, este necesar ca prezentul regulament să nu se aplice producţiei respectivelor substanţe active. Cu toate acestea, este necesar ca procesul de fabricaţie a lor să fie adecvat pentru a asigura calitatea şi puritatea substanţelor active. În plus, este necesar să fie respectate specificaţiile prevăzute de producătorul produsului medicinal veterinar.
(8)În cazul în care există un proces continuu, de la obţinerea sau izolarea unei substanţe active dintr-o sursă biologică până la fabricarea produsului finit, cum ar fi în cazul produselor medicinale veterinare care constau în celule, vaccinuri pe bază de viruşi sau fagi, întregul proces de fabricaţie face obiectul Regulamentului de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare şi, prin urmare, este necesar ca prezentul regulament să nu li se aplice.
(9)În cazul în care există un proces continuu de la fabricarea unei substanţe active sub formă de gaz până la fabricarea produsului finit, întregul proces de fabricaţie face obiectul Regulamentului de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare şi, prin urmare, este necesar ca prezentul regulament să nu li se aplice.
(10)Este necesar ca producătorii să asigure identitatea, integritatea, trasabilitatea şi calitatea consecventă a substanţelor active în timpul fabricaţiei lor. Pentru a atinge acest obiectiv, este necesar ca producătorii să pună în aplicare un sistem cuprinzător de management al calităţii.
(11)Prin evaluări ale calităţii produselor este necesar ca producătorii să verifice consecvenţa proceselor existente, caracterul adecvat al specificaţiilor actuale, să detecteze tendinţele şi să identifice îmbunătăţirile aduse produselor şi proceselor. După caz, este necesar ca rezultatul acestor revizuiri să conducă la punerea în aplicare a unor măsuri corective sau preventive.
(12)Pentru a se asigura că substanţele active îndeplinesc standardele de calitate necesare şi respectă termenii autorizaţiei de comercializare şi bunele practici de fabricaţie, este necesar ca producătorii să efectueze autoinspecţii periodice.
(13)Pentru a asigura calitatea substanţelor active, este necesar ca producătorii să dispună de un număr adecvat de membri ai personalului care să fie competent şi cu responsabilităţi clare. Este necesar ca personalul să beneficieze de formare iniţială şi continuă relevantă pentru sarcinile atribuite.
(14)Este necesar să se menţină standarde de igienă adecvate pe parcursul procesului de fabricaţie.
(15)Pentru a asigura calitatea substanţelor active, este necesar ca producătorii să dispună de sedii şi de echipamente adecvate pentru fabricarea şi controlul substanţelor active, precum şi de sedii adecvate pentru stocarea materialelor şi a produselor. Este necesar ca aceste sedii şi echipamente să fie întreţinute în mod corespunzător. Calificarea şi validarea sediilor şi echipamentelor, inclusiv a utilităţilor şi sistemelor utilizate în fabricarea substanţelor active necesită să fie stabilite ca o cerinţă de bază a bunelor practici de fabricaţie.
(16)Pentru a se asigura că utilizarea sistemelor computerizate nu sporeşte riscurile pentru calitatea substanţelor active, este necesar să fie stabilite anumite cerinţe pentru utilizarea unor astfel de sisteme.
(17)Este necesar să fie stabilit un sistem de documentare cuprinzător ca o componentă esenţială a sistemului de management al calităţii. Este necesar ca sistemul de documentare să asigure faptul că sunt stabilite instrucţiuni şi specificaţii adecvate, inclusiv controale şi proceduri de monitorizare relevante, în vederea asigurării calităţii substanţelor active. În plus, este necesar ca sistemul de documentare să asigure faptul că toate activităţile care, direct sau indirect, pot afecta calitatea substanţelor active sunt înregistrate în mod corespunzător şi că integritatea datelor este menţinută pe parcursul întregii perioade de păstrare relevante.
(18)Este necesar să fie stabilite cerinţe privind manipularea materialelor şi a produselor, calificarea furnizorilor, prevenirea contaminării încrucişate şi operaţiunile de ambalare.
(19)Este necesar să fie efectuate controale ale producţiei şi ale proceselor de producţie pentru a asigura calitatea substanţei active şi a produselor intermediare.
(20)Este necesar să fie puse în aplicare proceduri de control de laborator pentru a se asigura că materialele nu sunt eliberate pentru utilizare şi că produsele nu sunt eliberate pentru furnizare până când calitatea lor nu a fost verificată. Ca atare, este necesar ca un control de laborator să vizeze prelevarea de probe, specificaţiile şi testările, precum şi măsurile organizatorice, documentaţia şi procedurile de eliberare.
(21)Prelevarea de probe corectă este esenţială pentru a asigura calitatea produselor fabricate. Este necesar ca probele de referinţă să fie păstrate ca o evidenţă a lotului de substanţă activă şi pentru evaluare în cazul investigaţiilor vizând calitatea.
(22)Pentru a se asigura că problemele în materie de calitate sunt identificate şi soluţionate rapid, este necesar ca producătorii să instituie un sistem de înregistrare şi de investigare a defectelor de calitate suspectate şi a plângerilor legate de calitate. În plus, este necesar să fie stabilite proceduri pentru gestionarea rechemărilor.
(23)Pentru a se asigura că externalizarea activităţilor legate de fabricarea şi controlul substanţelor active nu sporeşte riscurile pentru calitatea substanţelor active, este necesar să fie stabilite anumite cerinţe. În particular, este necesar ca externalizarea să se efectueze în scris şi să existe o delimitare clară a responsabilităţilor fiecărei părţi.
(24)Fabricarea anumitor tipuri de substanţe active necesită o atenţie specială. Este necesar să fie puse în aplicare cerinţe suplimentare în ceea ce priveşte fabricarea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora fabricate prin cultură celulară sau fermentaţie, precum şi în ceea ce priveşte fabricarea substanţelor active gazoase. Prin urmare, este necesar să se stabilească anumite ajustări ale cerinţelor privind bunele practici de fabricaţie sau, după caz, cerinţe suplimentare pentru produsele respective.
(25)Deşi cerinţele privind bunele practici de fabricaţie prevăzute în prezentul regulament rămân aliniate la cerinţele aplicabile în temeiul Directivei 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului (3), este necesar să se acorde timp autorităţilor competente şi părţilor interesate pentru a se familiariza cu dispoziţiile prezentului regulament. În consecinţă, este necesar ca aplicarea lui să fie întârziată.
(3)Directiva 2001/82/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase veterinare (JO L 311, 28.11.2001, p. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/82/oj).
(26)Măsurile prevăzute în prezentul regulament sunt conforme cu avizul Comitetului permanent pentru produse medicinale veterinare,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
-****-
Art. 1: Obiect şi domeniu de aplicare
(1)Prezentul regulament stabileşte cerinţele privind bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare ("substanţele active").
(2)Prezentul regulament se aplică fabricării substanţelor active sterile numai până în punctul imediat anterior transformării substanţei active în substanţă sterilă. Sterilizarea şi prelucrarea aseptică se efectuează în conformitate cu cerinţele stabilite în anexa I la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare.
(3)Fabricarea substanţelor active de origine biologică respectă cerinţele suplimentare prevăzute în anexa II la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare, cu excepţia substanţelor active menţionate la alineatul (7).
(4)Fabricarea substanţelor active de origine vegetală face obiectul cerinţelor suplimentare prevăzute în anexa III la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare.
(5)Prezentul regulament, cu excepţia capitolului XVII, se aplică producătorilor de substanţe active, altele decât substanţele menţionate la alineatul (7) al prezentului articol.
(6)Capitolul XVII se aplică entităţilor implicate în reambalarea sau reetichetarea substanţelor active, altele decât substanţele menţionate la alineatul (7) al prezentului articol.
(7)Prezentul regulament nu se aplică următoarelor substanţe active:
a)substanţelor active care urmează să fie utilizate în produsele medicinale veterinare paraziticide pentru specia-ţintă albine,
b)substanţelor active care urmează să fie utilizate în produsele medicinale veterinare ectoparaziticide pentru aplicare externă la animale,
c)substanţelor active biologice, în cazul în care există un proces continuu de la obţinerea sau izolarea substanţei active dintr-o sursă biologică până la fabricarea produsului finit,
d)gazelor, în cazul în care există un proces continuu de fabricaţie şi nu este posibilă stocarea intermediară a gazelor între fabricarea substanţei active şi fabricarea produsului medicinal veterinar.
(8)Capitolul VII nu se aplică producţiei de substanţe active gazoase realizate prin separarea aerului.
(9)Articolele 48 şi 49 nu se aplică producţiei de substanţe active gazoase pentru care studiile iniţiale care vizează stabilitatea au fost înlocuite cu date bibliografice.
(10)Articolul 50 nu se aplică producţiei de substanţe active gazoase, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.
(11)Deşi îndeplinirea cerinţelor prevăzute în prezentul regulament demonstrează conformitatea cu bunele practici de fabricaţie, producătorul de substanţe active ("producătorul") poate pune în aplicare abordări alternative la cerinţele prevăzute în prezentul regulament în cazul în care se justifică în mod corespunzător faptul că abordarea alternativă este capabilă să îndeplinească aceleaşi obiective şi că se asigură calitatea şi puritatea substanţei active.
Art. 2: Definiţii
În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiţii:
1."semnat" înseamnă înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită acţiune sau revizuire. Această înregistrare poate fi sub formă de iniţiale, semnătură olografă completă, ştampilă personală sau semnătură electronică avansată astfel cum este definită la articolul 3 punctul 11 din Regulamentul (UE) nr. 910/2014 al Parlamentului European şi al Consiliului (4);
(4)Regulamentul (UE) nr. 910/2014 al Parlamentului European şi al Consiliului din 23 iulie 2014 privind identificarea electronică şi serviciile de încredere pentru tranzacţiile electronice pe piaţa internă şi de abrogare a Directivei 1999/93/CE (JO L 257, 28.8.2014, p. 73, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2014/910/oj).
2."gestionarea riscurilor în materie de calitate" înseamnă un proces sistematic, aplicat atât proactiv, cât şi retroactiv, pentru evaluarea, controlul, comunicarea şi revizuirea riscurilor la adresa calităţii substanţei active;
3."produs intermediar" înseamnă un material produs în timpul etapelor de prelucrare a unei substanţe active care suferă modificări moleculare suplimentare sau este supusă unei proceduri de purificare înainte de a deveni o substanţă activă;
4."calificare" înseamnă procesul prin care se demonstrează că entităţile, sediile, echipamentele, utilităţile, sistemele sau materialele sunt adecvate pentru sarcina preconizată şi pot produce rezultatele preconizate;
5."controale ale proceselor de fabricaţie" înseamnă verificările efectuate în timpul producţiei pentru a monitoriza şi, dacă este necesar, pentru a ajusta procesele pentru a se asigura că produsele intermediare sau substanţa activă sunt conforme cu specificaţiile necesare;
6."validare" înseamnă procesul prin care se demonstrează că o metodă sau un proces este adecvat(ă) pentru utilizarea preconizată;
7."lot" înseamnă o cantitate definită de materiale sau produse care sunt supuse aceluiaşi (aceloraşi) proces(e), astfel încât se poate estima că este omogen. În cazul procesului continuu de fabricaţie, un lot corespunde unei fracţiuni definite a producţiei, caracterizată de o omogenitate preconizată;
8."materie primă" înseamnă materialele de start, reactivii şi solvenţii destinaţi utilizării în producţia de produse intermediare sau de substanţe active;
9."zonă" înseamnă un spaţiu. Un set specific de încăperi dintr-o clădire asociată cu fabricarea unuia sau a mai multor produse care au o unitate comună de tratare a aerului este considerat ca fiind o singură zonă;
10."contaminare încrucişată" înseamnă contaminarea unui material sau a unui produs cu un alt material sau produs;
11."carantină" înseamnă izolarea, fizică sau prin alte mijloace eficace, a materialelor, a produselor intermediare sau a substanţelor active în aşteptarea unei decizii privind eliberarea sau refuzarea;
12."reprocesare" înseamnă reintroducerea în procesul de fabricaţie a unui produs intermediar sau a unei substanţe active, inclusiv a unuia/uneia care nu este conform(ă) cu standardele sau specificaţiile relevante, şi repetarea unei etape de cristalizare sau a altor etape adecvate de prelucrare chimică sau fizică care fac parte din procesul de fabricaţie stabilit; excluzând continuarea unei etape a procesului după ce un test de control al proceselor de fabricaţie a arătat că etapa este incompletă;
13."fabricaţie în campanie" înseamnă fabricarea unei serii de loturi din acelaşi produs succesiv într-o anumită perioadă de timp, urmată de respectarea strictă a măsurilor de control prestabilite înainte de trecerea la un alt produs. Utilizarea aceloraşi echipamente pentru produse distincte este posibilă în cadrul fabricaţiei în campanie, cu condiţia aplicării măsurilor de control corespunzătoare;
14."vrac" înseamnă orice produs care a finalizat toate etapele de prelucrare până la ambalarea finală, dar fără a o include;
15."amestecare" înseamnă procesul de combinare a materialelor care respectă aceeaşi specificaţie pentru a produce un produs intermediar omogen sau o substanţă activă omogenă;
16."standard de referinţă primar" înseamnă o substanţă care s-a dovedit, printr-un set amplu de teste analitice, a fi un material autentic cu un grad mare de puritate şi care este obţinută dintr-o sursă recunoscută oficial sau preparată prin sinteză independentă sau obţinută dintr-un material de producţie existent cu un grad mare de puritate sau preparată prin purificarea suplimentară a materialului de producţie existent;
17."standard de referinţă secundar" înseamnă o substanţă de o calitate şi o puritate stabilite, astfel cum se indică prin comparaţie cu un standard de referinţă primar, utilizată ca standard de referinţă pentru analizele de laborator de rutină;
18."probă de referinţă" înseamnă o probă dintr-un lot de materiale utilizate la fabricarea substanţelor active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare, care este stocată pentru a fi analizată în caz de necesitate în perioada de valabilitate a lotului în cauză;
19."reprelucrare" înseamnă supunerea unui produs intermediar sau a unei substanţe active care nu este conform(ă) cu standardele sau specificaţiile relevante la una sau mai multe etape de procesare care sunt diferite de procesul de fabricaţie stabilit pentru a obţine un produs intermediar sau o substanţă activă de calitate acceptabilă;
20."soluţie-mamă" înseamnă lichidul rezidual rămas după procesele de cristalizare sau de izolare;
21."fermentaţie clasică" se referă la procesele care utilizează microorganisme existente în natură sau modificate prin metode convenţionale, cum ar fi iradierea sau mutageneza chimică, pentru a produce substanţe active utilizate ca materiale de start.
Art. 3: Punctul de începere a fabricării substanţelor active
(1)Punctul de începere a fabricării unei substanţe active se determină în conformitate cu anexa la prezentul regulament. Motivele care stau la baza punerii în aplicare a abordării se documentează.
(2)De la punctul stabilit în conformitate cu alineatul (1), se aplică cerinţele prevăzute în prezentul regulament.
Art. 4: Implementarea unui sistem de management al calităţii
(1)Producătorii trebuie să dispună de un sistem cuprinzător de management al calităţii conceput pentru a asigura calitatea substanţelor active.
(2)Respectarea bunelor practici de fabricaţie şi a termenilor autorizaţiei de comercializare, după caz, trebuie să reprezinte o parte esenţială a sistemului de management al calităţii.
Art. 5: Cerinţele sistemului de management al calităţii
(1)Conceperea sistemului de management al calităţii se bazează pe următoarele principii de gestionare a riscurilor:
a)evaluarea unui risc care vizează calitatea se bazează pe cunoştinţe ştiinţifice, pe experienţa dobândită în cadrul procesului şi, în cele din urmă, pe legăturile cu protecţia utilizatorului şi siguranţa animalelor tratate;
b)nivelul de efort, de formalitate şi de documentare a procesului de gestionare a riscului în materie de calitate trebuie să fie proporţional cu nivelul riscului.
(2)Producătorul trebuie să documenteze sistemul de management al calităţii şi să monitorizeze eficacitatea acestuia.
(3)Sistemul de management al calităţii trebuie să specifice:
a)structura organizatorică a producătorului;
b)procedurile, procesele, resursele şi activităţile necesare pentru a asigura calitatea şi puritatea substanţei active;
c)persoanele autorizate să elibereze substanţe active şi produsele intermediare ale acestora.
(4)Sistemul de management al calităţii garantează că:
a)există un număr adecvat de membri ai personalului cu calificările necesare şi cu formarea adecvată şi există o alocare clară a responsabilităţilor, inclusiv a responsabilităţilor de conducere;
b)există o unitate responsabilă de calitate care este independentă de producţie şi care îndeplineşte atât responsabilitatea de asigurare a calităţii, cât şi pe cea de control al calităţii;
c)sediile şi echipamentele sunt adecvate pentru utilizarea preconizată şi sunt întreţinute în mod corespunzător;
d)toate activităţile legate de calitate sunt înregistrate la momentul în care sunt efectuate şi că evidenţele identifică persoana care efectuează înregistrarea;
e)există un sistem de documentare adecvat care asigură faptul că sunt stabilite specificaţii corespunzătoare pentru materialele utilizate la fabricarea substanţei active şi a produselor intermediare ale acesteia, că procedurile de producţie şi de control al calităţii sunt clar definite şi că se păstrează evidenţe corespunzătoare;
f)procesul de fabricaţie este revizuit în mod sistematic pentru a se asigura că este capabil să livreze în mod consecvent un produs de calitatea solicitată, în conformitate cu specificaţiile relevante;
g)se efectuează controale corespunzătoare, inclusiv controale ale proceselor de fabricaţie şi validări;
h)rezultatele monitorizării produselor şi a proceselor sunt luate în considerare în contextul eliberării loturilor şi al investigării abaterilor;
i)se identifică defecte de calitate, abateri şi alte probleme sau evenimente neobişnuite care pot avea un impact asupra calităţii substanţei active, se investighează cauzele şi se iau măsuri corective şi/sau preventive adecvate;
j)sunt instituite mecanisme pentru evaluarea prospectivă a modificărilor planificate şi aprobarea acestora înainte de punerea lor în aplicare, ţinând seama de cerinţele de reglementare aplicabile, precum şi pentru evaluarea modificărilor puse în aplicare (controlul modificărilor);
k)nu se eliberează sau utilizează materiale înainte de finalizarea satisfăcătoare a evaluării de către unitatea responsabilă de calitate, cu excepţia cazului în care există instituite sisteme adecvate care să permită o astfel de utilizare;
l)există proceduri pentru notificarea în timp util a conducerii cu privire la inspecţiile în materie de reglementare, la deficienţele grave în materie de bune practici de fabricaţie (BPF), la defectele produselor şi la acţiunile conexe;
m)există un proces de autoinspecţie şi/sau audit al calităţii care evaluează periodic eficacitatea sistemului de management al calităţii.
Art. 6: Responsabilităţile unităţii responsabile de calitate
(1)Unitatea responsabilă de calitate este responsabilă atât de asigurarea calităţii, cât şi de controlul calităţii.
(2)Responsabilităţile unităţii responsabile de calitate includ, printre altele, următoarele elemente:
a)eliberarea sau respingerea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora;
b)instituirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, a produselor intermediare, a ambalajelor şi a materialelor de etichetare;
c)revizuirea evidenţelor privind controalele loturilor de producţie şi controalele de laborator pentru parametrii esenţiali ai procesului înainte de eliberarea substanţei active;
d)aprobarea:
(i)specificaţiilor şi a instrucţiunilor de producţie standard;
(ii)procedurilor care afectează calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora;
(iii)producătorilor contractanţi de produse intermediare şi de substanţe active;
(iv)modificărilor care ar putea afecta calitatea substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia;
e)revizuirea şi aprobarea tuturor documentelor corespunzătoare legate de calitate;
f)asigurarea faptului că:
(i)abaterile importante sunt investigate şi soluţionate;
(ii)se efectuează autoinspecţii şi/sau audituri interne;
(iii)plângerile legate de calitate sunt investigate şi soluţionate;
(iv)sunt utilizate sisteme eficace pentru întreţinerea şi calibrarea echipamentelor esenţiale;
(v)materialele sunt testate în mod corespunzător, iar rezultatele sunt raportate;
(vi)dacă este cazul, sunt disponibile date privind stabilitatea care să permită retestarea substanţelor active sau a produselor intermediare;
g)efectuarea de evaluări ale calităţii produselor, menţionate la articolul 8.
(3)Responsabilităţile unităţii responsabile de calitate se documentează în scris şi nu se deleagă.
Art. 7: Responsabilităţile unităţii de producţie
Responsabilităţile pentru activităţile de producţie se documentează în scris şi trebuie să includă cel puţin următoarele elemente:
- elaborarea, revizuirea, aprobarea şi distribuirea instrucţiunilor de producţie a substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora în conformitate cu proceduri scrise;
- producerea de substanţe active şi, după caz, de produse intermediare, în conformitate cu instrucţiuni aprobate în prealabil;
- revizuirea tuturor evidenţelor privind loturile de producţie şi asigurarea faptului că sunt completate şi semnate;
- raportarea şi evaluarea tuturor abaterilor de la producţie, investigarea abaterilor esenţiale şi înregistrarea concluziilor;
- curăţarea şi, după caz, dezinfectarea sediilor de producţie;
- efectuarea calibrărilor şi menţinerea evidenţelor acestor calibrări;
- întreţinerea sediilor şi a echipamentelor şi păstrarea evidenţelor activităţilor de întreţinere;
- revizuirea şi aprobarea protocoalelor şi rapoartelor de validare;
- evaluarea modificărilor propuse pentru produs, proces sau echipament;
- asigurarea calificării instalaţiilor şi echipamentelor noi şi modificate.
Art. 8: Evaluări ale calităţii produselor
(1)Evaluările calităţii produselor se efectuează şi se documentează anual pentru fiecare substanţă activă, ţinând seama de evaluările anterioare, şi trebuie să includă cel puţin o evaluare a următoarelor elemente:
a)rezultatele controalelor proceselor de fabricaţie esenţiale şi ale testelor esenţiale vizând substanţa activă,
b)toate loturile care nu au respectat specificaţiile stabilite,
c)toate abaterile sau neconformităţile importante şi investigarea lor,
d)toate modificările aduse procesului de fabricaţie sau metodelor analitice,
e)rezultatele programului de monitorizare a stabilităţii,
f)toate returnările, plângerile şi rechemările legate de calitate,
g)caracterul adecvat al acţiunilor corective.
(2)Rezultatele evaluării calităţii produselor se evaluează şi se analizează dacă sunt necesare acţiuni corective şi/sau preventive. Motivele care stau la baza acţiunilor corective se documentează, iar acţiunile corective convenite se finalizează în timp util şi în mod eficace.
Art. 9: Auto-inspecţia
(1)Se efectuează autoinspecţii periodice pentru a monitoriza punerea în aplicare a dispoziţiilor privind personalul, sediile, echipamentele, documentaţia, producţia, controlul calităţii, sistemul de management al calităţii, eliberarea loturilor şi modalităţile de tratare a plângerilor legate de calitate şi a rechemărilor.
(2)Autoinspecţiile trebuie să verifice dacă dispoziţiile menţionate la alineatul (1) sunt adecvate, asigurându-se că substanţele active îndeplinesc standardele necesare în materie de calitate şi respectă bunele practici de fabricaţie.
(3)Autoinspecţiile se înregistrează. Rapoartele trebuie să includă observaţiile formulate şi, după caz, propunerile de măsuri corective. Acţiunile întreprinse ulterior se înregistrează.
Art. 10: Cerinţe generale pentru personal
(1)La fiecare loc de fabricaţie trebuie să existe suficient personal cu calificările şi experienţa practică necesare în ceea ce priveşte operaţiunile preconizate. Responsabilităţile individuale ale personalului trebuie să fie stabilite în mod clar.
(2)Consultanţii trebuie să aibă educaţie, formare şi experienţă care să fie adecvate pentru a oferi consiliere cu privire la subiectul pentru care sunt angajaţi. Se păstrează o evidenţă a calificărilor şi a tipului de servicii prestate de consultanţi.
Art. 11: Formare
(1)Întregul personal trebuie să beneficieze de formare iniţială şi continuă care să fie relevantă pentru sarcinile atribuite. Se asigură formare privind sistemul de management al calităţii şi bunele practici de fabricaţie pentru personalul ale cărui sarcini îl conduc în zonele de producţie şi de stocare sau în laboratoarele de control. Personalul care lucrează în zone în care contaminarea este un pericol, cum ar fi zonele curate sau zonele în care sunt manipulate materiale foarte active, toxice, infecţioase sau sensibilizante, trebuie să beneficieze de formare specifică. Formarea trebuie să includă, în plus, programele de igienă menţionate la articolul 12.
(2)Eficacitatea practică a formării se evaluează periodic. Se păstrează evidenţe ale cursurilor de formare.
Art. 12: Igienă
(1)Se instituie programe de igienă detaliate, adaptate la diferitele nevoi din cadrul locului de fabricaţie. Aceste programe trebuie să includă proceduri privind sănătatea, practicile de igienă şi îmbrăcămintea personalului. Se acordă o atenţie deosebită măsurilor de igienă necesare pentru fabricarea preparatelor sterile şi biologice. Fiecare persoană care intră în zonele de producţie şi de control trebuie să respecte cu stricteţe procedurile de igienă.
(2)Persoanele afectate de o boală infecţioasă sau care au leziuni deschise pe suprafaţa expusă a corpului trebuie să nu fie implicate în activităţi care ar putea compromite siguranţa sau calitatea substanţelor active.
(3)Fiecare persoană care intră în zonele de fabricaţie trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie adecvată operaţiunilor care urmează să fie efectuate, care trebuie să fie schimbată atunci când este cazul. Îmbrăcămintea şi calitatea acesteia trebuie să fie adecvate pentru procesul şi nivelul zonei de lucru. Ea se poartă astfel încât să se protejeze produsul împotriva riscului de contaminare.
(4)Se evită contactul direct între operator şi produsul expus, precum şi cu orice parte a echipamentului care intră în contact cu produsele.
(5)Se interzic consumul de alimente, consumul de băuturi, mestecarea, fumatul sau stocarea alimentelor, a băuturilor, a materialelor pentru fumat în zonele de producţie şi de stocare.
Art. 13: Cerinţe generale pentru sedii
(1)Sediile utilizate pentru fabricarea substanţelor active trebuie să fie adecvate pentru operaţiunile preconizate. În particular, sediile trebuie să fie proiectate sau adaptate, echipate, exploatate, curăţate şi întreţinute pentru a reduce la minimum posibilitatea contaminării cu agenţi externi, a contaminării încrucişate, a riscului de erori şi a oricăror efecte adverse asupra calităţii substanţelor active.
(2)Fluxul de materiale şi de personal din sedii trebuie să fie proiectat astfel încât să se evite încurcăturile sau contaminarea.
(3)Trebuie să existe instituite zone sau sisteme de control definite pentru următoarele acţiuni:
a)recepţia, identificarea, prelevarea de probe şi carantinarea materialelor care intră în procesul de producţie, în aşteptarea eliberării sau a respingerii lor,
b)operaţiuni de producţie,
c)operaţiuni de laborator,
d)operaţiuni de ambalare şi etichetare,
e)carantinarea înainte de eliberarea sau respingerea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora,
f)prelevarea de probe din substanţele active şi produsele intermediare ale acestora,
g)stocarea materialelor eliberate,
h)păstrarea materialelor respinse înainte de măsuri ulterioare (de exemplu, returnare, reprocesare sau distrugere).
(4)Se pun la dispoziţia personalului grupuri sanitare adecvate. Instalaţiile sanitare pentru spălare trebuie să fie menţinute în stare curată şi să fie dotate cu apă caldă şi rece, după caz, săpun sau detergent, uscătoare cu aer sau prosoape de unică folosinţă. Grupurile sanitare trebuie să fie separate de zonele de fabricaţie.
(5)Dacă este cazul, se asigură dotări adecvate pentru duş sau pentru schimbarea hainelor.
(6)Zonele şi operaţiunile de laborator trebuie, în general, să fie separate de zonele de producţie.
(7)Prin derogare de la alineatul (6), zonele de laborator pot fi situate în zonele de producţie, dacă sunt îndeplinite următoarele condiţii:
a)operaţiunile procesului de producţie nu afectează în mod negativ acurateţea măsurătorilor de laborator;
b)laboratorul şi operaţiunile sale nu afectează în mod negativ procesul de producţie, nici substanţele active sau produsele intermediare ale acestora.
(8)Toate utilităţile care afectează calitatea produselor trebuie să fie calificate şi monitorizate (de exemplu, abur, gaze, aer comprimat, încălzire, ventilaţie şi aer condiţionat). Se iau măsuri în cazul depăşirii limitelor pentru aceste utilităţi. Schiţele aferente acestor sisteme de utilităţi trebuie să fie disponibile.
(9)Dacă este cazul, se prevăd sisteme adecvate de ventilaţie, de filtrare a aerului şi de evacuare. Aceste sisteme trebuie să fie proiectate şi construite astfel încât să se reducă la minimum riscurile de contaminare şi de contaminare încrucişată şi să includă echipamente de control al presiunii aerului, al microorganismelor, dacă este cazul, al prafului, al umidităţii şi al temperaturii, în funcţie de etapa de fabricaţie. Se acordă o atenţie deosebită reducerii la minimum a riscurilor de contaminare şi de contaminare încrucişată în zonele în care substanţele active sunt expuse la mediu.
(10)În cazul în care aerul este recirculat către zonele de producţie, se iau măsuri adecvate pentru a menţine sub control riscurile de contaminare şi de contaminare încrucişată.
(11)Conductele fixe trebuie să fie identificate în mod corespunzător prin identificarea liniilor individuale, prin documentaţie, prin sisteme de control computerizat sau prin mijloace alternative.
(12)Drenajele trebuie să fie de dimensiuni adecvate şi prevăzute cu un sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru prevenirea fluxurilor în sens invers, după caz.
(13)Se asigură o iluminare adecvată în toate zonele pentru a facilita curăţarea, întreţinerea şi operaţiunile corespunzătoare.
(14)Apele uzate, deşeurile solide şi alte deşeuri din interiorul clădirilor şi provenite de la acestea, precum şi cele din zona înconjurătoare imediată se elimină în condiţii de siguranţă, în timp util şi în condiţii sanitare. Recipientele şi conductele pentru deşeuri se etichetează în mod clar.
(15)Pentru fiecare loc de fabricaţie se întocmeşte un dosar standard al locului, care trebuie să conţină o descriere foarte detaliată a sediilor, a activităţilor desfăşurate în locul de fabricaţie şi a sistemului de asigurare a calităţii implementat. Dosarul standard al unităţii trebuie să respecte modelul prevăzut în anexa VI la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare.
Art. 14: Apă
(1)Apa utilizată în procesul de fabricaţie a substanţelor active trebuie să fie adecvată pentru utilizarea preconizată.
(2)Apa utilizată la fabricarea substanţelor active trebuie să fie de o calitate echivalentă cu cea a apei potabile, cu excepţia cazului în care se justifică altfel.
(3)În cazul în care calitatea echivalentă cu cea a apei potabile este insuficientă pentru a asigura calitatea substanţelor active şi sunt necesare specificaţii mai stricte privind calitatea apei, se stabilesc specificaţii adecvate pentru atributele fizice, chimice şi microbiologice, organismele inacceptabile şi endotoxine.
(4)În cazul în care apa utilizată la fabricarea substanţelor active este prelucrată de producător pentru a obţine o calitate definită, procesul aplicat apei trebuie să fie validat şi monitorizat şi se stabilesc limite de acţiune pentru a asigura calitatea apei.
(5)Apa utilizată în etapele finale de izolare şi de purificare în producerea unei substanţe active nesterile destinate producerii unui produs medicinal veterinar steril trebuie să fie monitorizată şi controlată în ceea ce priveşte numărul total de microbi, organismele inacceptabile şi endotoxine.
Art. 15: Etanşeitate
(1)Cu excepţia cazului în care se instituie şi se menţin proceduri validate de inactivare şi de curăţare, se utilizează zone de producţie dedicate atunci când sunt implicate materiale de natură infecţioasă sau cu activitate farmacologică sau toxicitate mare.
(2)Se instituie şi se pun în aplicare măsuri adecvate pentru a preveni contaminarea încrucişată, printre altele, de la personal sau materialele care se deplasează dintr-o zonă în alta.
(3)Activităţile de producţie, inclusiv cântărirea, măcinarea sau ambalarea materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum ar fi biocidele şi produsele de protecţie a plantelor, nu se desfăşoară în sedii utilizate pentru producerea substanţelor active.
(4)Manipularea şi stocarea materialelor nefarmaceutice foarte toxice trebuie să fie separate de substanţele active.
(5)Pentru a determina necesitatea şi măsura în care zonele de producţie pot fi utilizate pentru a produce mai multe substanţe active şi pentru a reduce riscul de contaminare, se utilizează un sistem de asigurare a calităţii care să fie cuprinzător şi eficace şi care să includă controale adecvate ale calităţii şi gestionarea riscurilor în materie de calitate.
Art. 16: Igienizare şi întreţinere
(1)Se instituie proceduri scrise care atribuie responsabilitatea pentru igienizare şi care descriu programele de curăţenie, metodele, echipamentele şi materialele care urmează să fie utilizate pentru curăţarea clădirilor şi a sediilor.
(2)Se instituie proceduri scrise pentru utilizarea rodenticidelor, insecticidelor, fungicidelor, agenţilor fumiganţi, agenţilor de curăţare şi igienizare adecvaţi pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare sau de etichetare, a substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora.
Art. 17: Concepere şi construire
(1)Echipamentele destinate operaţiunilor de fabricare a substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
a)să aibă o concepţie adecvată şi dimensiuni corespunzătoare, să fie amplasate şi calificate în mod corespunzător pentru utilizarea preconizată;
b)să fie curăţate, igienizate, după caz, şi întreţinute;
c)să fie construite astfel încât suprafeţele de contact să nu modifice calitatea produselor astfel încât să nu se respecte specificaţiile stabilite pentru substanţa activă;
d)să fie utilizate în limitele lor de funcţionare calificate.
(2)Echipamentele majore şi liniile de prelucrare instalate permanent utilizate în producţia substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora trebuie să fie identificate în mod corespunzător.
(3)Substanţele necesare pentru funcţionarea echipamentelor utilizate în operaţiunile de fabricaţie, cum ar fi lubrifianţii, lichidele de încălzire sau agenţii de răcire, trebuie să nu intre în contact cu substanţele active sau cu produsele intermediare ale acestora. Abaterile de la această cerinţă se evaluează pentru a se verifica dacă nu există efecte negative asupra adecvării substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora. Pentru funcţionarea echipamentelor utilizate în operaţiunile de fabricaţie se utilizează, ori de câte ori este posibil, lubrifianţi şi uleiuri de calitate alimentară.
(4)Dacă este cazul, se utilizează echipamente închise sau etanşe. În cazul în care se utilizează echipamente deschise sau se deschid echipamente, se iau măsuri de precauţie adecvate pentru a reduce la minimum riscul de contaminare.
(5)Producătorul trebuie să asigure faptul că se păstrează schiţe actualizate pentru echipamentele utilizate în operaţiunile de fabricaţie şi instalaţiile esenţiale, cum ar fi instrumentele şi sistemele de utilităţi.
Art. 18: Întreţinere şi curăţenie
(1)Producătorii trebuie să stabilească:
a)calendarele şi procedurile, inclusiv atribuirea responsabilităţilor, pentru întreţinerea echipamentelor utilizate în operaţiunile de fabricaţie;
b)proceduri scrise pentru curăţarea echipamentelor şi eliberarea ulterioară a acestora pentru a fi utilizate la fabricarea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora.
(2)Procedurile de curăţare trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite curăţarea fiecărui tip de echipament într-un mod reproductibil şi eficace şi trebuie să includă descrierea următoarelor elemente:
a)atribuirea responsabilităţilor pentru curăţarea echipamentelor;
b)programe de curăţenie, inclusiv, după caz, programe de igienizare;
c)metodele şi materialele, inclusiv diluarea agenţilor de curăţare utilizaţi pentru curăţarea echipamentelor;
d)instrucţiuni pentru dezasamblarea şi reasamblarea fiecărui articol de echipament pentru a asigura curăţarea corespunzătoare, după caz;
e)instrucţiuni pentru eliminarea sau obliterarea identificării anterioare a lotului;
f)instrucţiuni pentru protecţia echipamentelor curate împotriva contaminării înainte de utilizare;
g)inspectarea curăţeniei echipamentelor imediat înainte de utilizare, dacă este practic;
h)intervalul maxim de timp care poate trece între finalizarea prelucrării şi curăţarea echipamentelor, după caz.
(3)Echipamentele şi ustensilele se curăţă, se stochează şi, după caz, se igienizează sau se sterilizează pentru a preveni contaminarea sau transferul unui material care ar putea să modifice calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora astfel încât să nu se respecte specificaţiile stabilite pentru substanţele active sau produsele intermediare ale acestora.
(4)În cazul în care echipamentele sunt alocate producţiei continue sau fabricaţiei în campanie de loturi succesive ale aceleiaşi substanţe active sau ale aceluiaşi produs intermediar al acesteia, echipamentele se curăţă la intervale corespunzătoare pentru a preveni acumularea şi transferul de contaminanţi.
(5)Echipamentele care nu sunt alocate producţiei continue sau fabricaţiei în campanie de loturi succesive ale aceleiaşi substanţe active sau ale aceluiaşi produs intermediar al acesteia se curăţă între producţia de materiale diferite pentru a preveni contaminarea încrucişată.
(6)Se definesc criterii de acceptare a reziduurilor şi alegerea procedurilor de curăţare şi a agenţilor de curăţare, iar motivele pentru alegerea lor se documentează.
(7)Echipamentele se identifică în ceea ce priveşte conţinutul şi starea de curăţenie.
Art. 19: Calibrarea
(1)Producătorii asigură îndeplinirea următoarelor cerinţe:
a)echipamentele pentru control, cântărire, măsurare, monitorizare şi testare care sunt esenţiale pentru asigurarea calităţii substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora se calibrează în conformitate cu proceduri scrise şi cu un calendar stabilit;
b)calibrările echipamentelor se efectuează în raport cu standarde care asigură trasabilitatea la standarde certificate, dacă sunt disponibile;
c)se păstrează evidenţe ale calibrărilor menţionate la litera (b);
d)starea de calibrare a echipamentelor care sunt esenţiale pentru calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora trebuie să fie cunoscută şi verificabilă;
e)instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu se utilizează.
(2)Abaterile de la standardele certificate de calibrare a echipamentelor esenţiale se investighează pentru a determina impactul potenţial asupra calităţii substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora fabricate cu ajutorul echipamentelor respective de la ultima calibrare reuşită.
Art. 20: Sisteme computerizate
(1)Sistemele computerizate legate de bunele practici de fabricaţie a substanţelor active se validează ţinând seama de diversitatea, complexitatea şi caracterul esenţial al sistemului computerizat.
(2)Calificarea adecvată a instalării şi a funcţionării trebuie să demonstreze caracterul adecvat al hardware-ului şi al software-ului computerului pentru a îndeplini sarcinile atribuite.
(3)Software-ul disponibil comercial care a fost calificat nu necesită acelaşi nivel de testare ca software-ul care nu este disponibil comercial. În cazul în care un sistem computerizat existent nu este validat în momentul instalării, se efectuează o validare retrospectivă, dacă este disponibilă documentaţie corespunzătoare.
(4)Sistemele computerizate trebuie să dispună de controale care previn acces neautorizat, modificări ale datelor şi omisiunile ale datelor. Toate modificările datelor se înregistrează şi se revizuiesc în pista de audit.
(5)Trebuie să existe disponibile proceduri scrise pentru funcţionarea şi întreţinerea sistemelor computerizate.
(6)În cazul în care date esenţiale sunt înregistrate manual, un al doilea operator sau sistemul însuşi efectuează o verificare suplimentară a exactităţii înregistrării.
(7)Se înregistrează şi se investighează incidentele legate de sistemele computerizate care pot afecta calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora sau fiabilitatea evidenţelor sau a rezultatelor testelor.
(8)Modificările sistemului computerizat se efectuează în conformitate cu o procedură de control al modificărilor şi se aprobă, se documentează şi se testează în mod oficial, după caz. Se ţine evidenţa tuturor modificărilor aduse sistemului computerizat, inclusiv a modificărilor şi îmbunătăţirilor aduse hardware-ului, software-ului şi oricărei alte componente esenţiale a sistemului. Respectivele evidenţe trebuie să demonstreze că sistemul computerizat este menţinut într-o stare validată.
(9)Trebuie să existe un sistem de rezervă pentru a preveni avariile sau defecţiunile sistemului computerizat care ar putea conduce la pierderea permanentă a evidenţelor.
(10)Protecţia datelor se asigură pentru toate sistemele computerizate.
(11)Pe lângă sistemul computerizat, datele pot fi înregistrate prin alte mijloace.
Art. 21: Sistem de documentare
(1)Se instituie şi se menţine un sistem de documentare adecvat pentru atingerea obiectivelor sistemului de management al calităţii.
(2)Sistemul de documentare trebuie să vizeze în mod cuprinzător instrucţiunile şi specificaţiile referitoare la fabricarea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora, precum şi alte documente relevante pentru sistemul de management al calităţii şi să asigure înregistrarea activităţilor care pot afecta direct sau indirect calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora. Sistemul de documentare trebuie să specifice perioada de păstrare a fiecărui document sau a fiecărei evidenţe.
(3)Toate evidenţele privind producţia, controlul şi distribuţia unui lot se păstrează timp de cel puţin 1 an după data de expirare a lotului.
(4)Prin derogare de la alineatul (3), evidenţele referitoare la substanţele active cu date de retestare se păstrează timp de cel puţin 3 ani după distribuirea completă a lotului.
(5)Conţinutul documentelor trebuie să fie lipsit de ambiguitate şi menţinut actual.
(6)Documentaţia poate fi păstrată sub diverse forme, iar cerinţele prevăzute în prezentul capitol sunt aplicabile indiferent de formă. În cazul în care se utilizează suporturi electronice, fotografice, video sau alte sisteme de prelucrare a datelor, sistemele relevante se validează mai întâi pentru a asigura faptul că aceste sisteme sunt adecvate pentru a stoca datele în mod corespunzător în perioada necesară de stocare.
(7)În cazul în care pentru a păstra specificaţiile, instrucţiunile, procedurile sau evidenţele se utilizează tehnici de reducere cum ar fi microfilmarea sau evidenţele electronice, trebuie să existe acces facil la echipamente de recuperare adecvate şi la un mijloc de a realiza copii pe hârtie.
(8)Pe parcursul perioadei de păstrare, documentele şi evidenţele trebuie să fie uşor accesibile în unitatea în care au avut loc activităţile descrise în documentele şi evidenţele respective.
(9)Semnăturile electronice de pe documente şi evidenţe trebuie să fie autentificate şi securizate.
Art. 22: Specificaţii
(1)Se instituie şi se prevăd specificaţii pentru:
a)materii prime,
b)produse intermediare,
c)substanţe active,
d)materiale de etichetare şi de ambalare.
(2)Se stabilesc specificaţii pentru orice alt material utilizat în procesul de producţie a substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora care ar putea avea un impact esenţial asupra calităţii substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora.
(3)Criteriile de acceptare se stabilesc şi se documentează pentru controalele proceselor de fabricaţie.
Art. 23: Evidenţe privind curăţarea, întreţinerea şi utilizarea echipamentelor
(1)Se păstrează evidenţe privind utilizarea, curăţarea, igienizarea, sterilizarea şi întreţinerea echipamentelor majore. Respectivele evidenţe trebuie să includă:
a)data şi, dacă este cazul, ora exactă,
b)produsul şi numărul lotului prelucrat cu echipamentele respective,
c)persoana care a efectuat curăţarea şi întreţinerea.
(2)Evidenţele privind echipamentele individuale nu sunt necesare pentru echipamentele destinate fabricării unei singure substanţe active sau unui singur produs intermediar al acesteia, cu condiţia ca loturile să urmeze o secvenţă trasabilă.
(3)Evidenţele privind utilizarea, curăţarea, igienizarea, sterilizarea şi întreţinerea echipamentelor majore pot face parte din evidenţele loturilor sau pot fi păstrate separat.
Art. 24: Evidenţe privind materialele de etichetare şi de ambalare a materiilor prime, a produselor intermediare şi a substanţelor active
(1)Se păstrează evidenţe adecvate pentru a permite trasarea întregului istoric al unui lot.
(2)Pentru fiecare livrare a materialelor utilizate în procesul de fabricaţie, inclusiv a materiilor prime, a produselor intermediare, precum şi a materialelor de etichetare şi de ambalare, se păstrează evidenţe privind recepţia şi prelucrarea loturilor. Respectivele evidenţe trebuie să includă:
a)denumirea producătorului materialului livrat,
b)identitatea şi cantitatea fiecărei livrări a fiecărui lot de materii prime, de produse intermediare sau de materiale de etichetare şi de ambalare pentru substanţele active,
c)denumirea furnizorului,
d)numărul de identificare al furnizorului,
e)numărul de identificare alocat la recepţie şi data recepţiei,
f)rezultatele oricăror teste sau examinări efectuate şi concluziile acestora,
g)evidenţele prin care se trasează istoricul utilizării materialelor,
h)documentaţia privind examinarea şi revizuirea materialelor de etichetare şi de ambalare a substanţelor active în vederea asigurării conformităţii cu specificaţiile stabilite,
i)decizia finală privind materialele de etichetare şi de ambalare a materiilor prime, a produselor intermediare sau a substanţelor active respinse.
(3)Etichetele standard se păstrează în vederea comparării cu etichetele emise.
Art. 25: Instrucţiuni de producţie standard
(1)Instrucţiunile de producţie standard pentru fiecare substanţă activă şi pentru fiecare produs intermediar al acesteia se întocmesc, se datează şi se semnează de către o persoană şi se verifică în mod independent, se datează şi se semnează de către o persoană din unitatea responsabilă de calitate.
(2)Instrucţiunile de producţie standard menţionate la alineatul (1) trebuie să includă:
a)denumirea substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia care este/sunt fabricat/e şi un cod de referinţă al documentului de identificare, dacă este cazul;
b)o listă completă a materiilor prime şi a produselor intermediare desemnate prin denumiri sau coduri suficient de specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale în materie de calitate;
c)o menţiune exactă privind cantitatea sau proporţia fiecărui produs intermediar sau fiecărei materii prime care urmează să fie utilizat(ă), inclusiv unitatea de măsură. În cazul în care cantitatea nu este fixă, calculul se include pentru fiecare dimensiune a lotului sau pentru fiecare rată de producţie. Variaţiile cantităţilor de materii prime sau de produse intermediare utilizate se includ în cazul în care există justificare;
d)locul de producţie şi echipamentele de producţie majore care urmează să fie utilizate;
e)instrucţiuni de producţie detaliate, inclusiv:
- secvenţele de urmat,
- intervalele parametrilor procesului care trebuie utilizate,
- instrucţiuni de prelevare de probe şi controale ale proceselor de fabricaţie, împreună cu criteriile lor de acceptare, după caz,
- termenele pentru finalizarea etapelor individuale de prelucrare şi a întregului proces, după caz,
- intervalele de randament preconizate în etapele corespunzătoare de prelucrare sau de timp,
- după caz, menţiuni speciale şi măsuri de precauţie care trebuie respectate sau trimiterile la ele,
- instrucţiunile de stocare a substanţei active sau a unui produs intermediar al acesteia pentru a asigura adecvarea sa pentru utilizare, inclusiv materialele de etichetare şi de ambalare şi condiţiile speciale de stocare cu termenele aferente, după caz.
Art. 26: Evidenţele privind producţia şi controlul loturilor
(1)Pentru fiecare substanţă activă şi pentru fiecare produs intermediar se întocmesc evidenţe privind producţia loturilor. Aceste evidenţe privind producţia loturilor:
a)pentru fiecare lot, trebuie să includă informaţiile complete menţionate la alineatul (2);
b)trebuie să fie verificat înainte de emiterea evidenţei pentru a se asigura că este versiunea corectă şi o reproducere lizibilă şi exactă a instrucţiunii de producţie standard adecvată;
c)trebuie să includă o trimitere la instrucţiunile de producţie standard utilizate, în cazul în care respectiva evidenţă privind producţia lotului este obţinută dintr-o parte separată a instrucţiunii de producţie standard;
d)trebuie să fie numerotate cu un număr unic de lot sau de identificare şi să fie datate şi semnate atunci când sunt emise. În producţia continuă, codul produsului, împreună cu data şi ora, pot servi drept identificator unic până la alocarea numărului final.
(2)Evidenţele privind producţia şi controalele loturilor trebuie să includă:
a)datele şi, după caz, orele producţiei şi controalelor;
b)identificarea echipamentelor majore (de exemplu, reactoare, uscătoare, mori etc.) utilizate;
c)identificarea specifică a fiecărui lot, inclusiv greutăţile, dimensiunile şi numerele loturilor de materii prime, produse intermediare sau orice materiale reprocesate utilizate în timpul fabricării;
d)rezultatele înregistrate pentru parametrii esenţiali ai procesului;
e)prelevările de probe efectuate;
f)semnăturile persoanelor care efectuează şi supraveghează sau verifică direct fiecare etapă esenţială a operaţiunii;
g)rezultatele testelor din cursul proceselor de fabricaţie şi ale testelor de laborator;
h)randamentul în etapele sau momentele adecvate;
i)descrierea ambalajului şi a etichetării substanţei active sau a produselor intermediar ale acesteia;
j)eticheta reprezentativă a substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia, în caz de comercializare;
k)orice abatere de la proceduri şi instrucţiuni sau orice eveniment neobişnuit care ar putea afecta fabricarea sau testarea substanţei active, evaluarea acesteia, investigaţia efectuată (dacă este cazul) sau trimiterea la investigaţia respectivă, dacă este stocată separat;
l)rezultatele testării în scop de eliberare.
(3)Se stabilesc şi se respectă proceduri scrise pentru investigarea abaterilor importante de la proceduri şi instrucţiuni sau a oricărui eveniment neobişnuit care ar putea afecta fabricarea sau testarea substanţei active sau nerespectarea specificaţiilor de către un lot de substanţă activă sau de produse intermediare ale acesteia. Investigarea trebuie să fie extinsă la alte loturi care ar fi putut fi asociate cu respective abatere sau nerespectare a specificaţiilor.
Art. 27: Evidenţe privind controalele de laborator
(1)Se întocmesc evidenţe ale controalelor de laborator pentru fiecare substanţă activă. Respectivele evidenţe ale controalelor de laborator trebuie să includă date complete provenite din toate testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaţiile şi cu standardele stabilite, inclusiv examinări şi teste şi, în special, următoarele aspecte:
a)o descriere a probelor primite pentru testare, inclusiv denumirea sau sursa materialului, numărul lotului sau alt cod distinctiv, data prelevării probelor şi, după caz, cantitatea şi data la care proba a fost primită pentru testare;
b)o descriere a fiecărei metode de testare utilizate sau o trimitere la aceasta;
c)o menţiunea privind greutatea sau dimensiunile probei utilizate pentru fiecare test, astfel cum se descrie în metodă; date privind elaborarea şi testarea standardelor de referinţă, a reactivilor şi a soluţiilor standard sau trimiteri la acestea;
d)o evidenţă completă a tuturor datelor brute generate în timpul fiecărui test, în plus faţă de graficele, diagramele şi spectrele provenite de la instrumentele de laborator, identificate în mod corespunzător pentru a indica materialul specific şi lotul testat;
e)o evidenţă a tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, inclusiv, de exemplu, unităţile de măsură, factorii de conversie şi factorii de echivalare;
f)o descriere a rezultatelor testelor şi a modului în care ele se raportează la criteriile de acceptare stabilite;
g)semnătura persoanei care a efectuat fiecare test şi datele la care au fost efectuate testele;
h)data şi semnătura unei a doua persoane, care să ateste că evidenţele iniţiale au fost verificate din punctul de vedere al exactităţii, al exhaustivităţii şi al conformităţii cu standardele stabilite.
(2)Evidenţele controalelor de laborator trebuie să includă, în plus, evidenţe complete privind:
a)toate modificările aduse unei metode analitice consacrate;
b)calibrarea periodică a instrumentelor, aparaturii şi instrumentelor de măsurare de laborator, precum şi a dispozitivelor de înregistrare;
c)toate testele de stabilitate efectuate asupra substanţelor active;
d)investigaţiile care vizează nerespectarea specificaţiilor.
Art. 28: Examinarea evidenţelor privind producţia şi controalele de laborator ale loturilor
(1)Se stabilesc şi se respectă proceduri scrise pentru examinarea şi aprobarea evidenţelor de producţie ale loturilor menţionate la articolul 26 şi a evidenţelor controalelor de laborator menţionate la articolul 27, pentru a se asigura conformitatea substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia cu specificaţiile stabilite înainte de eliberarea unui lot.
(2)Evidenţele privind controalele producţiei şi de laborator ale etapelor neesenţiale ale proceselor pot fi revizuite de personal de producţie calificat sau de alte unităţi în conformitate cu procedurile aprobate de unitatea responsabilă de calitate.
(3)Toate rapoartele privind abaterile, investigaţiile şi nerespectarea specificaţiilor se examinează, ca parte a examinării evidenţelor privind un lot, înainte de eliberarea lotului.
(4)Unitatea responsabilă de calitate poate delega unităţii de producţie responsabilitatea şi autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepţia produselor intermediare expediate în afara controlului producătorului.
Art. 29: Manipularea materialelor
(1)Manipularea materialelor, inclusiv aspectele legate de recepţie, identificare, carantină, stocare, manipulare, prelevare de probe, testare şi aprobare sau respingere, se efectuează în conformitate cu procedurile sau instrucţiunile scrise şi se înregistrează, după caz.
(2)Unitatea responsabilă de calitate aprobă furnizorii de materiale utilizate la fabricarea substanţei active după verificarea adecvării lor. În cazul materialelor esenţiale, este necesară calificarea furnizorilor. Nivelul de supraveghere trebuie să fie proporţional cu riscurile determinate de materialele individuale.
(3)Toate materialele se achiziţionează în conformitate cu specificaţiile relevante.
(4)În cazul în care furnizorul unui material esenţial nu este producătorul materialului respectiv, denumirea şi adresa producătorului în cauză trebuie să fie cunoscute de producătorul substanţei active sau al produselor intermediare.
(5)Modificările sursei de aprovizionare cu materii prime esenţiale trebuie să fie tratate în conformitate cu capitolul XIII.
Art. 30: Recepţia şi carantina materialelor care intră în procesul de producţie
(1)La recepţie, fiecare recipient sau grup de recipiente de materiale se examinează vizual pentru a se verifica dacă etichetarea este corectă, inclusiv dacă există o corelaţie între denumirea utilizată de furnizor şi denumirea utilizată de producător, în cazul în care acestea sunt diferite.
(2)Se investighează deteriorarea recipientelor şi orice altă problemă (de exemplu, indicii ale ruperii sigiliului sau ale deteriorării ambalajului) care ar putea afecta în mod negativ calitatea unui material.
(3)Materialele care intră în procesul de producţie trebuie să fie plasate în carantină fizică sau administrativă imediat după recepţie, până când eliberarea lor este autorizată de o persoană responsabilă, după verificarea conformităţii cu specificaţiile relevante.
(4)Înainte ca materialele care intră în procesul de producţie să fie amestecate cu stocurile existente (de exemplu, solvenţi sau stocuri în silozuri), ele trebuie să fie identificate ca fiind corecte, testate, dacă este cazul, şi eliberate. Trebuie să existe disponibile proceduri pentru a preveni descărcarea eronată a materialelor în stocul existent.
(5)Ori de câte ori livrările în vrac sunt efectuate cu cisterne nededicate, se asigură absenţa contaminării încrucişate în cisternă. O astfel de asigurare poate fi furnizată prin intermediul unuia sau mai multora dintre următoarele elemente:
- un certificat de curăţare,
- testarea urmelor de impurităţi,
- auditarea furnizorului.
(6)Recipientele mari de stocare, precum şi galeriile lor de evacuare liniile de umplere şi de descărcare trebuie să fie identificate în mod corespunzător.
(7)Fiecare recipient sau grup de recipiente cu materiale care intră în procesul de producţie trebuie să-i fie alocat şi să fie identificat printr-un cod, un număr de lot sau un număr de recepţionare distinctiv. Numărul respectiv se utilizează pentru înregistrarea dispunerii fiecărui lot.
(8)Se instituie un sistem de identificare a stării fiecărui lot în timpul recepţiei şi al carantinei.
Art. 31: Testarea materialelor care intră în procesul de producţie
(1)Se efectuează cel puţin un test pentru a verifica identitatea fiecărui lot de materiale care intră în procesul de producţie. Un certificat de analiză al furnizorului poate fi utilizat în locul efectuării testelor, cu condiţia ca producătorul să dispună de un sistem de evaluare a furnizorilor.
(2)Aprobarea furnizorului trebuie să includă o evaluare care oferă dovezi adecvate (de exemplu, istoricul conformităţii) potrivit cărora producătorul furnizează în mod consecvent materiale care îndeplinesc specificaţiile relevante.
(3)Înainte de a reduce testarea internă a materialului respectiv se efectuează o analiză completă a cel puţin trei loturi de materiale care intră în procesul de producţie. Această analiză completă se efectuează la intervale corespunzătoare şi se compară cu certificatele de analiză ale furnizorului.
(4)Fiabilitatea certificatelor de analiză se verifică la intervale regulate.
(5)Prin derogare de la alineatul (1), testarea auxiliarilor tehnologici, a materiilor prime periculoase sau foarte toxice, a altor materiale speciale sau a materialelor transferate la o altă unitate aflată sub controlul producătorului nu este necesară dacă se obţine certificatul de analiză al furnizorului, care atestă că materialele respective sunt conforme cu specificaţiile stabilite. Examinarea vizuală a recipientelor şi a etichetelor, precum şi înregistrarea numerelor loturilor trebuie să contribuie la stabilirea identităţii materialelor respective. Lipsa testării la faţa locului pentru materialele respective se justifică şi se documentează.
Art. 32: Prelevarea de probe din materialele care intră în procesul de producţie
(1)Personalul responsabil cu prelevarea de probe trebuie să beneficieze de formare privind tehnicile şi echipamentele de prelevare de probe, riscurile de contaminare încrucişată, măsurile de precauţie care trebuie luate în ceea ce priveşte substanţele instabile sau sterile, necesitatea de a înregistra orice circumstanţă neaşteptată sau neobişnuită, precum şi alte aspecte relevante pentru punerea în aplicare a procedurilor de prelevare de probe.
(2)Probele trebuie să fie reprezentative pentru lotul de material din care sunt prelevate. Prelevarea de probe se efectuează în conformitate cu proceduri scrise care descriu cel puţin următoarele:
a)numărul de recipiente din care urmează să fie prelevate probe
b)partea recipientului din care urmează să fie prelevate probe
c)cantitatea de probe care urmează să fie prelevate din fiecare recipient.
(3)Numărul de recipiente din care urmează să fie prelevate probe şi dimensiunea probelor se bazează pe un plan de prelevare de probe care ia în considerare următoarele:
a)caracterul esenţial al materialului care intră în procesul de producţie,
b)variabilitatea materialului,
c)istoricul conformităţii furnizorului,
d)cantitatea de probe necesară pentru analiză.
(4)Prelevarea de probe se efectuează în locuri definite şi prin proceduri concepute pentru a preveni contaminarea materialului din care s-au prelevat probe şi contaminarea altor materiale.
(5)Recipientele din care se prelevă probe se deschid cu atenţie şi se închid din nou ulterior. Ele se marchează pentru a indica faptul că a fost prelevată o probă.
(6)Recipientele cu probe trebuie să poarte o etichetă care indică conţinutul, numărul lotului, data prelevării şi recipientele din care au fost prelevate probe.
Art. 33: Reevaluarea materialelor
Toate materialele se reevaluează, după caz, pentru a determina dacă sunt adecvate pentru utilizare (de exemplu, după stocare îndelungată sau expunere la căldură sau umiditate).
Art. 34: Operaţiuni de producţie
(1)Materiile prime pentru fabricarea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora se cântăresc sau se măsoară în condiţii adecvate care să nu le afecteze caracterul adecvat pentru utilizare.
(2)Cântarele şi echipamentele de măsurare trebuie să aibă o gamă şi o precizie corespunzătoare pentru a asigura precizia operaţiunilor de cântărire.
(3)Ori de câte ori un material este subdivizat pentru o utilizare ulterioară în cadrul operaţiunilor de producţie, recipientul care primeşte materialul trebuie să fie adecvat şi identificat astfel încât să fie disponibile următoarele informaţii:
a)denumirea materialului sau codul articolului,
b)numărul de primire sau de control,
c)greutatea sau măsura materialului din noul recipient,
d)data reevaluării sau a retestării, dacă este cazul.
(4)Activităţile esenţiale, inclusiv operaţiunile esenţiale de cântărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie verificate sau supuse unui control echivalent. Înainte de utilizare, producătorul asigură faptul că personalul său de producţie verifică dacă materialele sunt cele specificate în evidenţa lotului pentru substanţa activă preconizată sau pentru produsele intermediare preconizate ale acesteia.
(5)Randamentele reale se compară cu randamentele preconizate în etapele desemnate ale procesului de producţie. Randamentele preconizate cu intervalele corespunzătoare se stabilesc pe baza datelor anterioare de laborator, la scară pilot sau de fabricaţie. Abaterile de randament asociate etapelor esenţiale ale procesului trebuie să fie investigate pentru a determina impactul sau impactul potenţial al acestora asupra calităţii rezultate a loturilor afectate.
(6)Orice abatere de randament trebuie să fie documentată şi explicată. Orice abatere esenţială se investighează.
(7)Starea de prelucrare a unităţilor majore ale echipamentelor se indică fie pe fiecare unitate de echipament, fie prin documentare corespunzătoare, prin sisteme computerizate de control sau prin mijloace alternative.
(8)Materialele care urmează să fie reprocesate sau reprelucrate se controlează în mod corespunzător pentru a preveni utilizarea neautorizată.
Art. 35: Termene
Ori de câte ori se specifică termene în instrucţiunile de producţie standard, respectivele termene trebuie respectate pentru a se asigura calitatea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora. Abaterile de la termene se documentează şi se evaluează.
Art. 36: Controale ale proceselor de fabricaţie şi prelevarea de probe în cursul proceselor de fabricaţie
(1)Se stabilesc proceduri scrise pentru a urmări evoluţia şi a controla performanţa etapelor de prelucrare care cauzează variabilitatea calităţii substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora. Controale ale proceselor de fabricaţie şi criteriile lor de acceptare se definesc pe baza informaţiilor obţinute în cursul etapei de dezvoltare sau a datelor istorice.
(2)Criteriile de acceptare, precum şi tipul şi magnitudinea testării pot depinde de:
a)natura produselor intermediare sau a substanţei active fabricate,
b)reacţia sau etapa procesului care se desfăşoară,
c)măsura în care procesul introduce variabilitate a calităţii substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia.
(3)Controale ale proceselor de fabricaţie mai puţin stricte pot fi adecvate în etapele timpurii de prelucrare, în timp ce controale mai stricte pot fi adecvate pentru etapele de prelucrare ulterioare (de exemplu, etapele de izolare şi de purificare).
(4)Controalele esenţiale ale proceselor de fabricaţie şi monitorizarea proceselor esenţiale, inclusiv punctele şi metodele de control, se stipulează în scris şi se aprobă de către unitatea responsabilă de calitate.
(5)Controalele proceselor de fabricaţie pot fi efectuate de personal calificat din departamentul de producţie. Procesul poate fi ajustat fără aprobarea prealabilă a unităţii responsabile de calitate în cazul în care respectivele ajustări sunt efectuate în limitele stabilite aprobate de unitatea responsabilă de calitate. Toate testele şi rezultatele se documentează complet în cadrul evidenţelor privind lotul.
(6)Procedurile scrise trebuie să descrie metodele de prelevare de probe pentru materialele, produsele intermediare şi substanţele active utilizate în procesele de fabricaţie. Aceste proceduri trebuie să fie concepute astfel încât să prevină contaminarea materialului din care s-au prelevat probe şi a altor produse intermediare sau substanţe active. Se stabilesc proceduri pentru a se asigura integritatea probelor după prelevare.
(7)Se efectuează investigaţii care să vizeze nerespectarea specificaţiilor.
(8)Prin derogare de la alineatul (7), nu sunt necesare investigaţii care să vizeze nerespectarea specificaţiilor în cazul testelor proceselor de fabricaţie efectuate în scopul monitorizării sau al ajustării proceselor.
Art. 37: Amestecarea loturilor de produse intermediare sau de substanţe active
(1)Loturile care nu respectă specificaţiile nu se amestecă cu alte loturi în scopul îndeplinirii specificaţiilor.
(2)Fiecare lot încorporat în amestec trebuie:
a)să fi fost fabricat printr-un proces consacrat şi
b)să fi fost testat individual şi să se fi constatat că îndeplineşte specificaţiile corespunzătoare înainte de amestecare.
(3)Operaţiunile de amestecare acceptabile includ:
a)amestecarea loturilor mici pentru a mări dimensiunea lotului,
b)amestecarea resturilor (de exemplu, cantităţi relativ mici de material izolat) din loturi de aceeaşi substanţă activă sau de acelaşi produs intermediar pentru a forma un singur lot.
(4)Procesele de amestecare se controlează şi se documentează în mod corespunzător, iar lotul amestecat se testează pentru a se verifica conformitatea cu specificaţiile stabilite, după caz.
(5)Evidenţa privind lotul referitoare la procesul de amestecare trebuie să permită trasabilitatea până la loturile individuale care compun amestecul.
(6)În cazul în care atributele fizice ale substanţei active sunt esenţiale (de exemplu, substanţele active destinate utilizării în suspensii sau în forme farmaceutice solide orale) operaţiunile de amestecare se validează pentru a demonstra omogenitatea lotului combinat. Validarea trebuie să includă testarea atributelor esenţiale (de exemplu, distribuţia granulometrică, densitatea aparentă şi densitatea după tasare) care pot fi afectate de procesul de amestecare.
(7)În cazul în care amestecarea poate avea efecte negative asupra stabilităţii, se efectuează testarea stabilităţii loturilor amestecate finale.
(8)Data expirării sau a retestării lotului amestecat se bazează pe data fabricaţiei celor mai vechi resturi sau a celui mai vechi lot din amestec.
Art. 38: Controlul contaminării
(1)Reportarea de materiale reziduale în loturi succesive trebuie să nu aibă ca rezultat reportarea degradanţilor sau contaminarea microbiană care ar putea modifica în mod negativ profilul stabilit al impurităţilor substanţei active.
(2)Operaţiunile de producţie se desfăşoară într-un mod care să prevină contaminarea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora cu alte materiale.
(3)Pentru manipularea substanţelor active după purificare se iau măsuri de precauţie pentru a evita contaminarea.
Art. 39: Cerinţe generale privind ambalarea şi etichetarea
(1)Se instituie proceduri scrise pentru a descrie primirea, identificarea, carantinarea, prelevarea de probe, examinarea sau testarea, eliberarea şi manipularea materialelor de ambalare şi de etichetare.
(2)Materialele de ambalare şi de etichetare trebuie să fie conforme cu specificaţiile stabilite. Materialele de ambalare şi de etichetare care nu sunt conforme cu specificaţiile trebuie să fie respinse pentru a se evita utilizarea lor în operaţiuni pentru care nu sunt adecvate.
Art. 40: Recipiente
(1)Recipientele trebuie să asigure o protecţie adecvată împotriva deteriorării sau contaminării substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora care pot apărea în timpul transportului şi al stocării.
(2)Recipientele trebuie să fie curate şi, în cazul în care natura substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora o impun, trebuie să fie igienizate pentru a se asigura că sunt adecvate pentru utilizarea preconizată. Recipientele respective trebuie să nu fie sunt reactive, aditive sau absorbante astfel încât să modifice calitatea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora dincolo de limitele specificate.
(3)Ori de câte ori recipientele sunt reutilizate, acestea se curăţă în conformitate cu proceduri documentate şi se îndepărtează sau se obliterează toate etichetele anterioare.
Art. 41: Eliberarea şi controlul etichetelor
(1)Accesul la zonele în care sunt depozitate etichetele trebuie să fie limitat la personalul autorizat.
(2)Se utilizează proceduri pentru a reconcilia cantităţile de etichete eliberate, utilizate şi returnate şi pentru a identifica discrepanţele dintre numărul de recipiente etichetate şi numărul de etichete eliberate. Astfel de discrepanţe se investighează, iar investigaţia se aprobă de unitatea responsabilă de calitate.
(3)Toate etichetele în exces care poartă numerele loturilor sau alte inscripţii legate de loturi se distrug. Etichetele returnate se păstrează şi se depozitează astfel încât să se asigure o identificare adecvată şi să se prevină încurcarea etichetelor.
(4)Etichetele învechite şi depăşite se distrug, iar această eliminare se înregistrează.
(5)Dispozitivele de imprimare utilizate pentru imprimarea etichetelor pentru operaţiunile de ambalare trebuie să fie controlate pentru a se asigura că toate imprimările sunt conforme cu imprimarea specificată în evidenţa de producţie a lotului.
(6)Etichetele tipărite eliberate pentru un lot se examinează cu atenţie din punctul de vedere al identităţii corespunzătoare şi al conformităţii cu specificaţiile din evidenţa de producţie standard. Rezultatele acestei examinări se documentează.
(7)O etichetă tipărită, astfel cum este utilizată pentru lotul în cauză, trebuie să fie inclusă în evidenţa de producţie a lotului.
Art. 42: Operaţiuni de ambalare şi de etichetare
(1)Se instituie proceduri documentate pentru a se asigura utilizarea corectă a materialelor de ambalare şi a etichetelor.
(2)Se pun în aplicare măsuri adecvate pentru a evita încurcarea materialelor de ambalare sau a etichetelor. Trebuie să existe o separare fizică sau spaţială de operaţiunile care implică alte produse intermediare sau substanţe active.
(3)Etichetele utilizate pe recipientele cu produse intermediare sau substanţe active trebuie să indice denumirea sau codul de identificare, numărul lotului produsului şi condiţiile de stocare, atunci când informaţiile respective sunt esenţiale pentru asigurarea calităţii substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia.
(4)Ori de câte ori un produs intermediar sau o substanţă activă urmează să fie transferat(ă) în afara controlului producătorului, eticheta trebuie să includă şi denumirea şi adresa producătorului, cantitatea conţinutului, condiţiile speciale de transport şi orice cerinţe legale speciale. Pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de expirare, data de expirare se indică pe etichetă şi pe certificatul de analiză. Pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de retestare, data de retestare se indică pe etichetă şi pe certificatul de analiză.
(5)Sediile de ambalare şi de etichetare trebuie să fie inspectate imediat înainte de utilizare pentru a se asigura că toate materialele care nu sunt necesare pentru următoarea operaţiune de ambalare au fost îndepărtate. Această inspecţie se documentează în evidenţele de producţie ale loturilor, în registrul instalaţiei sau în alt sistem de documentare.
(6)Produsele intermediare sau substanţele active ambalate şi etichetate trebuie să fie examinate pentru a se asigura că recipientele şi ambalajele din lot poartă eticheta corectă. Această examinare trebuie să facă parte din operaţiunea de ambalare. Rezultatele acestor examinări se înregistrează în evidenţele de producţie sau de control ale loturilor.
(7)Recipientele cu substanţe active sau cu produse intermediare care sunt transportate în afara controlului producătorului se sigilează astfel încât, în cazul în care sigiliul este rupt sau lipseşte, destinatarul să fie avertizat cu privire la posibilitatea ca respectivul conţinut să fi fost modificat.
Art. 43: Condiţii de stocare şi proceduri de depozitare
(1)Toate materialele utilizate pentru fabricarea substanţelor active se stochează şi se manipulează în condiţii adecvate (de exemplu, temperatură şi umiditate controlate, dacă este necesar) pentru a asigura calitatea lor şi pentru a preveni degradarea, contaminarea şi contaminarea încrucişată.
(2)Ori de câte ori condiţiile de stocare sunt esenţiale pentru menţinerea caracteristicilor materialului, se păstrează evidenţe ale acestor condiţii.
(3)Materialele stocate în butoaie din fibră, saci sau cutii se stochează la distanţă de sol şi, după caz, se distanţează în mod corespunzător pentru a permite curăţarea şi inspectarea.
(4)Materialele se stochează pentru o perioadă de timp care să nu aibă efecte negative asupra calităţii lor. Materialele se verifică astfel încât să se utilizeze mai întâi stocul cel mai vechi.
(5)Anumite materiale în recipiente adecvate pot fi stocate în aer liber, cu condiţia ca etichetele de identificare să rămână lizibile, iar recipientele să fie curăţate în mod corespunzător înainte de deschidere şi utilizare.
(6)Materialele respinse trebuie să fie identificate şi controlate în cadrul unui sistem de carantină conceput pentru a preveni utilizarea lor neautorizată în procesul de fabricaţie.
(7)Se prevăd zone separate pentru stocarea materialelor plasate în carantină, respinse, returnate sau rechemate.
Art. 44: Proceduri de distribuţie
(1)Substanţele active şi produsele intermediare ale acestora se eliberează în vederea distribuirii către terţi numai după ce au fost eliberate de unitatea responsabilă de calitate.
(2)Substanţele active şi produsele intermediare ale acestora pot fi transferate în carantină la o altă unitate sub controlul producătorului atunci când există autorizaţie din partea unităţii responsabile de calitate şi dacă există instituite controale şi proceduri de documentare corespunzătoare.
(3)Substanţele active şi produsele intermediare ale acestora se transportă într-un mod care să nu le afecteze negativ calitatea.
(4)Pe etichetă se menţionează condiţiile speciale de transport sau de stocare a unei substanţe active sau a unui produs intermediar.
(5)În cazul activităţilor externalizate menţionate în capitolul XVI, producătorul ("beneficiarul contractului") se asigură că sunt transmise informaţii adecvate contractantului ("acceptantul contractului") pentru efectuarea activităţilor externalizate şi că acceptantul contractului respectă condiţiile adecvate de transport şi de stocare.
(6)Se instituie un sistem care să permită trasabilitatea distribuţiei fiecărui lot de produs intermediar sau de substanţă activă în vederea unei eventuale rechemări.
Art. 45: Controale generale
(1)Toate specificaţiile, planurile de prelevare de probe şi procedurile de testare trebuie să fie justificate ştiinţific şi adecvate pentru a se asigura că materiile prime, produsele intermediare, substanţele active şi etichetele şi materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate şi puritate stabilite.
(2)Specificaţiile şi procedurile de testare trebuie să respecte termenii autorizaţiei de comercializare. Pot exista specificaţii suplimentare faţă de termenii autorizaţiei de comercializare.
(3)Specificaţiile, planurile de prelevare de probe şi procedurile de testare, inclusiv modificările aduse acestora, se elaborează de unitatea organizaţională corespunzătoare şi se revizuiesc şi se aprobă de unitatea responsabilă de calitate.
(4)Se stabilesc specificaţii corespunzătoare pentru substanţele active în conformitate cu standarde acceptate şi în concordanţă cu procesul de fabricaţie.
(5)Specificaţiile pentru substanţa activă trebuie să includă un control al impurităţilor (de exemplu, impurităţi organice, impurităţi anorganice şi solvenţi reziduali). În cazul în care substanţa activă are o specificaţie pentru puritatea microbiologică, se stabilesc şi se respectă limite de acţiune corespunzătoare pentru numărul total de microbi şi pentru organismele inacceptabile. În cazul în care substanţa activă are o specificaţie pentru endotoxine, se stabilesc şi se respectă limite de acţiune corespunzătoare.
(6)Controalele de laborator trebuie să fie monitorizate şi documentate în momentul efectuării.
(7)Se stabilesc proceduri pentru investigarea şi documentarea rezultatelor care indică nerespectarea specificaţiilor. Procedurile respective trebuie să includă analizarea datelor, evaluarea esenţialităţii rezultatului care indică nerespectarea specificaţiilor, alocarea sarcinilor pentru acţiuni corective şi concluzii. Orice reprelevare de probe sau retestare după rezultate care indică nerespectarea specificaţiilor se efectuează în conformitate cu o procedură documentată.
(8)Se stabilesc proceduri pentru prepararea reactivilor şi a soluţiilor standard, precum şi pentru etichetarea acestora. Datele de expirare se aplică, după caz, pentru reactivii analitici sau soluţiile standard.
(9)Standardele de referinţă primare trebuie să fie adecvate pentru utilizarea lor preconizată. Sursa fiecărui standard de referinţă primar se documentează. Se păstrează evidenţe privind stocarea şi utilizarea fiecărui standard de referinţă primar, în conformitate cu recomandările furnizorului.
(10)Standardele de referinţă primare obţinute dintr-o sursă recunoscută oficial pot fi utilizate fără testare dacă sunt stocate în condiţii conforme cu recomandările furnizorului.
(11)În cazul în care un standard de referinţă primar nu este disponibil dintr-o sursă recunoscută oficial, se stabileşte un "standard de referinţă primar intern". Se efectuează teste adecvate pentru a stabili complet identitatea şi puritatea standardului de referinţă primar intern. Documentaţia corespunzătoare pentru testarea respectivă se păstrează.
(12)Standardele de referinţă secundare trebuie să fie pregătite, identificate, testate, aprobate şi stocate în mod corespunzător. Caracterul adecvat al fiecărui lot de standarde de referinţă secundare se determină înainte de prima utilizare prin comparare cu un standard de referinţă primar. Fiecare lot de standarde de referinţă secundare se reclasifică periodic în conformitate cu un protocol scris.
Art. 46: Testare
(1)Pentru fiecare lot de substanţă activă şi de produse intermediare ale acesteia se efectuează teste de laborator adecvate pentru determinarea conformităţii cu specificaţiile.
(2)Pentru fiecare substanţă activă se stabileşte un profil al impurităţilor care descrie impurităţile identificate şi neidentificate prezente într-un lot tipic produs printr-un proces de producţie controlat specific. Profilul impurităţilor trebuie să includă:
a)identitatea impurităţii sau o anumită descriere analitică calitativă (de exemplu, timpul de retenţie),
b)intervalul fiecărei impurităţi identificate,
c)o clasificare a fiecărei impurităţi identificate (de exemplu anorganică, organică, solvent).
(3)Prin derogare de la alineatul (2), profilurile impurităţilor nu sunt necesare pentru substanţele active de origine vegetală sau animală.
(4)Profilul impurităţilor se compară la intervale corespunzătoare cu profilul impurităţilor din termenii autorizaţiei de comercializare sau se compară cu datele istorice pentru a detecta modificările substanţei active care rezultă din modificările materiilor prime, ale parametrilor de funcţionare ai echipamentelor sau ale procesului de producţie.
(5)Se efectuează teste microbiologice adecvate pentru fiecare lot de produs intermediar şi de substanţă activă în cazul în care se specifică calitatea microbiană.
Art. 47: Certificate de analiză
(1)La cerere, se eliberează certificate de analiză pentru fiecare lot de produse intermediare sau de substanţă activă.
(2)Certificatul de analiză trebuie să conţină cel puţin:
a)denumirea produselor intermediare sau a substanţei active, inclusiv, după caz, gradul acestora,
b)numărul lotului,
c)data eliberării,
d)data de expirare pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de expirare,
e)data de retestare pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de retestare,
f)fiecare test efectuat în conformitate cu cerinţele compendiului sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptare, precum şi rezultatele numerice obţinute, dacă este cazul.
(3)Certificatele se datează şi se semnează de către personalul autorizat al unităţii responsabile de calitate şi trebuie să includă denumirea, adresa şi numărul de telefon ale producătorului original.
(4)În cazul în care analiza a fost efectuată de entităţi implicate în reambalare sau reprocesare, certificatul de analiză trebuie să includă denumirea, adresa şi numărul de telefon ale entităţii implicate în reambalare sau reprocesare, precum şi o trimitere la denumirea producătorului original.
(5)Ori de câte ori sunt eliberate certificate noi de către sau în numele entităţilor implicate în reambalare sau reprocesare, certificatele respective trebuie să includă numele, adresa şi numărul de telefon ale laboratorului care a efectuat analiza. Ele trebuie să conţină, în plus, o trimitere la denumirea şi adresa producătorului original şi la certificatul original al lotului, a cărui copie se anexează.
Art. 48: Program de monitorizare continuă a stabilităţii
(1)Producătorii trebuie să instituie un program documentat şi continuu care vizează stabilitatea pentru a monitoriza datele privind stabilitatea substanţelor active. Rezultatele se utilizează pentru a confirma condiţiile de stocare adecvate şi datele de retestare sau de expirare.
(2)Procedurile de testare utilizate în studiile care vizează stabilitatea trebuie să fie adecvate pentru substanţa activă şi să fie validate.
(3)Probele aferente studiilor care vizează stabilitatea se stochează în recipiente care simulează recipientul de pe piaţă.
(4)Primele trei loturi la scară de producţie trebuie să fie incluse în programul continuu care vizează stabilitatea pentru a confirma data de retestare sau de expirare.
(5)Prin derogare de la alineatul (4), în cazul în care datele din studiile anterioare arată că se estimează că substanţa activă va rămâne stabilă timp de cel puţin doi ani, se pot utiliza mai puţin de trei loturi.
(6)După introducerea primelor trei loturi la scară de producţie în programul continuu care vizează stabilitatea, cel puţin un lot pe an de substanţă activă fabricată se include în programul continuu care vizează stabilitatea, cu excepţia cazului în care într-un anumit an nu se produce niciunul sau o frecvenţă diferită este justificată.
(7)În cazul substanţelor active cu perioadă de valabilitate scurtă, testele care vizează stabilitatea se efectuează mai frecvent. În cazul în care există date care confirmă că stabilitatea substanţei active nu este compromisă, se poate lua în considerare eliminarea unor intervale de testare specifice.
(8)După caz, testarea stabilităţii substanţelor active se efectuează în conformitate cu condiţiile stabilite în Ghidul privind stabilitatea: testarea stabilităţii noilor substanţe medicamentoase şi produse medicinale veterinare (5).
(5)Agenţia Europeană pentru Medicamente, Ghid privind stabilitatea: testarea stabilităţii noilor substanţe medicamentoase şi produse medicinale veterinare (EMEA/CVMP/VICH/899/99).
Art. 49: Data de expirare şi data de retestare
(1)În cazul în care se intenţionează ca un produs intermediar să fie transferat în afara controlului producătorului şi se atribuie o dată de expirare sau de retestare, se pun la dispoziţie informaţii justificative privind stabilitatea (de exemplu, date publicate, rezultate ale testelor).
(2)Data de expirare sau de retestare a unei substanţe active se bazează pe o evaluare a datelor obţinute din studiile care vizează stabilitatea.
(3)Datele preliminare de expirare sau de retestare a substanţei active se pot baza pe loturi la scară-pilot în cazul în care sunt îndeplinite următoarele condiţii:
a)loturile-pilot utilizează o metodă de fabricaţie şi o procedură care simulează procesul final ce urmează să fie utilizat la scară de producţie;
b)calitatea substanţei active reprezintă materialul care urmează să fie fabricat la scară de producţie.
Art. 50: Păstrarea probelor
(1)Probele de referinţă se păstrează în scopul unei potenţiale evaluări viitoare a calităţii loturilor de substanţă activă şi nu în scopul testării stabilităţii în viitor.
(2)Probele de referinţă din fiecare lot de substanţă activă se păstrează timp de un an de la data expirării lotului sau timp de trei ani după distribuirea lotului, luându-se în considerare perioada cea mai lungă.
(3)În cazul substanţelor active cu date de retestare, probele de referinţă se păstrează timp de trei ani după distribuirea completă a lotului de către producător.
(4)Probele de referinţă se stochează în acelaşi sistem de ambalare în care este stocată substanţa activă sau într-unul care este echivalent cu sistemul de ambalare comercializat sau care oferă mai multă protecţie decât acesta.
(5)Se păstrează cantităţi suficiente pentru a efectua cel puţin două analize complete conform compendiilor sau, în cazul în care nu există o monografie din farmacopee, două analize ale tuturor specificaţiilor.
Art. 51: Politica şi metodologia de validare
(1)Se stabilesc şi se documentează politica generală şi metodologia de validare ale producătorilor, inclusiv validarea proceselor de producţie, a procedurilor de curăţare, a metodelor analitice, a procedurilor de testare în cadrul controalelor producţiei, a sistemelor computerizate, precum şi numirea persoanelor responsabile cu proiectarea, revizuirea, aprobarea şi documentarea fiecărei etape de validare.
(2)Parametrii esenţiali ai proceselor sau atributele esenţiale ale substanţelor active se identifică în etapa de dezvoltare sau pe baza datelor istorice şi se definesc intervalele necesare pentru funcţionarea reproductibilă, inclusiv:
a)atributele esenţiale ale substanţei active,
b)parametrii proceselor care pot afecta atributele esenţiale în materie de calitate a substanţei active,
c)intervalul pentru fiecare parametru esenţial al unui proces care se preconizează că va fi utilizat în timpul procesului de fabricaţie de rutină şi al controlului procesului.
(3)Validarea se extinde la operaţiunile considerate a fi esenţiale pentru calitatea şi puritatea substanţei active.
Art. 52: Documentaţia de validare
(1)Se stabileşte un protocol de validare scris, în care se specifică modul în care se va efectua validarea unui anumit proces. Protocolul se revizuieşte şi se aprobă de unitatea responsabilă de calitate şi de alte unităţi desemnate.
(2)Protocolul de validare trebuie să specifice:
a)etapele esenţiale ale procesului şi criteriile de acceptare,
b)tipul de validare care urmează să fie efectuată (de exemplu, prospectivă, concurentă),
c)numărul de derulări ale procesului.
(3)Se întocmeşte un raport de validare care se referă la protocolul de validare. Respectivul raport de validare trebuie să conţină:
a)un rezumat al rezultatelor obţinute,
b)toate abaterile de la protocolul de validare care au fost observate,
c)observaţii şi concluzii privind abaterile menţionate la litera (b),
d)recomandări de modificare în vederea corectării deficienţelor.
(4)Orice abatere de la protocolul de validare se documentează cu o justificare corespunzătoare.
Art. 53: Calificare
(1)Înainte de începerea validării procesului, se finalizează calificarea corespunzătoare a echipamentelor esenţiale şi a sistemelor auxiliare.
(2)Calificarea poate fi efectuată prin efectuarea următoarelor activităţi, în mod individual sau combinat:
a)calificarea proiectului: verificarea documentată a faptului că proiectul propus al instalaţiilor, echipamentelor sau sistemelor este adecvat scopului preconizat,
b)calificarea instalării: verificarea documentată a conformităţii echipamentelor sau a sistemelor, astfel cum au fost instalate sau modificate, cu proiectul aprobat, cu recomandările producătorului şi/sau cu cerinţele utilizatorilor,
c)calificarea operaţională: verificarea documentată a faptului că echipamentele sau sistemele, astfel cum au fost instalate sau modificate, funcţionează astfel cum s-a intenţionat în cadrul intervalelor de funcţionare anticipate,
d)calificarea performanţei: verificarea documentată a faptului că echipamentele şi sistemele auxiliare, astfel cum sunt conectate împreună, pot funcţiona în mod eficace şi reproductibil pe baza metodei şi specificaţiilor aprobate pentru proces.
Art. 54: Validarea procesului
(1)Validarea prospectivă se utilizează pentru toate procesele care implică substanţe active.
(2)Validarea prospectivă efectuată asupra unui proces care implică o substanţă activă se finalizează înainte de distribuţia comercială a produsului medicinal veterinar fabricat din substanţa activă respectivă.
(3)Prin derogare de la alineatul (1), validarea concurentă poate fi efectuată în următoarele cazuri:
a)nu sunt disponibile date din ciclurile de producţie replicate deoarece au fost produse doar un număr limitat de loturi de substanţă activă;
b)loturile de substanţă activă sunt produse rar; sau
c)loturile de substanţă activă sunt produse printr-un proces validat care a fost modificat.
(4)Înainte de finalizarea validării concurente, loturile pot fi eliberate şi utilizate la fabricarea unui produs medicinal veterinar pe baza monitorizării şi testării amănunţite a loturilor de substanţă activă.
(5)Prin derogare suplimentară de la alineatul (1), validarea retrospectivă poate fi efectuată pentru procese consacrate care au fost utilizate fără modificări semnificative ale calităţii substanţei active ca urmare a unor modificări aduse materiilor prime, echipamentelor, sistemelor, sediilor sau procesului de producţie. Această metodă de validare poate fi utilizată dacă sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
a)au fost identificate atributele esenţiale în materie de calitate şi parametrii esenţiali ai proceselor;
b)au fost stabilite criterii de acceptare şi controale adecvate pe parcursul proceselor de fabricaţie;
c)nu au existat disfuncţionalităţi semnificative ale proceselor sau ale produselor care pot fi atribuite altor cauze decât eroarea operatorului sau defecţiunile echipamentelor care nu au legătură cu caracterul adecvat al echipamentelor;
d)au fost stabilite profiluri ale impurităţilor pentru substanţa activă existentă.
(6)Loturile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie:
a)reprezentative pentru toate loturile produse în cursul perioadei de revizuire, inclusiv pentru loturile care nu au respectat specificaţiile;
b)suficiente ca număr pentru a demonstra coerenţa procesului.
(7)Probele păstrate pot fi utilizate pentru testarea de validare retrospectivă.
Art. 55: Programul de validare a unui proces
(1)Numărul de derulări ale procesului pentru validare trebuie să depindă de complexitatea procesului sau de caracterul esenţial al modificării procesului avută în vedere.
(2)Pentru validarea prospectivă şi concurentă se utilizează cel puţin trei loturi consecutive de producţie reuşite. În situaţiile în care se justifică derulări suplimentare ale procesului pentru a dovedi consecvenţa procesului (de exemplu, procese complexe de fabricaţie a unor substanţe active sau procese de fabricaţie a unor substanţe active care necesită perioade lungi de timp pentru finalizare), acest număr se majorează.
(3)Pentru validarea retrospectivă, se examinează datele de la zece până la trei zeci de loturi consecutive pentru a evalua coerenţa procesului.
(4)Prin derogare de la alineatul (3), un număr mai mic de loturi pot fi examinate pentru validarea retrospectivă, dacă există justificare.
(5)Parametrii esenţiali ai procesului trebuie să fie controlaţi şi monitorizaţi în cadrul studiilor de validare a procesului. Parametrii procesului care nu au legătură cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a reduce la minimum consumul de energie sau utilizarea echipamentelor, pot fi excluşi din validarea procesului.
(6)Validarea procesului trebuie să confirme faptul că profilul impurităţilor pentru fiecare substanţă activă se încadrează în limitele specificate. Profilul impurităţilor trebuie să fie comparabil cu datele istorice sau mai bun decât acestea şi, după caz, comparabil cu profilul determinat în cursul dezvoltării procesului sau pentru loturile utilizate în studii clinice şi toxicologice esenţiale sau mai bun decât profilul respectiv.
Art. 56: Revizuirea periodică a sistemelor validate
(1)Sistemele şi procesele validate se revizuiesc periodic.
(2)În cazul în care nu au fost aduse modificări semnificative sistemului sau procesului, iar o evaluare a calităţii confirmă faptul că sistemul sau procesul produce în mod consecvent materiale care respectă specificaţiile, nu este necesară revalidarea.
Art. 57: Validarea curăţării
(1)Procedurile de curăţare se validează. Validarea curăţării trebuie să vizeze situaţiile sau etapele procesului în care contaminarea sau transferul reportarea determină cel mai mare risc pentru calitatea substanţei active.
(2)Validarea procedurilor de curăţare trebuie să reflecteze modelele efective de utilizare a echipamentelor. În cazul în care în acelaşi echipament sunt fabricate substanţe active sau produse intermediare diferite, iar echipamentul este curăţat prin acelaşi proces, se poate selecta un produs intermediar sau o substanţă activă reprezentativ(ă) pentru validarea curăţării. Această selecţie trebuie să se bazeze pe:
a)solubilitatea produselor intermediare sau a substanţei active,
b)dificultatea curăţării,
c)calcularea limitelor pentru reziduuri pe baza potenţei, a toxicităţii şi a stabilităţii.
(3)Protocolul de validare a curăţării trebuie să descrie:
a)echipamentul care trebuie curăţat,
b)procedurile,
c)materialele,
d)nivelurile acceptabile de curăţenie,
e)parametrii care trebuie monitorizaţi şi controlaţi,
f)metodele analitice care trebuie aplicate,
g)tipul de probe care trebuie obţinute şi modul în care acestea sunt colectate şi etichetate.
(4)Prelevarea de probe include recoltarea cu ajutorul unui tampon, clătirea sau metode alternative (de exemplu, extracţia directă), după caz, pentru a detecta atât reziduurile insolubile, cât şi pe cele solubile. Metodele de prelevare de probe utilizate trebuie să permită măsurarea cantitativă a nivelurilor de reziduuri rămase pe suprafeţele echipamentelor după curăţare.
(5)Se aplică metode analitice validate care sunt sensibile la detectarea reziduurilor sau a contaminanţilor. Limita de detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fie suficient de sensibilă pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit al reziduurilor sau al contaminanţilor. Se stabileşte nivelul de recuperare realizabil al metodei. Limitele pentru reziduuri trebuie să fie practice, realizabile, verificabile şi bazate pe reziduurile cele mai dăunătoare. Limitele pot fi stabilite pe baza activităţii farmacologice, toxicologice sau fiziologice cunoscute minime a substanţei active sau a celui mai dăunător component al ei.
(6)Testele de curăţare sau de igienizare a echipamentelor trebuie să abordeze contaminarea microbiologică şi cu endotoxine pentru acele procese în care este necesară reducerea numărului total de microbi sau de endotoxine din substanţa activă sau pentru alte procese în care o astfel de contaminare ar putea constitui un motiv de îngrijorare (de exemplu, substanţe active nesterile utilizate la fabricarea de produse sterile).
(7)Procedurile de curăţare se monitorizează la intervale corespunzătoare după validare pentru a se asigura că respectivele proceduri sunt eficace atunci când sunt aplicate în timpul producţiei de rutină. Curăţenia echipamentelor poate fi monitorizată prin testare analitică şi examinare vizuală, dacă este posibil. Inspectarea vizuală poate permite detectarea contaminării majore concentrate în zone mici, care altfel ar putea să nu fie detectate prin prelevare de probe sau analiză.
Art. 58: Validarea metodelor analitice
(1)Metodele analitice se validează, cu excepţia cazului în care metoda utilizată este inclusă în farmacopeea relevantă sau în alte standarde de referinţă recunoscute. Caracterul adecvat al tuturor metodelor de testare utilizate se verifică în condiţii reale de utilizare, iar această verificare a caracterului adecvat se documentează.
(2)Validarea metodelor analitice se efectuează în conformitate cu cerinţele stabilite în Ghidul privind validarea procedurilor analitice: metodologie (6). Gradul de validare analitică efectuată trebuie să reflecteze scopul analizei şi stadiul procesului de producţie a substanţei active.
(6)Agenţia Europeană pentru Medicamente, Ghid privind validarea procedurilor analitice: metodologie (EMEA/CVMP/VICH/591/98).
(3)Se păstrează evidenţe complete cu privire la orice modificare a unei metode analitice validate. Aceste evidenţe trebuie să includă motivul modificării şi date adecvate pentru a verifica dacă modificarea produce rezultate la fel de exacte şi de fiabile ca metoda stabilită.
Art. 59: Cerinţe generale privind controlul modificărilor
(1)Se instituie un sistem formal de control al modificărilor pentru a evalua toate modificările care pot afecta producţia şi controlul produselor intermediare sau al substanţei active.
(2)Procedurile scrise trebuie să descrie identificarea, documentarea, revizuirea şi aprobarea corespunzătoare a modificărilor aduse materiilor prime, specificaţiilor, metodelor analitice, sediilor, sistemelor de asistenţă, echipamentelor (inclusiv hardware-urile şi software-urile computerelor), etapelor de prelucrare şi materialelor de etichetare şi de ambalare.
(3)Orice propunere de modificare relevantă pentru bunele practici de fabricaţie se elaborează, se revizuieşte şi se aprobă de unitatea organizaţională corespunzătoare şi se revizuieşte şi se aprobă de unitatea responsabilă de calitate.
(4)Se evaluează impactul potenţial al modificărilor propuse asupra calităţii substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora. O procedură de clasificare poate contribui la stabilirea nivelului de testare, validare şi documentare necesar pentru a justifica modificările aduse unui proces validat. Modificările se clasifică (de exemplu, ca minore sau majore) în funcţie de natura şi amploarea modificărilor şi de efectele pe care modificările respective le pot avea asupra procesului.
(5)Se efectuează o evaluare ştiinţifică pentru a stabili studiile de testare şi de validare suplimentare care sunt adecvate pentru a justifica o modificare a unui proces validat.
(6)Toate documentele afectate de modificări se revizuiesc şi se actualizează în cazul în care modificările aprobate sunt puse în aplicare.
(7)După punerea în aplicare a modificării se efectuează o evaluare a primelor loturi produse sau testate din perspectiva modificării.
(8)Se evaluează potenţialul modificărilor esenţiale de a afecta datele de retestare sau de expirare stabilite. Dacă este necesar, probele de substanţe active sau de produse intermediare ale acestora produse prin procesul modificat se introduc într-un program accelerat care vizează stabilitatea şi se adaugă la programul continuu care vizează stabilitatea.
(9)Producătorii produsului medicinal veterinar trebuie să fie anunţaţi cu privire la modificările aduse procedurilor stabilite de producţie şi de control al proceselor care pot avea un impact asupra calităţii substanţei active utilizate în produsul medicinal veterinar.
Art. 60: Respingere
Substanţele active şi produsele intermediare ale acestora care nu îndeplinesc specificaţiile stabilite trebuie să fie identificate ca atare şi să fie plasate în carantină. Eliminarea finală a materialelor respinse se înregistrează.
Art. 61: Reprocesare
(1)Un produs intermediar sau o substanţă activă, inclusiv unul sau una care nu respectă standardele sau specificaţiile relevante, poate fi reintrodus(ă) în procesul de fabricaţie şi reprocesat(ă) prin repetarea unei etape de cristalizare sau a altor etape adecvate de prelucrare chimică sau fizică (de exemplu, distilare, filtrare, cromatografie, măcinare) care fac parte din procesul de fabricaţie stabilit. Ori de câte ori o astfel de reprocesare este utilizată pentru majoritatea loturilor, reprocesarea respectivă trebuie să fie inclusă în cadrul procesului de fabricaţie standard.
(2)Se consideră că reintroducerea materialului nereacţionat într-un proces şi repetarea unei reacţii chimice reprezintă reprocesare dacă face parte din procesul stabilit. O astfel de reprocesare este precedată de o evaluare atentă pentru a se asigura că nu este afectată negativ calitatea substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia din cauza formării potenţiale de subproduse şi de materiale reacţionate excesiv.
Art. 62: Reprelucrare
(1)Loturile care nu sunt conforme cu standardele sau specificaţiile stabilite nu se reprelucrează decât dacă s-a efectuat o investigaţie cu privire la motivul neconformităţii.
(2)Loturile care au fost reprelucrate trebuie să facă obiectul unor evaluări, testări, testări a stabilităţii dacă se impune şi documentări adecvate, care să demonstreze că produsul reprelucrat are o calitate echivalentă cu cea a produsului obţinut prin procesul iniţial.
(3)Validarea concurentă poate fi utilizată ca metodă de validare pentru procedurile de reprelucrare. În cazul în care se reprelucrează un singur lot, se poate întocmi un raport scris, iar lotul poate fi eliberat după ce se dovedeşte a fi acceptabil.
(4)Procedurile trebuie să prevadă compararea profilului impurităţilor fiecărui lot reprelucrat cu cel al loturilor fabricate prin procesul stabilit. În cazul în care metodele analitice de rutină nu sunt adecvate pentru a caracteriza lotul reprelucrat, se utilizează metode suplimentare.
Art. 63: Recuperarea materialelor şi a solvenţilor
(1)Reactanţii, produsele intermediare sau substanţa activă pot fi recuperaţi (de exemplu, din soluţia-mamă sau filtraţi), cu condiţia să existe proceduri aprobate pentru recuperare, iar materialele recuperate să îndeplinească specificaţiile necesare.
(2)Solvenţii pot fi recuperaţi şi reutilizaţi în aceleaşi procese sau în procese diferite, cu condiţia ca procedurile de recuperare să fie controlate şi monitorizate pentru a se asigura că solvenţii îndeplinesc standardele stabilite înainte de reutilizare sau coamestecare cu alte materiale aprobate.
(3)Solvenţii şi reactivii proaspeţi şi recuperaţi pot fi combinaţi, cu condiţia ca teste adecvate să fi demonstrat caracterul lor adecvat pentru utilizarea preconizată.
(4)Utilizarea solvenţilor recuperaţi, a soluţiilor-mamă şi a altor materiale recuperate se documentează în mod corespunzător.
Art. 64: Returnări
(1)Produsele intermediare sau substanţele active returnate se etichetează în mod clar ca atare şi se plasează în carantină.
(2)În cazul în care condiţiile în care produsele intermediare sau substanţele active returnate au fost stocate sau expediate înainte sau în timpul returnării lor sau starea recipientelor lor pun la îndoială calitatea lor, produsele intermediare sau substanţele active returnate trebuie să fie reprocesate, reprelucrate sau distruse, după caz.
(3)Evidenţele privind produsele intermediare sau substanţele active returnate se păstrează în conformitate cu dispoziţiile articolului 21 alineatul (4) din Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2021/1280 al Comisiei (7).
(7)Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2021/1280 al Comisiei din 2 august 2021 în ceea ce priveşte măsurile privind bunele practici de distribuţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului (JO L 279, 3.8.2021, p. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2021/1280/oj).
Art. 65: Proceduri pentru producători vizând reclamaţiile şi rechemările
(1)Se instituie un sistem prin care să se asigure că toate reclamaţiile legate de calitate, indiferent dacă sunt primite verbal sau în scris, sunt înregistrate şi investigate în detaliu şi că sunt puse în aplicare măsuri adecvate, inclusiv rechemarea substanţei active, după caz. Se elaborează proceduri operaţionale care să descrie măsurile care trebuie luate la primirea unei reclamaţii legate de calitate.
(2)Înregistrările referitoare la reclamaţii trebuie să includă următoarele:
a)numele sau denumirea întreprinderii şi adresa permanentă sau sediul social al reclamantului;
b)numele, titlul, după caz, şi datele de contact ale persoanei care transmite reclamaţia;
c)natura reclamaţiei, inclusiv denumirea şi numărul lotului de substanţă activă;
d)data de primire a reclamaţiei;
e)măsura luată iniţial, inclusiv datele şi identitatea persoanei care ia măsura respectivă;
f)orice măsură subsecventă;
g)răspunsul transmis autorului reclamaţiei, inclusiv data de trimitere a răspunsului;
h)decizia finală privind lotul de produs intermediar sau de substanţă activă în cauză.
(3)Atunci când se descoperă sau se suspectează că există un defect de calitate într-un lot, se analizează dacă este necesar să se verifice alte loturi sau, după caz, alte produse pentru a stabili dacă acestea sunt, de asemenea, afectate. Loturile care pot conţine porţiuni din lotul sau componentele defecte se investighează.
(4)În cursul unei investigaţii, prioritatea este de a se asigura că se iau măsuri adecvate de reducere la minimum a riscurilor. Toate deciziile şi măsurile adoptate trebuie să reflecteze nivelul de risc şi să fie documentate. Eficacitatea măsurilor corective şi preventive puse în aplicare se monitorizează.
(5)Se stabilesc proceduri pentru rechemarea substanţelor active, care includ modul în care trebuie iniţiată o rechemare, persoana care trebuie informată în cazul unei rechemări (inclusiv autorităţile relevante) şi modul în care trebuie tratate materialele rechemate.
Art. 66: Cerinţe pentru activităţile externalizate
(1)Externalizarea operaţiunilor legate de fabricarea sau controlul substanţelor active se realizează prin intermediul unui contract scris care prevede o delimitare clară a responsabilităţilor fiecărei părţi.
(2)Următoarele aspecte suplimentare se includ în contract:
a)acceptantul contractului trebuie să respecte bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active;
b)acceptantul contractului trebuie să permită efectuarea de audituri de către beneficiarul contractului în legătură cu activităţile externalizate;
c)toate evidenţele referitoare la activităţile externalizate se păstrează la locul în care are loc activitatea şi trebuie să fie uşor accesibile;
d)acceptantul contractului trebuie să nu subcontracteze nicio parte a activităţii care i-a fost încredinţată pe bază de contract fără autorizaţia în scris a beneficiarului contractului;
e)acceptantul contractului trebuie să nu aducă modificări procesului, echipamentelor, metodelor de testare, specificaţiilor sau altor cerinţe contractuale fără autorizaţie scrisă din partea beneficiarului contractului.
(3)Toate operaţiunile de fabricaţie sau de control externalizate trebuie să respecte bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare. Se acordă o atenţie deosebită prevenirii contaminării încrucişate şi asigurării trasabilităţii.
(4)Acceptanţii contractelor trebuie să fie auditaţi de către beneficiarul contractului pentru a asigura conformitatea cu bunele practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în ceea ce priveşte operaţiunile specifice care se desfăşoară în locurile de executare a contractului.
Art. 67: Trasabilitatea substanţelor active şi a produselor intermediare
Entităţile implicate în reambalarea sau reetichetarea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora trebuie să asigure trasabilitatea completă a substanţelor active şi a produselor intermediare prin păstrarea unor evidenţe în conformitate cu articolul 13 alineatul (3) din Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2021/1280 al Comisiei privind bunele practici de distribuţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare.
Art. 68: Managementul calităţii
(1)Reambalarea, reetichetarea şi păstrarea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora se efectuează în cadrul unor controale de fabricaţie adecvate pentru a se evita încurcăturile şi pierderea identităţii sau afectarea purităţii substanţei active sau a produselor intermediare.
(2)Reambalarea se efectuează în condiţii de mediu adecvate pentru a evita contaminarea şi contaminarea încrucişată.
Art. 69: Studii care vizează stabilitatea
Ori de câte ori o substanţă activă sau un produs intermediar este reambalat(ă) într-un alt tip de recipient decât cel utilizat iniţial de producătorul substanţei active sau al produsului intermediar, se efectuează studii care vizează stabilitatea pentru a justifica datele de expirare sau de retestare atribuite.
Art. 70: Transferul informaţiilor
Entităţile implicate în reambalare sau reetichetare:
(a)transferă informaţii relevante clienţilor lor şi autorităţilor competente în conformitate cu dispoziţiile articolului 19 din Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2021/1280 al Comisiei privind bunele practici de distribuţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare.
(b)asigură conformitatea cu articolul 47 în ceea ce priveşte certificatele de analiză.
CAPITOLUL XVIII:CERINŢE SPECIFICE PENTRU SUBSTANŢELE ACTIVE FABRICATE PRIN CULTURĂ CELULARĂ SAU FERMENTAŢIE
Art. 71: Generalităţi
(1)Prezentul capitol se aplică substanţelor active sau produselor intermediare ale acestora fabricate prin cultură celulară sau fermentaţie utilizând organisme naturale sau recombinante.
(2)Prezentul capitol se aplică din punctul în care un flacon al băncii de celule este obţinut pentru a fi utilizat la fabricarea unei substanţe active sau a unor produse intermediare ale ei.
(3)În cazul substanţelor active sau al produselor intermediare fabricate prin cultivare celulară sau fermentaţie, pot fi necesare controlul biosarcinii, al contaminării virale şi al endotoxinelor în timpul fabricării, precum şi monitorizarea procesului în etapele corespunzătoare, în funcţie de sursa, de metoda de preparare şi de utilizarea preconizată a substanţei active sau a produselor intermediar ale acesteia.
(4)Se utilizează echipamente şi controale de mediu adecvate pentru a reduce la minimum riscul de contaminare. Criteriile de acceptare pentru calitatea din perspectiva mediului şi frecvenţa monitorizării depind de etapa de producţie şi de condiţiile de producţie (sisteme deschise, închise sau etanşe).
(5)Controalele unui proces trebuie să ia în considerare:
a)întreţinerea băncii de celule de lucru, dacă este cazul;
b)inocularea şi extinderea corespunzătoare a culturii;
c)controlul parametrilor esenţiali de funcţionare în timpul fermentaţiei sau al cultivării celulare;
d)monitorizarea procesului pentru creşterea celulară, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de cultură celulară) şi productivitate, după caz;
e)procedurile de recoltare şi purificare prin care se îndepărtează celulele, fragmentele celulare şi componente ale mediilor, protejând în acelaşi timp substanţele active sau produsele intermediare ale acestora împotriva contaminării (în special de natură microbiologică) şi împotriva afectării calităţii;
f)monitorizarea nivelurilor de biosarcină şi, dacă este necesar, de endotoxine în etapele corespunzătoare ale producţiei;
g)problemele de siguranţă virală, astfel cum sunt descrise în Orientarea Q5A a Consiliului Internaţional pentru Armonizarea Cerinţelor Tehnice de Înregistrare a Produselor Farmaceutice de Uz Uman (ICH) (8), după caz.
(8)Orientarea ICH Q5A privind evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din linii celulare de origine umană sau animală.
(6)După caz, se demonstrează îndepărtarea componentelor mediilor, a proteinelor celulelor gazdă, a altor impurităţi rezultate în proces, a impurităţilor legate de produs sau a contaminanţilor.
Art. 72: Întreţinerea băncilor de celule şi păstrarea evidenţelor
(1)Accesul la băncile de celule trebuie să fie limitat la personalul autorizat.
(2)Băncile de celule se menţin în condiţii de stocare menite să menţină viabilitatea celulelor şi să prevină contaminarea. Se ţine seama de Orientarea internaţională ICH Q5A.
(3)Se păstrează o evidenţă a utilizării flacoanelor din băncile de celule şi a condiţiilor de stocare.
(4)Dacă este cazul, băncile de celule se monitorizează periodic pentru a determina dacă sunt adecvate pentru utilizare.
Art. 73: Cultivare celulară sau fermentaţie
(1)În cazul în care este necesară adăugarea aseptică de substraturi celulare, medii, tampoane şi gaze, se utilizează, acolo unde este posibil, sisteme închise sau etanşe. În cazul în care inocularea recipientului iniţial sau transferurile sau adăugirile ulterioare (medii, tampoane) sunt efectuate în recipiente deschise, trebuie să existe controale şi proceduri pentru a reduce la minimum riscul de contaminare.
(2)În cazul în care calitatea substanţei active poate fi afectată de contaminarea microbiană, manipulările cu ajutorul recipientelor deschise se efectuează într-un cabinet de biosiguranţă sau într-un mediu controlat în mod similar.
(3)Personalul trebuie să poarte îmbrăcăminte corespunzătoare şi să ia măsuri speciale de precauţie pentru manipularea culturilor.
(4)Parametrii esenţiali de funcţionare (de exemplu, temperatura, pH-ul, ratele de agitare, adăugarea de gaze, presiunea) se monitorizează pentru a se asigura conformitatea cu procesul stabilit. Creşterea celulară, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor de cultivare celulară) şi, după caz, productivitatea trebuie să fie, de asemenea, monitorizate. Parametrii esenţiali vor varia de la un proces la altul, iar pentru fermentaţia clasică, este posibil să nu fie necesară monitorizarea anumitor parametri (de exemplu, viabilitatea celulară).
(5)Echipamentele pentru culturi celulare se curăţă şi se sterilizează după utilizare. După caz, echipamentele pentru fermentaţie se curăţă şi se igienizează sau se sterilizează.
(6)Mediile de cultură se sterilizează înainte de utilizare, după caz, pentru a proteja calitatea substanţei active.
(7)Se instituie proceduri adecvate pentru detectarea contaminării şi pentru determinarea acţiunilor care trebuie întreprinse. Respectivele proceduri trebuie să includă instrucţiuni privind modul de determinare a impactului contaminării asupra produsului şi de decontaminare a echipamentelor şi de readucere a acestora la o stare care să permită utilizarea în loturile următoare. Organismele străine observate în timpul proceselor de fermentaţie trebuie să fie identificate ca fiind adecvate şi, dacă este necesar, se evaluează efectul prezenţei lor asupra calităţii produsului. Rezultatele acestor evaluări se iau în considerare la dispunerea materialului produs.
(8)Se păstrează evidenţe ale evenimentelor de contaminare.
(9)Utilizarea echipamentelor comune (multiprodus) se bazează pe o evaluare a riscurilor şi poate justifica efectuarea unor teste suplimentare după curăţare între campaniile de producţie, după caz, pentru a preveni riscul de contaminare încrucişată.
Art. 74: Recoltarea, izolarea şi purificarea
(1)Etapele de recoltare, fie pentru îndepărtarea celulelor sau a componentelor celulare, fie pentru colectarea componentelor celulare după descompunere, se efectuează cu echipamente şi în zone concepute pentru a reduce la minimum riscul de contaminare.
(2)Procedurile de recoltare şi de purificare pentru îndepărtarea sau inactivarea organismului producător, a resturilor celulare şi a componentelor mediilor (reducând în acelaşi timp la minimum degradarea, contaminarea şi afectarea calităţii) trebuie să fie adecvate pentru a asigura faptul că un produs intermediar sau o substanţă activă este recuperat(ă) la o calitate corespunzătoare.
(3)Toate echipamentele se curăţă în mod corespunzător şi, după caz, se igienizează după utilizare. În cazul în care calitatea produselor intermediare sau a substanţei active nu este compromisă, se pot utiliza mai multe loturi succesive fără curăţare.
(4)În cazul în care se utilizează sisteme deschise, purificarea se efectuează în condiţii de mediu adecvate pentru asigurarea calităţii produsului.
(5)În cazul în care se utilizează echipamente pentru mai multe produse, pot fi adecvate controale suplimentare, cum ar fi utilizarea de răşini cromatografice dedicate sau teste suplimentare. Introducerea respectivelor metode face obiectul unei evaluări a riscurilor.
Art. 75: Etapele de eliminare şi de inactivare a virusurilor
(1)Etapele de eliminare şi de inactivare a virusurilor se efectuează în limitele parametrilor validaţi.
(2)Se iau măsuri de precauţie adecvate pentru a preveni contaminarea virală potenţială de la etapele pre-virale la cele post-virale de eliminare sau inactivare. Prelucrarea deschisă se efectuează în zone care sunt separate de alte activităţi de prelucrare şi care au o unitate separată de tratare a aerului.
(3)În mod normal, nu se utilizează aceleaşi echipamente pentru etape de purificare diferite. În cazurile în care se utilizează aceleaşi echipamente, echipamentele se curăţă şi se igienizează în mod corespunzător înainte de reutilizare.
(4)Se iau măsuri de precauţie adecvate pentru a preveni transferul potenţial de virusuri (de exemplu, prin echipamente sau mediu) din etapele anterioare.
Art. 76: Substanţe active gazoase
(1)Producţia de substanţe active gazoase printr-un proces continuu (de exemplu, separarea aerului) se monitorizează continuu din punctul de vedere al calităţii. Rezultatele acestei monitorizări se păstrează într-un mod care să permită evaluarea tendinţelor.
(2)Transferurile şi livrările de gaze criogenice şi lichefiate, precum şi umplerea şi etichetarea buteliilor şi a recipientelor criogenice mobile trebuie să respecte cerinţele prevăzute în secţiunile V.6.1. şi V.6.2. din anexa III la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2025/2091 privind bunele practici de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare.
Art. 77: Intrare în vigoare şi aplicare
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Se aplică de la 16 iulie 2026.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale şi se aplică direct în toate statele membre.
-****-
Adoptat la Bruxelles, 17 octombrie 2025.
Pentru Comisie Preşedinta Ursula VON DER LEYEN |
ANEXĂ:Punctul de începere a fabricării substanţelor active
În tabelul de mai jos este indicat punctul în care materialul de start al substanţei active este introdus în mod normal în procesul de fabricaţie.
Tipul de fabricaţie | Etapele de fabricaţie a substanţelor active | ||||
Fabricaţie chimică | Producerea materialului de start al substanţei active | Introducerea în proces a materialului de start al substanţei active | Producerea produsului (produselor) intermediar(e) | Izolare şi purificare | Prelucrare fizică şi ambalare |
Substanţă activă derivată din surse animale | Prelevarea de organe, fluide sau ţesuturi | Tăiere, amestecare şi/sau prelucrare iniţială | Introducerea în proces a materialului de start al substanţei active | Izolare şi purificare | Prelucrare fizică şi ambalare |
Substanţă activă extrasă din plante | Colectarea plantelor | Tăiere şi extracţie (extracţii) iniţială (iniţiale) | Introducerea în proces a materialului de start al substanţei active | Izolare şi purificare | Prelucrare fizică şi ambalare |
Extracte din plante utilizate ca substanţă activă | Colectarea plantelor | Tăiere şi extracţie (extracţii) iniţială (iniţiale) | Extracţie suplimentară | Prelucrare fizică şi ambalare | |
Substanţă activă constând în plante aromatice mărunţite sau sub formă de pulbere | Colectarea plantelor şi/sau cultivarea şi recoltarea | Tăiere/mărunţire | Prelucrare fizică şi ambalare | ||
Biotehnologie: fermentaţie/cultură celulară | Înfiinţarea unei bănci de celule master şi a unei bănci de celule de lucru | Întreţinerea băncii de celule de lucru | Cultură celulară şi/sau fermentaţie | Izolare şi purificare | Prelucrare fizică şi ambalare |
fermentaţie "clasică" pentru producerea unei substanţe active | Înfiinţarea unei bănci de celule | Întreţinerea băncii de celule | Introducerea celulelor în fermentaţie | Izolare şi purificare | Prelucrare fizică şi ambalare |
Etapele de fabricaţie a substanţelor active cărora li se aplică prezentul regulament sunt marcate cu gri. | |||||
Publicat în Jurnalul Oficial seria L din data de 27 octombrie 2025