Capitolul xviii - CERINŢE SPECIFICE PENTRU SUBSTANŢELE ACTIVE FABRICATE PRIN CULTURĂ CELULARĂ SAU FERMENTAŢIE - Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului
Acte UE
Jurnalul Oficial seria L
Neintrat în vigoare Versiune de la: 27 Octombrie 2025
CAPITOLUL XVIII:CERINŢE SPECIFICE PENTRU SUBSTANŢELE ACTIVE FABRICATE PRIN CULTURĂ CELULARĂ SAU FERMENTAŢIE
Art. 71: Generalităţi
(1)Prezentul capitol se aplică substanţelor active sau produselor intermediare ale acestora fabricate prin cultură celulară sau fermentaţie utilizând organisme naturale sau recombinante.
(2)Prezentul capitol se aplică din punctul în care un flacon al băncii de celule este obţinut pentru a fi utilizat la fabricarea unei substanţe active sau a unor produse intermediare ale ei.
(3)În cazul substanţelor active sau al produselor intermediare fabricate prin cultivare celulară sau fermentaţie, pot fi necesare controlul biosarcinii, al contaminării virale şi al endotoxinelor în timpul fabricării, precum şi monitorizarea procesului în etapele corespunzătoare, în funcţie de sursa, de metoda de preparare şi de utilizarea preconizată a substanţei active sau a produselor intermediar ale acesteia.
(4)Se utilizează echipamente şi controale de mediu adecvate pentru a reduce la minimum riscul de contaminare. Criteriile de acceptare pentru calitatea din perspectiva mediului şi frecvenţa monitorizării depind de etapa de producţie şi de condiţiile de producţie (sisteme deschise, închise sau etanşe).
(5)Controalele unui proces trebuie să ia în considerare:
a)întreţinerea băncii de celule de lucru, dacă este cazul;
b)inocularea şi extinderea corespunzătoare a culturii;
c)controlul parametrilor esenţiali de funcţionare în timpul fermentaţiei sau al cultivării celulare;
d)monitorizarea procesului pentru creşterea celulară, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de cultură celulară) şi productivitate, după caz;
e)procedurile de recoltare şi purificare prin care se îndepărtează celulele, fragmentele celulare şi componente ale mediilor, protejând în acelaşi timp substanţele active sau produsele intermediare ale acestora împotriva contaminării (în special de natură microbiologică) şi împotriva afectării calităţii;
f)monitorizarea nivelurilor de biosarcină şi, dacă este necesar, de endotoxine în etapele corespunzătoare ale producţiei;
g)problemele de siguranţă virală, astfel cum sunt descrise în Orientarea Q5A a Consiliului Internaţional pentru Armonizarea Cerinţelor Tehnice de Înregistrare a Produselor Farmaceutice de Uz Uman (ICH) (8), după caz.
(8)Orientarea ICH Q5A privind evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din linii celulare de origine umană sau animală.
(6)După caz, se demonstrează îndepărtarea componentelor mediilor, a proteinelor celulelor gazdă, a altor impurităţi rezultate în proces, a impurităţilor legate de produs sau a contaminanţilor.
Art. 72: Întreţinerea băncilor de celule şi păstrarea evidenţelor
(1)Accesul la băncile de celule trebuie să fie limitat la personalul autorizat.
(2)Băncile de celule se menţin în condiţii de stocare menite să menţină viabilitatea celulelor şi să prevină contaminarea. Se ţine seama de Orientarea internaţională ICH Q5A.
(3)Se păstrează o evidenţă a utilizării flacoanelor din băncile de celule şi a condiţiilor de stocare.
(4)Dacă este cazul, băncile de celule se monitorizează periodic pentru a determina dacă sunt adecvate pentru utilizare.
Art. 73: Cultivare celulară sau fermentaţie
(1)În cazul în care este necesară adăugarea aseptică de substraturi celulare, medii, tampoane şi gaze, se utilizează, acolo unde este posibil, sisteme închise sau etanşe. În cazul în care inocularea recipientului iniţial sau transferurile sau adăugirile ulterioare (medii, tampoane) sunt efectuate în recipiente deschise, trebuie să existe controale şi proceduri pentru a reduce la minimum riscul de contaminare.
(2)În cazul în care calitatea substanţei active poate fi afectată de contaminarea microbiană, manipulările cu ajutorul recipientelor deschise se efectuează într-un cabinet de biosiguranţă sau într-un mediu controlat în mod similar.
(3)Personalul trebuie să poarte îmbrăcăminte corespunzătoare şi să ia măsuri speciale de precauţie pentru manipularea culturilor.
(4)Parametrii esenţiali de funcţionare (de exemplu, temperatura, pH-ul, ratele de agitare, adăugarea de gaze, presiunea) se monitorizează pentru a se asigura conformitatea cu procesul stabilit. Creşterea celulară, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor de cultivare celulară) şi, după caz, productivitatea trebuie să fie, de asemenea, monitorizate. Parametrii esenţiali vor varia de la un proces la altul, iar pentru fermentaţia clasică, este posibil să nu fie necesară monitorizarea anumitor parametri (de exemplu, viabilitatea celulară).
(5)Echipamentele pentru culturi celulare se curăţă şi se sterilizează după utilizare. După caz, echipamentele pentru fermentaţie se curăţă şi se igienizează sau se sterilizează.
(6)Mediile de cultură se sterilizează înainte de utilizare, după caz, pentru a proteja calitatea substanţei active.
(7)Se instituie proceduri adecvate pentru detectarea contaminării şi pentru determinarea acţiunilor care trebuie întreprinse. Respectivele proceduri trebuie să includă instrucţiuni privind modul de determinare a impactului contaminării asupra produsului şi de decontaminare a echipamentelor şi de readucere a acestora la o stare care să permită utilizarea în loturile următoare. Organismele străine observate în timpul proceselor de fermentaţie trebuie să fie identificate ca fiind adecvate şi, dacă este necesar, se evaluează efectul prezenţei lor asupra calităţii produsului. Rezultatele acestor evaluări se iau în considerare la dispunerea materialului produs.
(8)Se păstrează evidenţe ale evenimentelor de contaminare.
(9)Utilizarea echipamentelor comune (multiprodus) se bazează pe o evaluare a riscurilor şi poate justifica efectuarea unor teste suplimentare după curăţare între campaniile de producţie, după caz, pentru a preveni riscul de contaminare încrucişată.
Art. 74: Recoltarea, izolarea şi purificarea
(1)Etapele de recoltare, fie pentru îndepărtarea celulelor sau a componentelor celulare, fie pentru colectarea componentelor celulare după descompunere, se efectuează cu echipamente şi în zone concepute pentru a reduce la minimum riscul de contaminare.
(2)Procedurile de recoltare şi de purificare pentru îndepărtarea sau inactivarea organismului producător, a resturilor celulare şi a componentelor mediilor (reducând în acelaşi timp la minimum degradarea, contaminarea şi afectarea calităţii) trebuie să fie adecvate pentru a asigura faptul că un produs intermediar sau o substanţă activă este recuperat(ă) la o calitate corespunzătoare.
(3)Toate echipamentele se curăţă în mod corespunzător şi, după caz, se igienizează după utilizare. În cazul în care calitatea produselor intermediare sau a substanţei active nu este compromisă, se pot utiliza mai multe loturi succesive fără curăţare.
(4)În cazul în care se utilizează sisteme deschise, purificarea se efectuează în condiţii de mediu adecvate pentru asigurarea calităţii produsului.
(5)În cazul în care se utilizează echipamente pentru mai multe produse, pot fi adecvate controale suplimentare, cum ar fi utilizarea de răşini cromatografice dedicate sau teste suplimentare. Introducerea respectivelor metode face obiectul unei evaluări a riscurilor.
Art. 75: Etapele de eliminare şi de inactivare a virusurilor
(1)Etapele de eliminare şi de inactivare a virusurilor se efectuează în limitele parametrilor validaţi.
(2)Se iau măsuri de precauţie adecvate pentru a preveni contaminarea virală potenţială de la etapele pre-virale la cele post-virale de eliminare sau inactivare. Prelucrarea deschisă se efectuează în zone care sunt separate de alte activităţi de prelucrare şi care au o unitate separată de tratare a aerului.
(3)În mod normal, nu se utilizează aceleaşi echipamente pentru etape de purificare diferite. În cazurile în care se utilizează aceleaşi echipamente, echipamentele se curăţă şi se igienizează în mod corespunzător înainte de reutilizare.
(4)Se iau măsuri de precauţie adecvate pentru a preveni transferul potenţial de virusuri (de exemplu, prin echipamente sau mediu) din etapele anterioare.