Ordinul 219/2021 privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea hematologie
M.Of. 189 bis
În vigoare Versiune de la: 25 Februarie 2021
Ordinul 219/2021 privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea hematologie
Dată act: 23-feb-2021
Emitent: Ministerul Sanatatii
Văzând Referatul de aprobare nr. VVV 1.808 din 19.02.2021 al Direcţiei generale asistenţă medicală, medicină de urgenţă şi programe de sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii,
având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
În temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
Art. 1
Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea hematologie, prevăzute în anexele nr. 1-20, după cum urmează:
a)Anexa nr. 1 - Amiloidoza sistemică tip lanţ uşor (AL)
b)Anexa nr. 2 - Boala de depozit a lanţurilor uşoare (LCDD) şi a MGUS + glomerulonefrita proliferativă
c)Anexa nr. 3 - Limfom Hodgkin
d)Anexa nr. 4 - Leucemia acută mieloblastică
e)Anexa nr. 5 - Leucemia acută promielocitară
f)Anexa nr. 6 - Leucemia cu celule păroase
g)Anexa nr. 7 - Leucemia limfocitară cu celule mari granulare (LGL)
h)Anexa nr. 8 - Leucemia limfocitară cronică/Limfomul cu celulă mică
i)Anexa nr. 9 - Leucemia mieloidă cronică
j)Anexa nr. 10 - Leucemia prolimfocitară T
k)Anexa nr. 11 - Leucemia acută limfoblastică
l)Anexa nr. 12 - Macroglobulinemia Waldenstrom (MW)
m)Anexa nr. 13 - Mielofibroza primară
n)Anexa nr. 14 - Mielom multiplu
o)Anexa nr. 15 - Policitemia Vera (PV)
p)Anexa nr. 16 - Sindroame mielodisplazice
q)Anexa nr. 17 - Leucemia mielomonocitară cronică (LMMC)
r)Anexa nr. 18 - Trombocitemia esenţială
s)Anexa nr. 19 - Transplant medular
t)Anexa nr. 20 - Mastocitozele
Art. 2
Pe baza ghidurilor prevăzute la art. 1 fiecare unitate sanitară are obligaţia de a elabora protocoalele terapeutice.
Art. 3
Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
-****-
Ministrul sănătăţii, Vlad Vasile Voiculescu |
-****-
ANEXA nr. 1:AMILOIDOZA SISTEMICĂ TIP LANŢ UŞOR (AL)
CAPITOLUL I:Introducere:
Amiloidoza primară tip lanţ uşor (AL) este o boală malignă, clonală a plasmocitelor, înrudită cu mielomul multiplu. AL este o boală rară cu o incidenţă de 9-14 cazuri noi/milion în SUA (aproximativ 1/5 din incidenţa mielomului multiplu). Sunt raportate incidente similare în Europa. Media de vârstă este 64 ani.
Amiloidoza AL poate să apară la pacienţii cu discrazii plasmocitare (Mielom multiplu, Boala Waldenstrom). 10-15% din pacienţii cu MM asociază amilodoză tip lanţ uşor.
La pacienţii cu amiloidoză, prezenta hipercalcemiei, durerilor osoase sau leziunilor osteolitice sugerează asocierea mielomului multiplu cu amiloidoză (aprox. 10% din cazurile de AL îndeplinesc criteriile de mielom multiplu - CRAB).
CAPITOLUL II:Diagnosticul amiloidozei tip AL:
SECŢIUNEA 1:Anamneza
- AHC: rude cu afectare cardiacă, neuropatie, afectare renală, afectare hepatică. Istoricului familial pozitiv sugerează o amiloidoză tip ereditar (transthyretina, Lyzozim ...)
- APP: sindromul de tunel carpian, ciroza de etiologie neprecizată, alte boli asociate
- Semne şi simptome: edeme (hipoproteinemice sau de insuficienţă cardiacă), dispnee, scădere ponderală, leziuni vasculitice, sindrom de ochi uscat, ameţeli la trecerea în ortostatism, constipaţie sau diaree apărute recent, impotenţa recent apărută, macroglosie, hipotensiune ortostatică, caşexie, tulburări de ritm cardiac, hepatomegalie etc.
SECŢIUNEA 2:Prezentări clinice frecvente:
- Sindrom nefrotic (70% prezintă afectare renală, mai frecvent proteinuria izolată cu sindrom nefrotic clinic)
- Cardiomiopatie restrictivă (60%)
- Polineuropatie SN periferic (20%)
- Afectare de SN autonom (15%): hipotensiune ortostatică, diaree, constipaţie, impotenţă sexuală, tulburări micţionale.
- Hepatomegalie (70%)
- Macroglosie şi afectarea altor grupe musculare (pseudohipertrofie = infiltrare amiloidică a musculaturii ce determină mărire de volum vizibilă). Artropatie prin depozite de amiloid intraarticular
- Purpură/alte manifestări cutanate (echimoze spontane sau la traumatisme minore, noduli subcutanaţi/plăci cutanate)
- Diateze hemoragice (deficit de factor X prin captarea acestuia în depozitele de amiloid din ficat şi splină; scăderea sintezei factorilor de coagulare la pacienţii cu boală hepatică avansată, boala vonWillebrand dobândită). Totuşi, unii pacienţi cu tulburare hemoragică, nu prezintă modificări ale testelor de coagulare. În aceste cazuri, infiltrarea cu amiloid la nivelul vaselor sanguine (vasculită amiloidică) contribuie la manifestările hemoragice.
- AL asociată cu IgM: rară. Entitate clinică distinctă, cu frecvenţa redusă a afectării cardiace şi crescută a afectării ganglionare şi de ţesuturi moi (ex. Ficat, SN, SNV)
- AL asociată cu IgD: extrem de rară. Frecvenţă mai redusă de afectare renală sau cardiacă. Cele mai frecvente prezentări: fatigabilitate, edeme, parestezii, scădere ponderală, dispnee la efort, sindrom de tunel carpian.
SECŢIUNEA 3:Investigaţii diagnostice:
A)Teste pentru evaluarea afectării de organ:
- Rinichi: Urina/24 ore (proteinuria), electroforeza proteinelor urinare; albumina serică, Clearance la creatinine.
- Cord: Troponina T; NT-proBNP, Ecocardiografie, ECG; eventual IRM cardiac. Se poate face scintigrafie cu Tc (folosită uzual pentru evaluarea metastazelor osoase în oncologie) pentru diagnostic diferenţial cu amiloidoza tip transtiretină (senilă sau mutantă).
- Ficat: FAS, GGT, BT, BD, ALT, AST, Albumina, Ecografie abdominală. Fibroscan (eventual CT/IRM abdominal)
- Splina: hemogramă (evaluare pancitoză prin hiposplenism) şi Corpi Jolly eritrocitari (hiposplenism)
- Coagularea: Dozare factor X
- Sistemul nervos (SN): EMG şi studii de conducere nervoasă (posibil normale în cazul prezenţei neuropatiei de fibre mici = small fiber neuropathy)
- Sistem Nervos Autonom: TA în clino/ortostatism, sudoscan
- Consult oftalmologic - Test Schirmer (sdr ochi uscat)
- Tiroida: TSH
- CT whole body: În cazul pacienţilor cu > 10% plasmocite sau dureri osoase, se va efectua imagistică pentru evaluarea leziunilor osteolitice
B)Detecţia proteinei monoclonale:
- Electroforeza proteinelor serice/urinare cu imunofixare,
- Dozarea lanţurilor uşoare libere.
C)Biopsii organ afectat (pentru toate biopsiile se va efectua coloraţia Roşu Congo în microscopie electronică cu lumină polarizată):
- Biopsie din grăsimea abdominală;
- Biopsie medulară HP + IHC (kappa/lambda, TTR, Amiloid A)
- Dacă biopsiile cutanată sau medulară sunt negative, dar amiloidoza este în continuare suspectată, se va efectua biopsie a organului posibil afectat (rinichi, ficat, muşchi, nerv, etc.)
- Biopsie renală/rectală/gastrică/ganglionară/pulmonară/glande salivare/hepatică/pulmonară
- Puncţie medulară cu examen FISH: t(4; 14), t(11; 14), del 17p.
SECŢIUNEA 4:Atenţie!!!
- obligatoriu, preparatul tisular colorat cu Roşu Congo se va examina în lumina polarizată pentru a demonstra birefringenţa "măr verde" specifică amiloidului.
- microscopie electronică se recomandă în special pentru biopsiile renale
- imunohistochimia cu anticorpi specifici pentru kappa/lambda - se urmăreşte pozitivitatea depozitelor de amiloid.
- dacă nu se poate identifica tipul de amiloid prin imunohistochimie se recomandă determinarea structurii primare a fibrilelor de amiloid prin secvenţierea proteinelor/analiza de mass spectometrie.
- testare ADN pentru suspiciunea de amiloidoză ereditară.
CAPITOLUL III:Criterii de diagnostic (Mayo Clinic şi IMWG) - sunt necesare toate cele 4 criterii:
Prezenţa sindromului clinic sistemic legat de amiloidoză (ex. afectare renală, hepatică, cardiacă, gastrointestinală sau sistem nervos).
Coloraţie Roşu de Congo pozitivă în orice ţesut (grăsime abdominală, PBO, biopsie de organ) sau prezenţa de fibrile de amiloid la microscopul electronic.
Dovadă că amiloidul este format din depozite de lanţuri uşoare (tipizarea amiloidului).
Prezenţa unei proliferări plasmocitare monoclonale (prezenţa proteinei monoclonale în ser/urină; raport K/L anormal sau prezenţa plasmocitelor clonale în măduva osoasă)
CAPITOLUL IV:Diagnostic diferenţial al amiloidozei primare se face cu alte tipuri de amiloidoză şi cu alte tipuri de boli monoclonale de depozit, deoarece evoluţia clinică şi terapia sunt evident diferită.
Alte forme de amiloidoză | Alte forme de boli de depozit ale imunoglobulinelor monoclonale (MIDD): |
- ATTRwt şi ATTR familială - AA (complicaţie a bolilor inflamatorii cronice: PAR, bronşiectazii, boala Crohn, osteomielită, febra familială Mediteraneană) - Amiloidoza localizată (arborele traheobronşic, tract urinar, cutanat) | Sunt 4 grupe majore de MIDD: 1. Amiloidoza AL 2. LCDD (boala de depozit a lanţurilor uşoare) 3. Boala de depozit a lanţurilor grele şi uşoare 4. Boala de depozit a lanţurilor grele |
CAPITOLUL V:TRATAMENTUL
SECŢIUNEA 1:
Tratamentul amiloidozei tip lanţ uşor (AL) este similar cu cel al mielomului multiplu (MM).
SECŢIUNEA 2:
INDICAŢII DE TRATAMENT: afectarea organică este indicaţie obligatorie de tratament, cu excepţia leziunilor localizate, care beneficiază de tratament local.
SECŢIUNEA 3:TERAPIA DE PRIMĂ LINIE ÎN AMILOIDOZA TIP AL:
(1)Determinarea eligibilităţii pentru autotransplant medular:
Toţi pacienţii nou diagnosticaţi trebuie să fie evaluaţi pentru stabilirea eligibilităţii în vederea efectuării autrotransplantului de celule stem. Criteriile de eligibilitate variază în funcţie de ţară şi experienţa centrului de transplant. În majoritatea ţărilor europene, autotransplantul se efectuează, în principal, la pacienţii sub 65 ani.
În general, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele criterii de eligibilitate:
- Vârsta < / = 70 ani (în funcţie de experienţa centrului de transplant medular)
- Troponina < 0.06 ng/ml
- TA sistolică > / = 90 mmHg
- Clearance la creatinine > / = 30 ml/min (dacă nu sunt în program cronic de dializă)
- Status de performanţă ECOG < / = 2
- Status funcţional NYHA clasa I sau II
- Nu mai mult de 2 organe afectate semnificativ (ficat, rinichi, inimă sau sistem nervos autonom)
- Fără revărsat pulmonar mare
- Independent de oxigenoterapie
Acestea sunt ghiduri, dar decizia eligibilităţii de transplant se face pe baza analizei risc-beneficiu, nevoile şi dorinţele pacientului.
Important: pacienţii cu deficit sever de factor X (< 25%) au o mortalitate legată de transplant de aproximativ 50%.
În cazuri selectate, se poate efectua transplant cardiac (afectare cardiacă majoră) şi renal urmat de autotransplant medular.
(2)Pacienţii eligibili pentru transplant:
Pacienţii pot efectua autotransplant, fără tratament de inducţie.
Tratament de inducţie (2-4 cicluri pe bază de bortezomib*, ex CyBorD* dacă este anticipată o perioadă de aşteptare mai mare de 2 luni până la autotransplant sau dacă plasmocitele medulare sunt > / = 10%.
Medicamente precum lenalidomida * şi talidomida* nu sunt folosite la inducţie.
(3)Pacienţii ineligibili pentru transplant medular:
Se încurajează participarea în trialuri clinice, dacă acestea sunt disponibile.
Tratamentul recomandat, în afara trialurilor clinice: CyBorD* sau VMP* (recomandări bazate pe trialuri clinice care demonstrează răspunsuri şi tolerabilitate încurajatoare).
În cazul pacienţilor care nu pot tolera tratamentul cu bortezomib (neuropatie senzitivă dureroasă), se recomandă tratament tip MP (melfalan şi dexametazon).
CyBorD/28 zile | MP/28 zile |
- Bortezomib* 1.3 mg/m2 sc. , săptămânal - Ciclofosfamida 500 mg po/iv, săptămânal - Dexametazon 20-40 mg po/iv, săptămânal | - Melfalan 0.22 mg/kg po z 1 -4 - Dexametazon 40 mg po z 1 - 4 |
În funcţie de gradul de citopenie şi de celelalte reacţii adverse, se poate administra 3 săptămâni, cu o săptămână pauză | Doza de melfalan se poate reduce la 25-30% la pacienţii cu insuficienţă renală. |
Profilaxie cu Aciclovir. | Tratament continuat timp de 9 cicluri |
Hidratare orală abundentă şi micţiuni frecvente pentru a evita cistita hemoragică. |
Fit (15-25)% | Intermediar-fit (50-60%) | Fragil (20-30%) |
Vârsta < 65 ani (> pentru vârstnicii fit) NT-probBNP < 5000 ng/L cTnT < 0.06 ng/mL PS 0-2 eGRF > 50 ml/min/1.73 m2 Clasa NYHA < III, FE > 45% TAs > 90 mmHg (în picioare) DLCO > 50% | NTprobBNP < 8500 ng/ml | Stadiu IIIb NYHA > / = III |
AutoTMO MEL 2001: CR/VGPR 50-60% | BMDex: CR/VGPR 50-60% | Combinaţii de cure low-dose bazate pe bortezomib (OS 3-7 luni): CR/VGPR 20-30% |
Inducţie2 cu CyBorD dacă plasmocite MO > 10%3 | (Cy)BorD, cruţare cellule stem, de preferat în insuficianţă renală şi la pacienţii cu + 1q21 | Transplant cardiac la pacienţii < 65 ani fără afectare extracardiacă semnificativă. Chimioterapie în aşteptare^5 |
VelDex dacă < CR4 | MDex, de preferat în cazul neuropatiei şi la pacienţii cu t (11;14) | Dispozitiv de asistare VS (Sv la un an de 64%) ICD în cazuri atent selectate |
SECŢIUNEA 4:EVALUAREA RĂSPUNSULUI DE TRATAMENT:
(1)Monitorizarea răspunsului la tratament:
- La 2 luni (după 2 cicluri): dFLC > 50%
- După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l
- Evaluarea pacienţilor lunar în primul an şi atâta timp cât sunt în tratament. EFPP şi dozare FLC lunar (la 2 luni).
(2)Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriţi următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni:
- Troponina, NTproBNP- Creatinina, Proteinuria/24 ore
- Teste hepatice
- ECG, Ecocardiografie
(3)Criterii validate pentru evaluarea răspunsului precoce (la 3 şi 6 luni de tratament)
1.Răspuns hematologic:
- Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice şi urinare negative + lanţuri uşoare libere (FLC) normale
- Very Good Parţial Response (VGPR): dFLC < 40 mg/dl
- Răspuns parţial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%
- Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L
2.Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu > 30% şi cu > 300 ng/L
3.Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore)
4.Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu > 50% şi/sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm.
5.Răspuns pe afectarea neurologică: - îmbunătăţirea vitezelor de conducere (EMG).
(4)Criterii pentru progresia bolii:
1.Hematologic:
- din CR: orice CM detectabil sau raport k/l anormal (lanţul uşor trebuie să se dubleze)
- din PR: creştere cu 50% a CM seric (> 0.5 g/l) sau creştere cu 50% a CM urinar (> 200 mg/zi)
- creşterea lanţului uşor cu 50% (> 100 mg/l)
2.Cardiac:
- creşterea NTproBNP (> 30% şi cu 300 ng/L) sau a cTn (> 33%) sau- scăderea FEVS (scădere cu > 10%)
3.Renal:
- creştere cu 50% (cel puţin 1 g/zi) a proteinuriei/24 ore sau
- scăderea clearancelui la creatinine sau creşterea creatininei cu 25%
4.Hepatic:
- creşterea cu 50% a FAS (comparativ cu nadirul)
5.SNP:
- neuropatie progresivă pe EMC sau studii de viteze de conducere
CAPITOLUL VI:RECĂDEREA:
SECŢIUNEA 1:Când se începe tratamentul:
Linia a II-a trebuie să fie începută rapid la progresia FLC, înainte să apară afectarea cardiacă.
Supravieţuirea medie de 62 luni în cazul absenţei progresiei NTproBNP şi de numai 17 luni în cazul progresiei NTproBNP.
SECŢIUNEA 2:Tipul de tratament:
Expuşi la Bortezomib*: MP, autotransplant medular, imunomodulatori (lenalidomidă, pomalidomidă, talidomidă)
Bortezomib-naivi: bortezomib*, ixazomib**
Alkilant-naiv: AutoTMO, MDex
Daratuniumab * (în combinaţii).
Regimuri pe bază de lenalidomidă**:
- Lenalidomida 15 mg po z1-21
- Dexametazon 40 mg po z1, 8, 15, 22
- +/-CFA
Pomalidomidă* + Dexametazon:
- Pomalidomidă 2 mg/zi z 1-28
- Dexametazon 40 mg/zi, po. z1-, 8, 15, 22
Regimuri pe bază de talidomidă*:
- CFA 500 mg săptămânal
- Talidomidă 50 mg/zi (prima săptămână, se poate creşte la 200 mg în decurs de 4 săptămâni, în funcţie de toleranţă. Reacţii Adverse: bradicardie, agravarea insuficienţei cardiace, neuropatie. Necesită tromboprofilaxie)
- Dexametazon 20-40 mg săptămânal
Daratumumab*: în studii clinice, aparent cu rezultate bune.
Anticorp NEODO001**: împotriva proteinei anormale din amiloidoza AL. A dovedit răspuns pe biomarkerii cardiaci şi renali (în trialuri clinice).
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
SECŢIUNEA 3:Schema de management a pacientului cu amiloidoză tip AL [4]:
CAPITOLUL VII:Bibliografie:
1.Kyle RA, Lions A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnestota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79:1817.
2.Quock TP. Yan T, Chang E, et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Adv 2018; 2:1046.
3.Rajkumar SV, Dispenzieri A. Clinical presentation, laboratory manifestations, and diagnosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis. UpToDate, 2020.
4.Rajkumar SV, et al. Treatment and prognosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition diseases, UpToDate, 2020
5.Palladini et al. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood. 2016.
ANEXA nr. 2:BOALA DE DEPOZIT A LANŢURILOR UŞOARE (LCDD) şi a MGUS + GLOMERULONEFRITA PROLIFERATIVĂ
CAPITOLUL I:INTRODUCERE
Boala de depozit a lanţurilor uşoare (LCDD) este o proliferare monoclonală a plasmocitelor caracterizată prin prezenţa de depozite de lanţuri uşoare la nivel tisular, în diferite organe şi care poate determina disfuncţie de organ. O singură clonă de plasmocite este responsabilă de supraproducţia de lanţuri uşoare libere (lanţurile libere kappa 80%; lanţuri libere lambda 20%).
Este o boală rară, a cărei incidenţă este necunoscută, dar s-a observat că este mai frecventă la bărbaţi.
Vârsta medie la diagnostic: 58 ani. S-au observat asocieri cu MM (50-60%) şi MGUS (17%).
CAPITOLUL II:DIAGNOSTIC
LCDD este o boală de depozit non-amiloidică, Congo Red negativ în lumina polarizată şi fără structură fibrilară la microscopia electronică.
SECŢIUNEA 1:AFECTARE MULTIORGANICĂ:
1.Rinichii sunt întotdeauna afectaţi:
- Insuficienţă renală
- Proteinurie
- Hematurie microscopică
- Sdr Nefrotic
-- 20% dintre pacienţi sunt deja dializaţi la diagnostic
-- 38% au boală renală în stadiu avansat (BRC std 4 sau 5)
2.Afectarea extrarenală simptomatică este rară:
- Afectarea hepatică:
-- Ficatul este cel de-al 2-lea organ afectat
-- Depozite în MB a căilor biliare şi capilare sinusoide
-- Apar HTP şi ciroza
- Afectarea cardiacă:
-- Cardiomiopatie restrictivă
-- Cardiomegalie
-- Insuficienţă cardiacă congestivă
-- Aritmii
-- Ecocardiografie: disfuncţie diastolică; scăderea contractilităţii miocardului.
- Afectarea pulmonară - rară
-- Afectează căile respiratorii mari şi parenchimul pulmonar
- Afectarea SN
-- Polineuropatia senzitivă sau senzitivo-motorie
- Alte afectări:
-- Ganglioni limfatici
-- Cutanată
-- Splina
-- Pancreas
-- Tiroida
SECŢIUNEA 2:INVESTIGAŢII LA DIAGNOSTIC:
- Anamneză şi examen clinic
- Hemogramă cu frotiu de sânge periferic
- Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă
- Calcemie, albumină serică
- LDH, beta 2microglobulină
- Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine serice (1/4 dintre pacienţi au raport free kappa/lambda anormal în prezintă EFPS normale şi Imunofixării negative)
- Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanţurilor uşoare libere serice (1/4 dintre pacienţi au raport free kappa/lambda anormal în prezenţa EFPS normale şi Imunofixării negative)
- Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare. Puncţie medulară şi puncţie biopsie osoasă (aproximativ 90% dintre pacienţi au un infiltrat medular < 10% plasmocite)
- Biopsie renală - OBLIGATORIE - Esenţială colaborarea hematolog-nefrolog
--(Depozite liniare de lanţ uşor în MB tubulară şi glomerulară la imunofluorescenţă; Depozite dense non-fibrilare în membrana bazală în microscopie electronică)
- CT all body low dose- Ecografie abdominală şi FibroScan
- Ecografie cardiacă şi EKG
- EMG
- Radiografie pulmonară
- TSH, FT3, FT4
SECŢIUNEA 3:DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL:
1.Mielomul Multiplu
2.Amiloidoză: AL, AA şi renală familială (depozite fibrilare Roşu Congo +)
3.Crioglobulinemie
4.Sindrom Fanconi
5.Nefropatia IgA
6.Nefropatia diabetică
7.Sindrom Nefrotic
SECŢIUNEA 4:PROGNOSTIC:
Prognosticul pe termen lung este rezervat. Principalele complicaţii care duc la deces sunt disfuncţia de organ/multiorganică şi imunodeficienţa.
Supravieţuirea este mai bună pentru pacienţii cu LCDD comparativ cu AL sau MM. Prognosticul este diferit în funcţie de numărul de organe afectate şi gradul afectării.
Factori de prognostic negativ:
Supravieţuire mediană:
- 9 ani la pacienţii cu BRC std 2 şi
- 2.7 ani la pacienţii cu BRC în std 4 şi 5
CAPITOLUL III:TRATAMENT
SECŢIUNEA 1:
Abordarea terapeutică este asemănătoare celei pentru pacienţii cu MM. Ţinta terapeutică este obţinerea controlului discraziei plasmocitare, menţinerea funcţiei renale şi prelungirea supravieţuirii utilizând chimioterapie şi Autotransplantul medular în cazuri selecţionate.
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
Tratamentul LCDD este recomandat pacienţilor care prezintă:
- afectare sistemică
- disfuncţie renală
- asocierea cu mielomul multiplu
Obiectivul terapiei este supresia sintezei de lanţuri uşoare patologice şi stoparea apariţiei leziunilor de organ. Prezenţa comorbidităţilor, afectarea cardiacă, asocierea cu MM şi numărul de organe afectate sunt factori de prognostic nefavorabil. Ca şi în cazul amiloidozei sistemice AL, prognosticul LCDD variază considerabil în funcţie de extensia afectării organice.
Managementul terapeutic trebuie să includă terapia disfuncţiilor de organ, de exemplu iniţierea HD în cazul insuficienţei renale.
La pacienţii la care LCDD se asociază cu MM prognosticul este nefavorabil şi este necesară iniţierea tratamentului conform ghidurilor în vigoare pentru MM. În acest caz nu există date care să susţină utilizarea terapiei de întreţinere.
LCDD este o boală rară, ca urmare nu există la momentul actual ghiduri internaţionale de tratament.
SECŢIUNEA 2:
(1)Opţiunile terapeutice includ:
- Transplantul autolog de celule stem
- Bortezomib*
- Melphalan
- Imunomodulatori (Talidomidă*, Lenalidomidă*
- Transplant renal
- Ciclofosfamidă
Răspunsuri mai bune sunt înregistrate în rândul pacienţilor care primesc tratament pe bază de inhibitori de proteazom sau agenţi alkilanţi, sau acelora care primesc melphalan şi ATCS comparativ cu cei care beneficiază de tratament pe bază de imunomodulatori sau steroizi.
(2)Autotransplantul de celule stem
Terapia pe bază de Bortezomib şi dozele mari de Melphalan (ajustate funcţiei renale) urmate de ASCT sunt bine tolerate şi foarte eficiente chiar şi la pacienţii cu BRC avansată.
ATCS produce un răspuns de durată în cazul pacienţilor cu LCDD. Mobilizarea se face cu G-CSF şi condiţionarea cu melfalan în doză mare (doza standard de 200 mg/m2 este ajustată la funcţia renală).
ATCS poate reduce proteinuria şi aduce beneficii substanţiale funcţiei renale.
Studiile sugerează că în cazul persistenţei disfuncţiei renale după ATCS, răspunsul hematologic bun îmbunătăţeşte prognosticul transplantului renal la aceşti pacienţi şi scade riscul de recurenţă.
Candidaţii vor fi selectaţi după evaluarea vârstei, comorbidităţilor şi afectării organice (cardiacă).
Pacienţii stabiliţi drept candidaţi la ASCT sunt de regulă trataţi cu 3-4 cicluri de terapie de inducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem.
(3)Bortezomib
În boala de depozit a lanţurilor uşoare, lanţurile uşoare monoclonale interacţionează cu receptorii de la nivelul celulelor mezenchimale rezultând în creşterea eliberării de citokine, proliferare celulară şi creşterea sintezei de colagen şi tenasceină favorizând apariţia glomeruloclerozei.
Bortezomib inhibă sinteza de citokine şi scade producţia de colagen, încetinind progresia glomerulosclerozei.
Pe baza datelor existente la momentul actual în literatură, inducţia pe bază de Bortezomib îmbunătăţeşte funcţia renală şi determină răspunsuri hematologice rapide, corelate cu reducerea nivelului de lanţuri libere serice.
(4)Melphalan
Administrarea de Melfalan şi Prednison pe o durată de până la 2 ani poate stabiliza sau chiar îmbunătăţii funcţia renală în LCDD, însă numai în cazul în care tratamentul este iniţiat la valori ale creatininei < 4 mg/dl. Iniţierea de Melphalan este rezervată pacienţilor la care efectuarea ATCS nu este considerată o opţiune terapeutică.
(5)Imunomodulatori
Datele sunt limitate cu privire la utilizarea de imunomodulatori în LCDD.
(6)Transplantul renal
Transplantul renal se asociază cu recurenţa bolii la nivelul organului transplantat, fiind rezervat pacienţilor la care producţia de proteină monoclonală este controlată după terapia cu Bortezomib + ASCT (răspuns VGPR/CR), supravieţuirea fiind aceeaşi ca la pacienţii non - LCDD. Numărul de pacienţi la care s-a efectuat transplantul renal în cazul LCDD este limitat. Beneficii pe termen lung au fost demonstrate, însă supravieţuirea în acest segment este limitată.
(7)Regimuri terapeutice utilizate în cazul pacienţilor eligibili pentru ASCT:
(8)Regimuri terapeutice utilizate în cazul pacienţilor ineligibili pentru ASCT
CAPITOLUL IV:Bibliografie:
- UpToDate 2020
- Naţional Comprehensive Cancer Network 2020
ANEXA nr. 3:LIMFOM HODGKIN
CAPITOLUL I:Definiţie, incidenţă, epidemiologie
Limfomul Hodgkin este o boală malignă cu originea în limfocitele B reprezentând < 1% din totalitatea cancerelor. Reprezintă prima neoplazie a adultului în care s-a demonstrat potenţialul curativ al schemelor de polichimioterapie.
Incidenţa globală a limfomului Hodgkin (LH) în Uniunea Europeană este 2,3/100 000/an, cu o mortalitate de 0,4 cazuri/100 000/an. Adulţii tineri în vârstă de 20-40 de ani sunt cel mai adesea afectaţi, dar se semnalează de asemenea un al doilea vârf de incidenţă odată cu creşterea vârstei > 55 ani: se notează o uşoară preponderenţă masculină.
Din punct de vedere histologic, LH clasic (LHc) care reprezintă > 95% din toate cazurile de LH trebuie diferenţiat de LH nodular predominant limfocitar (LHNPL) reprezentând 5% din totalitatea cazurilor de LH.
CAPITOLUL II:Diagnostic
Diagnosticul histopatologic ar trebui făcut conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) prin examinarea biopsiei excizionale a unui ganglion limfatic sau a unui specimen chirurgical suficient de mare care să furnizeze suficient material bioptic atât pentru probele proaspete congelate cât şi formolizate.
Pentru diagnosticul LHc - caracteristică este prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS), în timp ce pentru diagnosticul LHNPL este necesară detecţia celulelor predominant limfocitare (PL).
Imunofenotipul celulelor maligne din LHc şi LHNPL diferă semnificativ. Spre deosebire de celulele HRS intens pozitive pentru CD30 şi CD15, ocazional pozitivă pentru CD20 şi negative pentru CD45, celulele LP sunt caracterizate prin expresia CD20 şi CD45, dar fără a exprima CD15 şi CD30.
CAPITOLUL III:Stadializarea şi evaluarea riscurilor
Procedurile de diagnostic sunt prezentate în tabelul 1.
Anamneza completă care evidenţiază istoricul medical cu prezenţa simptomelor B (febră, transpiraţii nocturne, pierderea inexplicabilă a greutăţii > 10% peste 6 luni) şi alte simptome legate de boală, cum ar fi oboseala, pruritul şi durerea ganglionară indusă de consumul de alcool, precum şi efectuarea unui examen fizic complet sunt obligatorii pentru diagnostic.
Radiografia toracică şi o tomografie computerizată (CT) cu substanţă de contrast pentru examinarea gâtului, toracelui şi abdomenului (incluzând şi pelvisul) sunt obligatorii. În plus, dacă este disponibilă, o tomografie cu emisie de pozitroni (PET-CT) a întregului corp, iniţială - de referinţă pentru evaluare înaintea terapiei ar trebui efectuată în conformitate cu recomandările pentru stadializarea şi evaluarea răspunsului în limfoame. Având în vedere sensibilitatea ridicată a PET-CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia măduvei osoase nu mai este indicată la pacienţi supuşi evaluării PET-CT [III, B] [1-3]. Cu toate acestea, biopsia măduvei osoase trebuie efectuată dacă examinarea PET-CT nu este disponibilă.
Analizele de laborator obligatorii sunt reprezentate de: hemograma completă, VSH, proteina C reactivă, fosfataza alcalină serică, enzime hepatice, lactat dehidrogenaza (LDH), nivelul albuminei serice. De asemenea, este obligatoriu screening-ul pentru infecţii virale cu virusurile hepatitice B şi C şi HIV.
Stadializarea se efectuează în conformitate cu clasificarea Ann Arbor (tabel 2.), în funcţie de factorii de risc clinici definiţi. După completarea stadializării, pacienţii sunt încadraţi într-una din cele trei categorii de risc (stadiu limitat, intermediar sau avansat). Definiţiile pentru stadiile limitat, intermediar şi avansat conform European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Lymphoma Study Association (LYSA), German Hodgkin Study Group (GHSG) şi Naţional Comprehensive Cancer Network (NCCN) sunt prezentate în tabelul 3.
Este recomandată testarea funcţiei cardiace şi pulmonare înainte de începerea tratamentului atât pentru a identifica pacienţii cu risc crescut de complicaţii imediate şi/sau pe termen lung cât şi pentru avea o apreciere iniţială utilă pentru urmărirea pacienţilor pe termen lung.
Deoarece chimioterapia (ChT) şi radioterapia abdominală (RT) pot provoca infertilitate permanentă, pentru pacienţii aflaţi la vârstă fertilă, se recomandă consiliere reproductivă şi luarea în considerare a posibilităţii de prezervare de spermă, colectarea ovocitelor sau crioprezervarea ţesutului ovarian, înainte de începerea tratamentului.
Tabel 1.
Procedurile de diagnostic | |
Diagnostic | Biopsie de ganglion limfatic (sau biopsie din alt organ cu suspiciune de afectare) |
Stadializare şi stratificare a riscului | Istoric medical şi examen fizic Radiografie toracică CT cu substanţă de contrast pentru gât, torace, abdomen (inclusiv pelvis) PET Hemogramă completă, analize biochimice, VSH Screening viral - hepatită B, C şi HIV |
Evaluări înainte de începerea tratamentului | ECG Ecocardiografie Teste funcţionale pulmonare Consiliere reproductivă (pacienţii aflaţi la vârstă fertilă) Test serologic de sarcină (femei la vârstă fertilă) Evaluare ORL inclusiv examinare nazolaringoscopică (la pacienţii la care nu este disponibil PET la evaluare iniţială) |
Tabel 2. Stadializarea LH
Stadiu | Descrierea stadiului |
I | Afectarea unui singur grup ganglionar sau a unei singure structuri limfatice (de ex. inel Waldeyer, timus sau splină) |
II | Afectarea a două sau mai multe grupe ganglionare de aceeaşi parte a diafragmei |
III | Afectarea regiunilor ganglionare de ambele părţi ale diafragmului; adenopatii supradiafagmatice asociate cu afectarea splinei |
IV | Afectarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice,(fără criterii pentru E) asociată sau nu cu implicarea a ganglionilor limfatici; Etapa IV include orice implicare a LCR, măduvei osoase, ficatului sau plămânilor (altele decât cele prin extensie directă în cadrul stadiului IIE) |
Adnotări | Criterii |
A | Absenţa simptomelor B |
B | Prezenţa simptomelor B |
S | Afectare splenică |
E | Afectare extranodală izolată sau afectare extranodală prin contiguitate de la o arie ganglionară afectată |
X | Masă tumorală voluminoasă: masă mediastinală > 1/3 din diametrul toracic sau masă tumorală cu diametrul maxim > 10 cm |
Tabel 3.
Definiţia grupurilor de risc în LH conform EORTS/LYSA, GHSG şi NCCN | |||
EORTC/LYSA | GHSG | NCCN | |
Grup terapeutic | |||
Stadii limitate | SC I-II fără factori de risc (supradiafragmatic) | SC I-II fără factori de risc | IA, IIA fără factori de risc |
Stadii intermediare | SC I-II cu > / = 1 factori de risc (supradiafragmatic) | SC I, SC IIA cu > / = 1 factori de risc | I, II cu factori de risc +/- mase tumorale voluminoase |
SC II B cu factori de risc C şi/sau D, dar fără A/B | |||
Stadii avansate | SC III-IV | SC II B cu factori de risc A şi/sau B SC III/IV | III, IV |
Factori de risc | |||
A: masă tumorală mediastinalăa B: Vârsta > / = 50 ani C: VSH crescutb D: > / = 4 arii ganglionarec | A: masă tumorală mediastinalăa B: boală extranodală C: VSH crescutb D: > / = 3 arii ganglionarec | A: masă tumorală voluminoasă (mediastinalăa sau > / = 10 cm) B: boală extranodală C: VSH crescutb sau semne B D: > / = 3 arii ganglionarec | |
a masă tumorală mediastinală - EORTC/LYSA - raport mediastin/torace > / = 0,35 - GHGS - masa mediastinală. 1/3 din lăţimea toracelui - NCCN - mediastin/torace > / = 0,33 b VSH crescut > 50 mm/h în absenţa simptomelor B > 30 mm/h în prezenţa simptomelor B c arii ganglionare - EORTC/LYSA -> / = 4 arii afectate din 5 arii supradiafragmatice - GHGS -> / = 3 arii afectate din 11 arii pe ambele părţi ale diafragmului - NCCN -> / = 3 arii ganglionare din 17 arii conform clasificării Ann Arbor | |||
CAPITOLUL IV:TRATAMENTUL LHc
SECŢIUNEA 1:Stadii limitate
Studiile clinice au demonstrat că tratamentul combinat constând în ChT de scurtă durată urmată de RT determină un control superior al bolii comparativ cu cazurile tratate numai cu RT.
Două sau trei cicluri tip ABVD (doxorubicină/bleomicină/vinblastină/dacarbazină) urmată de RT convenţională fracţionată reprezintă standardul de îngrijire pentru LH în stadiu limitat.
În cadrul unui studiu multicentric randomizat în care pacienţilor le-au fost alocate în mod aleatoriu fie două sau patru cicluri ABVD urmate RT a ariilor ganglionare afectate (IFRT) de 20 sau 30 Gy, rezultatele pentru toate grupurile de tratamente au fost similare în ceea ce priveşte libertatea faţă de eşecul terapiei (FFTF) şi rata de supravieţuire globală (OS). Astfel, abordarea cea mai puţin toxică constă în două cicluri de ABVD, urmate de RT 20 Gy limitată la ariilor afectate (IFRT), pare a fi suficientă pentru LH în stadiu limitat.
S-a observat, de asemenea, controlul comparabil al bolii într-un studiu randomizat care a comparat IFRT la doze de 20 cu 36 Gy la pacienţii care au obţinut o remisiune completă după şase cicluri de tratament ChT cu regimul mai vechi EBVP (epirubicină/bleomicină/vinblastină/prednison).
Cu toate acestea, ghidul actual de RT al Internaţional Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) recomandă ca după ChT în stadii limitate să se efectueze RT ţintită asupra nodulului afectat (ISRT). Cu toate că ISRT nu a fost comparat cu IFRT într-un studiu prospectiv, există dovezi că se poate realiza un control excelent al bolii cu aceste câmpuri de RT mai mici.
Întrebarea dacă RT poate fi omisă la pacienţi selectaţi cu răspuns metabolic completă la examinarea PET intermediară este o chestiune de dezbatere. Au fost efectuate mai multe studii randomizate cu privire la această problemă în ultimii ani. Datele disponibile demonstrează în mod consecvent un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii (PFS) pentru pacienţi trataţi cu terapie combinată, în ciuda unui PET intermediar negativ (definit ca un scor Deauville < / = 2 în studiile RAPID şi H10). Astfel, nu a putut fi încă definit un grup de pacienţi care poate fi tratat în siguranţă doar cu ChT. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii trataţi doar cu ChT au în continuare un prognostic bun, această abordare poate fi oferită pacienţilor individuali la care riscurile tardive ale RT se consideră că depăşesc beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătăţit al bolii.
Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătăţească prognosticul pacienţilor cu PET interimar pozitiv (definit ca un scor Deauville > / = 3 în Studiul H10). Un amplu studiu randomizat, care a inclus pacienţi în stadiul limitat şi în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei pacienţi cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de tip BEACOPP în doză escaladată (BEACOPPesc - bleomicină/etoposid/doxorubicină/ciclofosfamidă/vincristina/procarbazină/prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT) [10]. Cu toate acestea, studiul nu a fost conceput pentru a analiza separat pacienţii cu stadiu limitat şi cei cu stadiu intermediar de boală.
Conform recomandărilor ESMO, Pacienţii cu PET interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie trataţi cu două cicluri de BEACOPP escaladat înainte de ISRT.
Tabel 4. Algoritm terapeutic pentru pacienţii < / = 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu limitat - conform recomandărilor ESMO (excepţie fac pacienţii cu LHNPL stadiul IA care sunt trataţi doar cu ISRT)
La nivel european, cele mai utilizate regimuri de polichimioterapie sunt ABVD şi BEACOPP escaladat.
Tabel 5.
Regimul ABVD | |||
Doza (mg/m2) | Administrare | Zile | |
Doxorubicină | 25 | iv. | 1 + 15 |
Bleomicină | 10 | iv. | 1 + 15 |
Vinblaslină | 6 | iv. | 1 + 15 |
Dacarbazină | 375 | iv. | 1 + 15 |
Repetare ziua 29 | |||
Regimul BEACOPP escaladat | |||
Doza (mg/m2) | Administrare | Zile | |
Bleomicină | 10 | iv. | 8 |
Etoposid | 200 | iv. | 1-3 |
Doxorubicină | 35 | iv. | 1 |
Ciclofosfamidă | 1250 | iv. | 1 |
Vincristină | 1,4a | iv. | 8 |
Procarbazină | 100 | po. | 1-7 |
Prednisone | 40 | po. | 1-14 |
G-CSF | sc. | Din ziua 8 | |
a doza maximă absolută de vincristină - 2 mg Repetare ziua 22 | |||
LH stadiu IA - IIA fără factori de risc | |||
Cazuri la care se preferă doar ChT | Cazuri cu terapie combinată | Cazuri cu terapie combinată | |
2 cicluri ABVD | 3 cicluri ABVD | 2 cicluri ABVD | Stanford V x 8 săptămâni |
PET-CT: - Deauville 1-3 -> ISRT20Gy - Deauville 4 -> 2ABVD + ISRT20Gy sau -> biosie - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT20Gy poz - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-2 -> + 1 ABVD sau observaţie - Deauville 3-4 -> 1ABVD + ISRT30Gy - Deauville5 -> biopsie Biopsia: neg. -> 1ABVD + ISRT30Gy poz - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-2 -> 1 ABVD + ISRT30 - Deauville 3-4 -> 2ABVD + ISRT30Gy (de preferat pt Deauville 3) -> 2BEACOPPesc + ISRT30Gy (de preferat pt Deauville 4) - Deauville5 -> biopsie Biopsia: neg. -> 2BEACOPPesc + ISRT30Gy poz - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT30 Gy - Deauville5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT30Gy poz. - tratament boală refractară |
Tabel 6. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu limitat - conform recomandărilor NCCN (regim Stanford V: doxorubicină, vinblastină, mecloretamină*, etoposide, vincristină, bleomicină, prednison) (*mecloretamină - utilizare restrânsă în Europa)
SECŢIUNEA 2:Stadii intermediare
LH în stadiul intermediar este de obicei tratat folosind terapie combinată.
Cea mai acceptată abordare ca standard terapeutic este considerată combinaţia a patru cicluri ABVD urmate de RT convenţională fracţionată de 30Gy.
La pacienţii cu vârsta < / = 60 de ani care sunt eligibili pentru a un tratament mai intens, acest standard are ca alternativă un protocol constând din două cicluri BEACOPP escaladat urmate de două cicluri ABVD şi RT de 30Gy. După o urmărire mediană de 43 de luni, FFTF cu acest protocol a fost superior în comparaţie cu administrarea a patru cicluri ABVD urmate de RT, deşi nu s-a semnalat un avantaj în supravieţuirea globală.
Deşi la ora actuală nu sunt disponibile rezultatele vreunui studiu randomizat care să compare modalităţile de RT, ghidul ILROG recomandă ISRT în loc de IFRT după ChT în cazurile de LH în stadii intermediare.
De asemenea, un subiect aflat în dezbatere este utilitatea RT în cazurile cu stadii intermediare cu răspuns metabolic complet la examenul PET intermediar. Un amplu studiu randomizat nu a putut demonstra non-inferioritatea ChT comparativ cu tratamentul combinat la pacienţii cu PET intermediar negativ (definit ca un scor Deauville < / = 2 în studiul H10). Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii trataţi doar cu ChT au în continuare un prognostic bun, această abordare poate fi oferită pacienţilor individuali la care riscurile tardive ale RT se consideră că depăşesc beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătăţit al bolii. Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătăţească prognosticul pacienţilor cu PET interimar pozitiv (definit ca un scor Deauville > / = 3 în Studiul H10). Un studiu randomizat, care a inclus pacienţi în stadiul limitat şi în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei pacienţi cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de tip BEACOPP în doză escaladată (BEACOPPesc - bleomicină/etoposid/doxorubicină/ciclofosfamidă/vincristina/procarbazină/prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT). Conform ESMO, pacienţii cu PET interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie trataţi cu două cicluri de BEACOPPescaladat înainte de ISRT.
Din cauza toxicităţii induse de bleomicină observate la persoanele în vârstă care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina ar trebui să fie întreruptă după al doilea ciclu de ChT la pacienţii > 60 de ani.
Tabel 7. Algoritm terapeutic pentru pacienţii < / = 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu intermediar conform recomandărilor ESMO
LH stadiu I -II nefavorabil cu tumori voluminoase | ||
2 cicluri ABVD | Stanford V x 8 săptămâni | 2 cicluri BEACOPPesc + 2 cicluri ABVD + ISRT |
PET-CT: - Deauville 1-2 -> 2 ABVD + ISRT sau -> 4 AVD +/- ISRT - Deauville 3-4 -> 2ABVD (de preferat pt Deauville 3) sau -> 2BEACOPPesc (de preferat pt Deauville 4) apoi PET-CT -> ISRT 30Gy sau -> 3 BEACOPPesc apoi PET-CT -> 1 BEACOPPesc - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> 2BEACOPPesc apoi PET-CT -> ISRT30Gy poz - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT30-36 Gy pe leziuni cu diametrul iniţial > 5 cm - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT poz. - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT - Deauville5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT poz. - tratament boală refractară |
Tabel 8. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu I-II nefavorabil cu tumori voluminoase - conform recomandărilor NCCN
LH stadiu I-II nefavorabil fără tumori voluminoase | ||
2 cicluri ABVD | Stanford V x 12 săptămâni | 2 cicluri BEACOPPesc + 2 cicluri ABVD + ISRT |
PET-CT: - Deauville 1-2 -> 2 ABVD + ISRT sau -> 4 AVD - Deauville 3-4 -> 2ABVD (de preferai pt Deauville 3) sau -> 2BEACOPPesc (de preferat pt Deauville 4) apoi PET-CT -> ISRT 30Gy - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> 4 ABVD +/- ISRT poz - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT30-36 Gy pe leziuni cu diametrul iniţial > 5 cm - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT poz. - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT poz. - tratament boală refractară |
Tabel 9. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu I-II nefavorabil fără tumori voluminoase - conform recomandărilor NCCN
SECŢIUNEA 3:Stadii avansate
Stadiile avansate de LH sunt tratate de obicei doar prin ChT. RT adiţională este rezervată cazurilor cu leziuni reziduale după ChT.
Pacienţii < / = 60 de ani sunt trataţi fie cu regimul ABVD (6 cicluri), fie BEACOPP escaladat (4-6 cicluri), urmate de RT localizată, opţional.
Atunci când se utilizează regimul ABVD trebuie luată în considerare omiterea bleomicinei în ciclurile 3-6 (regim AVD - doxorubicină/vinblastină/dacarbazină) în cazurile cu PET intermediar negativ după 2 cicluri (definit ca scor Deauville < / = 3 în studiul RATHL), mai ales pentru pacienţii vârstnici şi la cei cu risc crescut de toxicitate pulmonară, deşi un studiu multicentric randomizat nu a putut exclude o diferenţă de SFP (supravieţuire fără progresie) de > 5% la 3 ani.
Întrebarea dacă poate fi omisă în condiţii de siguranţă consolidarea prin RT la pacienţii cu PET negativ după două cicluri ABVD sau la sfârşitul ChT nu are, până în momentul de faţă, un răspuns definitiv.
De asemenea, nu există un studiu randomizat pentru evaluarea rolului intensificării timpurii a tratamentului în stadiul avansat la pacienţii care au PET intermediar pozitiv după două cicluri ABVD. Cu toate acestea, mai multe studii non-randomizate au sugerat că pacienţii cu LH avansat care au un PET intermediar pozitiv (definit ca un scor Deauville > / = 4 în studiile RATHL şi SWOG S0816 şi > / = 3 în cadrul studiului HD0801) au un prognostic mai bun după trecerea de la ABVD la protocoale intensificate decât după tratamentul continuu cu ABVD.
Un studiu randomizat recent a demonstrat o îmbunătăţire a SFP la 2 ani după şase cicluri de bentuximab vedotin în asociere cu AVD (A-AVD) în comparaţie cu standardul ABVD. Cu toate acestea, A-AVD a fost asociat cu o rată crescută de neuropatie şi toxicitatea hematologică. Astfel, este necesară o urmărire de durată mai lungă pentru a trage concluzii finale în ceea ce priveşte regimul A-AVD.
La pacienţii trataţi cu BEACOPP escaladat, în cazul unui PET intermediar negative (definit ca un scor Deauville |_| 2 în studiul HD18) tratamentul poate fi redus în siguranţă la un total de numai patru cicluri, spre deosebire de pacienţii cu PET intermediar pozitiv la care se administrează un total de şase cicluri. În plus, utilizarea RT poate fi limitată la pacienţii cu leziune reziduală PET-pozitivă (definit ca un scor Deauville |_| 3 în studiul HD15 şi cea mai mare parte a studiului HD18 şi un scor aDeauville |_| 4 în cadrul unei fracţiuni din studiul HD18) de |_| 2,5 cm după patru şi respectiv şase cicluri de BEACOPP escaladat.
Mai multe studii clinice randomizate care au comparat ABVD şi BEACOPP escaladat au arătat un control superior al tumorii şi o tendinţă nesemnificativă spre supravieţuire globală mai bună cu BEACOPP escaladat. De asemenea, o meta-analiză incluzând 9993 de pacienţi, a relevat o supravieţuire semnificativ mai bună la pacienţii trataţi cu BEACOP Pescaladat în comparaţie cu ABVD. Beneficiul de supravieţuire a fost de 10% la 5 ani. Cu toate acestea, dată fiind toxicitatea acută semnificativă a BEACOPP escaladat, trebuie asigurată o supraveghere şi terapie suportivă corespunzătoare atunci când este folosit acest protocol. La pacienţii > 60 de ani, nu se recomandă administrarea regimului BEACOPP din cauza ratei crescute a mortalităţii asociate tratamentului observate la acest grup de vârstă. Astfel, ChT tip ABVD reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienţii mai vârstnici cu LH capabili să tolereze poliChT. Cu toate acestea, datorită toxicităţii semnificative induse de bleomicină observată la pacienţii vârstnici care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina trebuie întreruptă după al doilea ciclu ChT la acest grup de pacienţi. La vârstnici pot fi utilizate şi alte regimuri de ChT cu intensitate mai redusă - VEPEMB (vinblastină/ciclofosfamidă/prednison/procarbazină/etoposid/mitoxantronă/bleomicină), PVAG (prednison/vinblastină/doxorubicină/gemcitabină), CHOP, ChVPP.
Tabel 10. Algoritm terapeutic pentru pacienţii < / = 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu avansat - conform recomandărilor ESMO
LH stadiu III-IV | |||
2 cicluri ABVD | Stanford V x 12 săptămâni (cazuri selecţionate cu IPS < / = 3) | 6 cicluri BEACOPPesc +/- ISRT (cazuri selecţionate cu IPS > / = 4, vârsta < 60) | Brentuximab vedotin (BV) + 2 cicluri AVD (cazuri selecţionate fără neuropatie cu IPS > / = 4, sau contraindicaţie de bleomicină) |
PET-CT: - Deauville 1-3 -> 4ABV apoi - observaţie sau ISRT pe leziuni iniţial voluminoase sau leziuni PET + - Deauville 4-5 -> 4BEACOPPesc Apoi PET-CT - Deauville 1-3: ISRT pe leziuni iniţial voluminoase sau leziuni PET + - Deauville 4-5 -> biopsie Biopsia: neg. ISRT pe leziuni iniţial voluminoase sau leziuni PET + poz. - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> ISRT30- 36 Gy pe leziuni cu diametrul iniţial > 5 cm, splină cu leziuni de boală - Deauville5 -> biopsie Biopsia: neg. -> ISRT30-36 Gy pe leziuni cu diametrul iniţial > 5 cm, splină cu leziuni de boală poz. - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-2 -> urmărire - Deauville 3-4 -> ISRT pe leziuni reziduale PET + > 2,5 cm - Deauville 5 -> biopsie Biopsia: neg. -> observaţie sau ISRT pe leziuni iniţial voluminoase sau leziuni PET + poz. - tratament boală refractară | PET-CT: - Deauville 1-4 -> BV + 4 AVD - Deauville 5 -> BV + 4AVD sau terapie alternativă Apoi PET-CT - Deauville 1-2 -> urmărire - Deauville 3-4 -> ISRT pe leziuni reziduale PET + - Deauville 5 -> tratament boală refractară NB - BV nu este înregistrat ca terapie de primă linie în Europa şi România |
Tabel 11. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu III-IV conform recomandărilor NCCN
SECŢIUNEA 4:Recăderea
Pentru majoritatea pacienţilor cu LH refractar sau recăzut, tratamentul constă din ChT în doze mari (HDCT) urmată de transplant autolog de celule stem (ASCT). Pacienţii cu risc crescut pot beneficia de ASCT în tandem. Tratamentul de consolidare cu brentuximab vedotin (BV) administrat după HDCT şi ASCT ameliorează rezultatele la pacienţi prezentând cel puţin unul dintre următorii factori de risc:
- boală primară progresivă,
- recăderea precoce a bolii în < 12 luni după terminarea tratamentului de primă linie şi
- prezenţa bolii extranodale în momentul recidivei.
Înainte de HDCT şi ASCT se administrează ChT de salvare (de linia a 2a), de tip DHAP (dexametazonă/doza mare de citarabină/cisplatină), ESHAP (etoposid/metiprednisolon/doza mare de citarabină/cisplatină), IGEV (ifosfamidă/gemcitabină/vinorelbină) sau ICE (ifosfamidă/carboplatină/etopozid) cu scopul a reduce masa tumorală şi de a mobiliza celulele stem hematopoietice în sângele periferic. Ghidul NCCN mai recomandă regimuri de tip gemcitabină/bendamustină/vinorelbină sau GVD (gemcitabină/vinorelbină/doxorubicină lipozomală). NB.Trebuie notat că, la data redactării acestui material, doxorubicina lipozomală şi nici bendamustina nu sunt înregistrate în ţară pentru indicaţia LH.
La unii pacienţi, monoterapia cu brentuximab vedotinul poate avea ca rezultat negativarea PET şi, prin urmare, ar putea fi suficientă ca regim salvare înainte de HDCT şi ASCT. Obţinerea negativării PET ar trebui să fie considerată obiectivul de terapiei de salvare, indiferent de protocolul terapeutic aplicat, deoarece s-a dovedit că un răspuns metabolic complet înainte HDCT şi ASCT este asociat cu ameliorarea rezultatelor clinice şi o evoluţie mai bună. Rolul RT înainte de HDCT şi ASCT e nu este încă definit. Cu toate acestea RT poate fi luată în discuţie la pacienţii cu un singur nodul limfatic PET-pozitiv după terapia de salvare.
Utilizarea brentuximab vedotin reprezintă o opţiune la pacienţi cu eşec terapeutic după ASCT. În urma unui studiu pivot de fază II, care a inclus 102 pacienţi cu LHc cu recădere după HDCT şi ASCT, şi care a demonstrat o rată globală de răspuns (ORR) de 75% cu brentuximab vedotin în monoterapie, medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul acestor pacienţi. O analiză recentă a studiului a relevat o supravieţuire globală estimată la 5 ani de 41% pentru pacienţii incluşi în studiu. Cu toate acestea, majoritatea pacienţilor au primit tratament suplimentar după terapia cu brentuximab vedotin. Proporţia pacienţilor care au obţinut remisiune de peste 5 ani fără a efectua tratament ulterior a fost de 9%. NB.Utilizarea brentuximab vedotin se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite.
Anticorpii dirijaţi împotriva proteinei 1 ce intervine în moartea celulară programată (programmed cell death protein 1- PD-1) reprezintă o altă opţiune nouă de tratament pentru pacienţi cu recidive multiple. Studiile de fază iniţială care evaluează anticorpii anti-PD-1 au demonstrat rate de răspuns ridicate şi remisiuni durabile la o proporţie relevantă de pacienţi cu recăderi ale bolii după HDCT, urmată de ASCT şi terapia cu bentuximab vedotin. Pe baza acestor rezultate, anticorpii anti-PD-1 nivolumab şi pembrolizumab au fost aprobaţi de către Administraţia Alimentelor şi Medicamentelor (FDA) din SUA şi de către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) pentru tratamentul acestor pacienţi. NB.Utilizarea nivolumab şi nici pembrolizumab se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite.
Transplantul allogeneic de celule stem reprezintă un tratament potenţial curativ pentru pacienţii cu eşec al terapiei HDCT şi ASCT. Această abordare trebuie luată în considerare şi discutată la pacienţi tineri, cu boală chimiosensibilă, aflaţi în stare generală bună şi după o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu.
Tabel 12. Algoritm terapeutic pentru pacienţii cu LHc în recădere/refractar conform recomandărilor NCCN
La pacienţii care nu răspund/recad la chimioterapia de salvare se pot încerca linii de terapie subsecvente care constau fie din tipuri de ChT de linia a 2-a sau a 3-a care nu au fost administrate fie din alte tipuri de terapii. Conform ghidului NCCN sunt recomandate o serie de regimuri: bendamustină, everolimus, lenalidomidă sau regimuri de poli-ChT de tip C-MOPP (ciclofosfamidă/vincristină/procarbazină/prednison, GVD, MINE (etoposide/ifosfamidă/mesna/mitoxantronă), mini-BEAM (carmustină/citarabină/etoposide/melfalan).
NB.La data redactării acestui material, medicamentele bendamustină, everolimus, lenalidomidă nu sunt înregistrate în ţară pentru indicaţia LH
SECŢIUNEA 5:Terapie paliativă
La pacienţii cu recidive multiple care nu au alte opţiuni terapeutice, s-au obţinut rate de acceptabile de răspuns, ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuire prelungită prin regimuri de terapie paliativă pe bază de ChT cu gemcitabină şi/sau RT regională, sau regimuri de ChT orală pe bază de Lomustină (CCNU) sau alte tipuri de chimioterapie cu scopul de a prelungi controlul simptomelor bolii (de exemplu regim ChVPP - clorambucil/vinblastină/procarbazină/prednison)
În general, se recomandă ca pacienţii cu recidive multiple să fie înrolaţi ori de câte ori este posibil în studiile clinice de evaluare a noilor agenţi terapeutici.
CAPITOLUL V:TRATAMENTUL LHNPL
SECŢIUNEA 1:Stadiul IA fără factori de risc
Tratamentul standard pentru pacienţii cu NLPHL stadiul IA fără factori de risc clinici este ISRT cu 30 Gy. Deşi datele din studiile prospective sunt disponibile numai pentru IFRT, recomandările actuale ale ILROG recomandă utilizarea ISRT. De notat faptul că, atunci când se utilizează doar RT câmpurile ISRT sunt mai largi decât câmpurile ISRT folosite în modalitatea de terapie combinată, pentru a include şi leziuni potenţiale microscopice de afectare regională.
SECŢIUNEA 2:Alte stadii
De obicei, LHNPL este tratat la fel ca şi LHc, cu excepţia cazurilor cu stadiul IA fără factori de risc clinici. Cu toate acestea, având în vedere că celule maligne LP din NLPHL exprimă intens CD20, adăugarea unui anticorp anti-CD20 poate ameliora eficienţa tratamentului. Deocamdată datele unor studii prospective pe această temă se lasă aşteptate. Cel mai mare studiu retrospectiv care evaluează combinaţia dintre un anticorp anti-CD20 şi ChT convenţională a arătat rezultate promiţătoare cu regimul R-CHOP (rituximab/ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină/prednison).
La data redactării acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab nu prevede ca indicaţie compensată de tratament administrarea în LHNPL.
SECŢIUNEA 3:Recăderea
În cazurile de LHNPL cu suspiciune de recădere trebuie repetată biopsia pentru a exclude transformarea într-un limfom non-Hodgkin (LNH) agresiv. Conform analizei datelor mai recente, ratele de transformare par a fi mai mari decât cele raportate anterior. Recăderile NLPHL localizate pot fi tratate eficient cu anticorpi anti-CD20, cum ar fi rituximab sau ofatumumab, administraţi în monoterapie. Pacienţii cu boală diseminată la recădere şi care prezintă factori adiţionali de risc înalt necesită o ChT de salvare mai agresivă, eventual combinat cu un anticorp anti-CD20. Cu toate acestea, terapia de salvare trebuie aleasă individual şi să ţină cont de factori precum timpul până la recădere, extensia bolii la recădere şi tratamentul anterior. Având în vedere absenţa expresiei de CD30 pe celulele LP maligne din NLPHL, brentuximab vedotin nu reprezintă o opţiune de tratament în această entitate. NB.La data redactării acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab sau Ofatumumab nu prevede ca indicaţie compensată de tratament administrarea în LHNPL.
CAPITOLUL VI:EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
În cazurile în care nu se intenţionează ghidarea tratamentului în funcţie de PET-CT, evaluarea intermediară a răspunsului ar trebui efectuată prin examen CT cu substanţă contrast înainte de RT în cazurile cu stadii limitate şi intermediare şi după patru cicluri de ChT şi înaintea începerii RT în stadiile avansate.
Dacă tratamentul este ghidat de PET intermediar, pacienţii trataţi cu ABVD ar trebui să efectueze PET-CT după două cicluri de ChT, indiferent de stadiul bolii la diagnostic. Pacienţii cu LH avansat care primesc ABVD ar trebui, de asemenea, să fie evaluaţi cu PET-CT după terminarea ChT. La pacienţii cu LH avansat trataţi cu BEACOPP escaladat, PET-CT ar trebui efectuat după două cicluri de ChT şi după terminarea ChT.
Evaluarea finală realizată după terminarea tratamentului trebuie să cuprindă examene fizice, analize de laborator şi CT cu substanţă de contrast. Dacă este disponibil, PET-CT ar trebui să înlocuiască CT la evaluarea finală în conformitate cu recomandările actuale pentru stadializarea şi evaluarea răspunsului terapeutic la pacienţii cu limfom.
Scor | Rezultat PET-CT |
1 | Fără captare |
2 | Captare < / = mediastinală |
3 | Captare > mediastin dar < / = hepatică |
4 | Captare moderat crescută faţă de cea hepatică |
5 | Captare semnificativ crescută faţă de cea hepatică şi/sau leziuni noi |
X | Arii noi de captare improbabil a fi determinate de limfom |
Tabel 13. Scala în 5 puncte de interpretare a rezultatelor PET-CT (criteriile Deauville)
CAPITOLUL VII:PROGNOSTIC
Cu strategiile moderne de tratament, 80%-90% dintre pacienţii cu LH ating o remisiune permanentă şi pot fi consideraţi vindecaţi.
CAPITOLUL VIII:URMĂRIRE, COMPLICAŢII PE TERMEN LUNG, SUPRAVIEŢUIRE
Urmărirea pacienţilor şi evaluarea periodică prin anamneză, examen clinic, analize (hemogramă, VSH, biochimie) trebuie efectuată la interval de 3 luni în prima jumătate de an, apoi la 6 luni până la 4 ani de la terminarea tratamentului şi ulterior, anual.
Examenul CT şi examinările radiologice cu rezultate anterioare patologice trebuie efectuate o singură dată pentru confirmarea remisiunii. După aceea, pacienţii trebuie urmăriţi clinic. Examinările CT de supraveghere nu sunt indicate decât dacă apar simptome clinice sugestive.
Se indică evaluarea anuală a funcţiei tiroidiene (dozare TSH) la pacienţii care au primit RT cervicală. În plus, trebuie monitorizat nivelul de testosteron şi estrogen, în special la pacienţii mai tineri care au primit ChT intensivă.
Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptomele care pot indica existenţa unei toxicităţi pe termen lung, afectând în special inima şi plămânii.
Screening-ul pentru cancer trebuie efectuat în mod regulat din cauza riscului crescut, persistent pentru malignităţi secundare hematologice şi solide după tratamentul pentru LH. O atenţie deosebită trebuie acordată depistării cancerului de sân la femeile care au efectuat iradiere toracică sau axilară înaintea vârstei de 40 de ani. Aceste paciente trebuie urmărite prin mamografie o dată pe an începând cu 8-10 ani după RT. Persoanele care la momentul iradierii toracice aveau < / = 30 de ani ar trebui investigate şi prin examen de rezonanţă magnetică mamară (RMN) în plus faţă de mamografie.
CAPITOLUL IX:Bibliografie selectivă
* D. A. Eichenauer, B. M. P. Aleman, M. Andre', M. Federico, M. Hutchings, T. Illidge, A. Engert & M. Ladetto, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 0 (Supplement 0): iv1-iv11, 2018
** NCCN Clinical Practice Duidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hodgkin Lymphoma. Version 3.2018 - April 16. 2018. NCCN.org
1.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF el al. Recommendations for initialxevaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkinlymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3068.
2.Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the Internaţional Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048- 3058.
3.El-Galaly TC, d'Amore F, Mylam KJ et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30:4508-4514.
4.Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-3502.
5.Ferme' C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involvedfield radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007; 357: 1916-1927.
6.Engert A. Plutschow A, EichHT et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl JMed 2010; 363: 640-652.
7.Thomas J. Ferme'C, Noordijk EM et al. Comparison of 36 Gy, 20 Gy or no radiotherapy after six cycles of EBVP chemotherapy and complete remission in early stage Hodgkin lymphoma without risk factors: results of the EORTC-GELA H9-F Intergroup Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 100:1133-1145.
8.Specht L. Yahalom J, Illidge T et al. Modem radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the internaţional lymphoma radiation oncology group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 854-862.
9.Radford J. Illidge T, Counsell N et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl JMed 2015; 372: 1598-1607.
10.Andre' MPE, Girinsky T, Federico M et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 2017; 35: 1786-1794.
11.von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group I ID14 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907-913.
12.Boll B, Goergen H. Behringer K et al, Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD 10 and HD 13 trials. Blood 2016; 127: 2189-2192.
13.Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2009; 361:2390-2391.
14.Engert A, Haverkamp H, Kobe C et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD 15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial. Lancet 2012; 379: 1791-1799.
15.Johnson P, Federico M, Kirkwood A et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.
16.Press OW, Li H, Schoder H et al. US Intergroup trial of response adapted therapy for stage III to IV Hodgkin lymphoma using early interim fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-2027.
17.Zinzani PL, Broccoli A, Gioia DM et al. Interim positron emission tomography response-adapted therapy in advanced- stage Hodgkin lymphoma: final results of the phase II part of the HD0801 study. J Clin Oncol 2016; 34: 1376-1385.
18.Connors JM, Jurczak W, Straus DJ et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2018; 378: 331-344.
19.Borchmann P. Goergen H, Kobe C et al. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, internaţional, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet 2017; 390: 2790-2802.
20.Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 2011; 365: 203-212.
21.Mounier N, Brice P, Bologna S et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014; 25: 1622-1628.
22.Skoetz N, Trelle S, Rancea M et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013; 14: 943 952.
23.Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin's disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005; 16: 124-131.
24.Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive convenţional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
25.Sibon D, Morschhauser F, Resche-Rigon M et al. Single or tandem autologous stem-cell transplantation for first-relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 10-year follow-up of the prospective 1196 trial by the LYSA/SFGM-TC study group. Haematologica 2016; 101: 474-481.
26.Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression
(AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1853-1862.
27.Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/ cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628 1635.
28.Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35-41.
29.Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001; 97:616-623.
30.Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a nonrandomised, open-label, singlecentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 284-292.
31.Moskowitz CH. Matasar MJ, Zelenetz AD et al. Normalization of pre- ASCT, FDG-PET imaging with second-line, noncross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119: 1665-1670.
32.Rimner A, Lovie S, Hsu M et al. Accelerated total lymphoid irradiationcontaining salvage regimen for patients with refractory and relapsed Hodgkin lymphoma: 20 years of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 97: 1066-1076.
33.Younes A, Gopal AK, Smith SE et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189.
34.Chen R. Gopal AK, Smith SE et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128: 1562-1566.
35.Younes A, Santoro A, Shipp M et al. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1283-1294.
36.Chen R, Zinzani PL, Fanale MA et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 2125-2132.
37.Sureda A, Canals C. Arranz R et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Results of the HDR-ALLO study-a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012; 97: 310-317.
38.Genadieva-Stavrik S, Boumendil A, Dreger P et al. Myeloablative versus reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma in recent years: a retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Oncol 2016; 27: 2251-2257.
39.Eichenauer DA, Plutschow A, Fuchs M et al. Long-term course of patients with stage IA nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2015; 33: 2857-2862.
40.Nogova' L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434-439.
41.Fanale MA, Cheah CY, Rich A et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472 477.
42.Al-Mansour M, Connors JM. Gascoyne RD et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793-799.
43.Schulz H, Rehwakl U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: longterm results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109-111.
44.Eichenauer DA, Goergen H, Plut"schow A et al. Ofatumumab in relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: results of a phase II study from the German Hodgkin study group. Leukemia 2016;30: 1425-1427.
45.Akhtar S, Montoto S, Boumendil A et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: a retrospective study by the European Society for Blood and Marrow Transplantation-Lymphoma Working Party. Am J Hematol 2018; 93: 40-46.
46.Eichenauer DA, Pluetschow A, Schroeder L et al. Relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2016; 128: 922.
47.Ng AK. Current survivorship recommendations for patients with Hodgkin lymphoma: focus on late effects. Blood 2014; 124: 3373-3379.
48.Eichenauer DA. Thielen I, Haverkamp H et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2014; 123: 1658-1664.
49.Schaapveld M, Aleman BM, van Eggermond AM et al. Second cancer risk up to 40 years after treatment for Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2015; 373: 2499-2511.
50.Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144.
51.Bierman PJ1, Anderson JR, Freeman MB, Vose JM, Kessinger A, Bishop MR, Armitage JO.
High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy. Ann Oncol. 1996 Feb;7(2): 151-6.
52.Alvarez 11, Sureda A, Caballero MD, Urbano-Ispizua A, Ribera JM, Canales M, Garcia-Conde J, Sanz G, Arranz R, Bernal MT, de la Serna J, Diez JL, Moraleda JM, Rubio-Felix D. Xicoy B, Martinez C, Mateos MV, Sierra J.
Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a spanish prospective cooperative protocol. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Feb; 12(2): 172-83.
53.Boll BI, Goergen H, Arndt N, Meissner J, Krause SW, Schnell R, von Tresckow B, Eichenauer DA, Sasse S, Fuchs M. Behringer K, Klimm BC, Naumann R, Diehl V, Engert A, Borchmann P. Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol. 2013 Dec 10;31(35):4431-7. doi: 10.1200/JC0.2013.49.8246. Epub 2013 Nov 4.
54.ChIVPP therapy for Hodgkin's disease: experience of 960 patients. The Internaţional ChIVPP Treatment Group Ann Oncol. 1995 Feb;6(2): 167-72.
ANEXA nr. 4:LEUCEMIA ACUTĂ MIELOBLASTICĂ
CAPITOLUL I:Evaluare pre-tratament
- Antecedentele patologice: istoric de alte boli hematologice sau alte cancere chimio/radiotratate, comorbidităţile cardiace (ce vor influenţa hidratarea, utilizarea chimioterapiei de tip antraciclină), istoric de alergii (în principiu toţi pacienţii vor avea nevoie pe perioada de aplazie de antibiotice)
- Examen fizic (stabilirea scorului ECOG)[1]
(1)Scor ECOG[1]
Statusul de performanţă | Definiţia |
0 | Activitate desfăşurată normal, fără restricţii |
1 | Pacient total independent, restricţie la activităţi ce presupun un efort fizic considerabil |
2 | Capabil să aibă grijă de propria persoană, însă nu poate desfăşura activităţi casnice |
3 | Capabil să aibă grijă de sine, dar peste 50% din timp stă la pat |
4 | Dependent total de persoanele din jur |
(2)Analiza comorbidităţilor pacientului (scorul HCT-CI)[2]
Comorbidităţi | HCT-CI definiţie | Scor |
Sistem respirator: afectare moderată | Dispnee la activităţi moderate şi/sau DLCO şi/sau FEV1 66-80% | 2 |
Sistem respirator: afectare severă | Dispnee la activităţi uşoare şi/sau DLCO şi/sau FEV1 < 65% | 3 |
Aritmii | Fibrilaţie sau flutter atrial Boală de nod sinusal Aritmii ventriculare | 3 |
Cardiac | Coronaropatii Insuficienţă cardiacă congestive Infarct miocardic FEVS < / = 50% | 1 |
Valvulopatii | Toate cu excepţia prolapsului de valvă mitrală | 1 |
Afectare hepatică uşoară | Hepatita cronică Bilirubina (> N; 1.5 N) AST/ALT (> N; 2.5 N) | 3 |
Afectare hepatică moderată-severă | Ciroza hepatică, Bilirubina > 1.5 x N AST/ALT > 2.5 x N | 3 |
Ulcer gastric | Ce necesită tratament | 3 |
Boli inflamatorii intestinale | Boala Crohn, RCUH | 2 |
Diabet | În tratament cu insulină sau ADO | 1 |
Boli cerebrovasculare | AIT sau AVC | 1 |
Tulburări psihiatrice | Depresie sau anxietate ce necesită tratament | 1 |
Obezitate | IBM > 35 kg/m2 | 1 |
Infecţie | Necesitând continuarea antibioterapiei după Z0 | 1 |
Reumatologie | SLE, PAR, polimiozită, polimialgie reumatică | 2 |
Afectare renală moderat-severă | Creatinina > 2 mg/dl Dializa Transplant renal | 2 |
Cancere | Istoric de cancere solide | 3 |
- Hemograma + formula leucocitară; frotiu de sânge periferic; Examen medular +/-biopsie osteomedulară atunci când nu se poate efectua aspirat medular. Diagnosticul de LAM se stabileşte atunci când sunt peste 20% blaşti în SP sau MO, cu excepţia LAM cu t(15;17), t(8;21), t(16;16) sau inv(16) (8)
- Biochimie - funcţia renală, hepatică, ionograma (sodiu, potasiu, fosfor, calciu), albumina, proteine totale, acid uric, LDH, glucoza;
- Coagulare: PT, APTT, fibrinogen, d-dimeri, PDF, TMF, AT III, proteina C şi proteina S;
- Serologie virală: hepatita B, hepatita C, HIV, CMV, HSV, HTLV;
- Imunofenotipare aspirat medular/sânge periferic. Expresia unor marker celulari de suprafaţă sau citoplasmatici [1]
Utilizaţi în diagnosticul LAM | |
Precursori | CD34, CD117, CD38, CD133, HLA-DR, cTdT |
Markeri granulocitari | CD65, MPO cy, CD13, CD33, CD15, CD16 |
Markeri monocitari | CD14, CD36, CD64, CD11b, CD300e, CD11c, lizozim |
Markeri megacariocitari | CD41, CD6I, CD42a, CD42b |
Markeri eritrocitari | CD235a (glycophorin A), CD36, CD105, CD71 |
Utilizaţi pentru MPAL | |
Markeri de linie mieloidă | MPO sau monocitari (cel puţin 2 - CD14, CD36, CD64, CD11c, lizozim) |
Markeri de linie B | CD19 + intens, împreună cu cel puţin o expresie intens pozitiv de: CD79a, cCD22, CD10 Sau CD19 slab pozitiv împreună cu cel puţin 2 expresii intense de CD79a, cCD22, CD10 |
Markeri de linie T | cCD3/CD3 intens pozitiv |
- Coloraţii citochimice: MPOX, PAS, ANAE, negru sudan, etc.
- Examen citogenetic cariotip +/- FISH
- Examen biologic moleculară: ar trebui să includă următoarele categorii [1]:
Mutaţii care definesc categorii separate în clasificarea WHO | NPM1, CEBPA, RUNX1 |
Mutaţii cu scop prognostic şi ţinta terapeutică | FLT3, calcularea raţiei mutant/wild-type IDH1/IDH2 |
Prognostic nefavorabil | TP53 şi ASXL1 |
Screening rearanjamente genice | PML-RARA CBFB-MYH11 RUNX1-RUNX1T1 BCR-ABL1 |
- Acces venos central: cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie, cateter venos Hickmann, pick-line;
- Consult stomatologic - cu scopul de a evalua posibilele surse de infecţie;
- Radiografie pulmonară;
- Evaluare cardiacă: ECG, ecografie cardiacă, eventual consult cardiologic, NT-proBNP;
- Test de sarcină;
- În cazul pacientului cu simptome neurologice: evaluare neurologică, investigaţii imagistice pentru determinare meningeală, cloroame, hemoragii intracerebrale, puncţia lombară pentru identificare celulelor anormale în LCR. De obicei PL nu se poate efectua din cauza riscului de hemoragie crescut, dar şi din cauza riscului theoretic de a introduce blaşti circulanţi într-un sanctuar.
- În cazul pacientului tânăr şi posibil candidat pentru allotransplant se recomandă tipizarea HLA a acestuia şi a fraţilor/părinţi/copii încă de la diagnostic.
NB! Se recomandă lucrarea probelor pentru examenele de biologie moleculară, citometrie în flux, examen citogenetic într-un centru de referinţă calificat pentru efectuarea acestor investigaţii
Teste utile în stabilirea diagnosticului [1] |
Hemograma şi formula leucocitară (frotiu de sânge periferic) |
Aspirat medular |
Biopsie osteomedulară (în cazul puncţiei albe) |
Imunofenotipare |
Analiza genetică |
Citogenetic: de preferat să avem rezultatul în 5-7 zile; cel puţin 20 de metafaze; cariotipul anormal poate fi evidenţiat şi pe sângele periferic. |
Screening pentru: NPM1, CEBPA, RUNX1, FLT3, TP53, ASXL1 Screening pentru rearanjamentele genice: PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL |
Alte investigaţii/proceduri |
Istoricul medical personal |
Antecedentele heredocolaterale |
Istoricul de sângerări a pacientului |
Statusul de performanţă (ECOG) |
Analiza comorbidităţilor (scorul HCT-CI) |
Biochimie, teste de coagulare |
Test de sarcină (femeile cu vârsta fertilă) |
Crioprezervarea spermatozoizi/ovocite |
Candidaţi pentru alotransplant - tipizare HLA |
Testare hepatită VHA, VHC, VHB, HIV |
RxP, ecografie cardiacă, ECG |
Puncţie lombară - suspiciune de determinare SNC |
Biobanking |
Monitorizarea răspunsului prin RT-qPCR sau MFC |
(3)Clasificarea Leucemiilor Acute Mieloide: Clasificarea morfologică FAB:
- M0 = fără maturaţie, neidentificabilă morfologic
- M1 = mieloblastică fără diferenţiere
- M2 = mieloblastică cu diferenţiere
- M3 = promielocitară; M3v = promielocitară, varianta hipogranulară
- M4 = mielomonoblastică: componentă monocitară (monoblaşti - monocite) > 20%
- în măduvă; M4Eo = varianta cu eozinofilie
- M5 = monoblastică: componenta monocitară > 80%
- M5a = monoblastică: monoblaşti > 80% din componenta monocitară
- M5b = monoblastică cu diferenţiere: monoblaşti < 80% din componenta monocitară
- M6 = eritroleucemia acută (Di Gugliemo): eritroblaştii reprezintă > 50% din celulele medulare; mieloblaşti > 30% din celulele medulare non-eritroide.
- M7 = LA megacarioblasticâ (sau mielofibroza acută)
(4)Clasificarea OMS (WHO) a LAM:
1.LAM cu anomalii citogenetice recurente- LAM cu t(8;21)
- LAM cu eozinofilie şi inv16 sau t(16;16)
- Leucemia acută promielocitară cu PML-RAR alfa- LAM cu t(9;11)
- LAM cu t(6;9)
- LAM cu inv(3) sau t(3;3)
- LAM (megakarioblastic) cu t(1;22)
2.Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1
3.Entităţi provizorii definite molecular:
- LAM cu NPM1 mutant
- LAM cu CEPBA mutant
- LAM cu FLT3 mutant
4.LAM cu modificări de mielodisplazie (SMD)
- După sindrom mielodisplazic (SMD)
- Fără SMD anterior
5.LAM legat de chimio/radioterapie anterioară
- După agenţi alkilanţi/radioterapie
- După inhibitori de topoisomeraza-2
6.LAM neclasificate
- LAM cu diferenţiere minimă (corespunzând tipului FAB M0)
- LAM fără maturaţie (corespunzând M1)
- LAM cu maturaţie (corespunzând M2)
- LAM mielo-monocitică (corespunzând M4, M5)
- Eritroleucemia pură (M6)
- Leucemia acută megacarioblastică (M7)
- Leucemia acută basofilică - Panmieloza cu mielofibroză
7.Sarcomul granulocitico Proliferări mieloide legate de Sindromul Down
- Mielopoeza anormală tranzitorie (TAM)
- LAM asociată cu sindrom Down
CAPITOLUL II:Clasificarea genetică/moleculară prognostică
ÎNCADRAREA ÎN GRUPE DE RISC: GRUPE DE RISC ELN2017 [1] |
RISC FAVORABIL |
t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 |
Inv(16)(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22); CBFbeta-MYH11 |
Mutaţie în NPMI cu absenţa FLT3-ITD sau FLT3-ITD prezent, dar low ratio (raţia alelica < 0,5) |
Mutaţia bialelica CEBPA |
RISC INTERMEDIAR |
Mutaţie în NPM1 cu FLT3-ITD high ratio (raţia alelica > 0,5) |
'wild type' NPM1 fără FLT3-ITD/sau cu FLT3-ITD low (fără alte mutaţii genetice adverse) |
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A |
Orice anomalie citogenetică neîncadrată în clasele de risc favorabil sau nefavorabil |
RISC NEFAVORABIL |
t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214 |
Inv(3)(q21.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1) |
-5 sau del(5q; -7; -17/abn(17p) |
Cariotipul complex; Cariotipul monosomal |
t(v;11q23.3); rearanjamentul KMT2A |
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 |
'wild type' NPM1 şi FLT3-ITD high |
Mutaţie RUNX1* |
Mutaţie ASXL1* |
TP53 # |
Cariotip monosomal = prezenţa unei singure monosomii (cu excepţia pierderii cromozomilor X sau Y) în asociere cu cel puţin încă o monosomie sau o altă anomalie cromozomială (cu excepţia core-binding factor);
Cariotip complex = prezenţa a trei sau mai multe anomalii cromozomiale, în absenţa următoarelor anomalii t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(v;11), t(6;9), inv(3), t(3;3), LAM cu BCR-ABL1;
* dacă se asociază cu mutaţii din categoria celor cu prognostic favorabil, nu mai sunt factori de prognostic nefavorabil;
# se asociază frecvent cu cariotipul complex sau monosomal
CAPITOLUL III:Tratament pre-inducţie - opţiuni
- Hydrea;
- Leucafereza;
- Profilaxia Sindromului de Liză Tumorală:
-- Hidratare 2-3 litri/m2/24 ore cu menţinerea diurezei > 2 litri/24 ore
-- Allopurinol 100 mg/m2/la 8 ore (maxim 800 mg/zi); se va iniţia cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei de inducţie şi se va continua 3-7 zile după normalizare acid uric/LDH.
-- Rasburicasa: o alternativă eficientă la allopurinol în caz de hiperuricemie importantă şi insuficienţă renală. Doza administrată variază de la 0.15-0.2 mg/kg/zi, maxim 7 zile (de obicei 1-2 zile sunt suficiente), în funcţie de dinamica nivelului de acid uric.
- Alcalinizarea urinii nu este neapărat necesară - s-a demonstrat ca efecte similare se obţin doar cu hidratare cu ser fiziologic.1 De asemenea, alcalinizarea poate favoriza depunerea complexelor de fosfat de calciu în organe vitale (ex. rinichi/inima) pe fondul hiperfosfatemiei.
- Hidratare cu menţinerea diurezei;
- Allopurinol/rasburicasa;
- Hiperleucocitoza este prezenta la diagnostic în special în LAM mielomonocitica (FAB-M4), monocitica (FAB-M5) sau forma microgranulară a leucemiei acute promielocitare (FAB-M3).
a.Citoreducţia se poate face prin 2 metode: chimioterapia (Hydrea/chimioterapia de inducţie a remisiunii complete) sau leucafereza. Dintre cele 2, chimioterapia este asociată cu îmbunătăţirea supravieţuirii.
b.Recomandări citoreducţie:
- Hiperleucocitoza simptomatică/asimptomatică fără comorbidităţi | Chimioterapia de inducţie a remisiunii complete |
- Hiperleucocitoza simptomatică (disfuncţie respiratorie/simptomatologie neurologică - mortalitatea la o săptm = 90% 2) - Acces venos deficitar - Insuficienţă renală - Tulburări metabolice severe | Leucafereza + Hydrea |
- Hiperleucocitoza asimptomatică - Acces venos deficitar - Insuficienţă renală -Tulburări metabolice severe | Hydrea 50-100 mg/kg/zi până când leucocitele < 50 000/mmc sau chimioterapie de inducţie |
c.Hidratare intensiv (fără diuretice de preferat)
d.Reducerea tratamentului substitutiv. Dacă e necesar, se poate administra CER-1U pe durata a câtorva ore. RISC DE ACCENTUARE A HIPERVÂSCOZITĂŢII.
Riscul de hemoragie intracerebrală este crescut, atunci când are loc o reducere dramatică a numărului de leucocite. Prin restabilirea fluxului circulator se formează leuziuni de reperfuzie în zonele în care anterior exista o tendinţă spre ischemie/hipoxemie. De aceea este nevoie de o corecţie agresivă a trombocitopeniei (menţinere Tr > 20.000/30.000/mmc) şi a CID.
CAPITOLUL IV:Inducţia remisiunii complete la pacienţii < 60 ani
- Scopul tratamentul de inducţie este de a obţine remisiunea completă, prin reducerea masei tumorale şi restabilirea hematopoiezei normale;
- Înainte de a începe tratamentul e necesar a se stabili dacă un pacient este candidat pentru chimioterapie intensivă, dar şi a se evalua riscului de mortalitate legată de tratament (TRM) în special la pacienţii vârstnici (> 65 ani);
- Gold standard-ul: citarabina + antraciclina din 1982. Nu s-a demonstrat eficacitatea adăugării thioguaninei sau a etoposidului la protocolul standard "3 + 7";
- Inducţia tip «7 + 3» cu obţinerea remisiunii complete la 60-80% dintre pacienţii tineri şi 40-60% din categoria adulţilor > 60 ani;
- pacienţii cu mutaţia FLT3 ITD/TKD pozitivă beneficiază de asocierea dintre chimioterapie intensivă şi midostaurin (studiul RATIFY) [3];
- Tratamentul cu Gemtuzumab ozogamicin** (GO-Mylotarg) anticorp conjugat împotriva LAM CD33 + este aprobat la pacienţii cu LAM CD33 pozitiv nou diagnosticaţi în regim combinat (EMA, FDA) şi la bolnavi cu LAM CD33 pozitiv la recădere/refractari în monoterapie (FDA);
- CPX-351** (Vyxeos) complex lipozomal Cytarabină şi Daunorubicină este aprobat (FDA, EMA) pentru tratamentul pacienţilor cu LAM high risk: therapy-related EML (t-AML) şi AML with mylodysplasia-related changes (AML-MRC);
- agenţi hipometilanţi (azacitidina/decitabina)
- De la 3 + 7 cura standard se pot face ajustări de doza ale medicamentelor în funcţie de statusul clinic al pacientului (ECOG, comorbidităţi), de vârsta (doze reduse de cytostatic la pacienţii peste > 60 ani, unfit), de markerii biologici ai pacientului (insuficienţă hepatică, renală, cardiacă/FEVS); Sau se pot face completări ale protocolului de tratament în funcţie de +/- genelor de fuziune, mutaţii (inhibitori de FLT3, GO)
- Conform recomandărilor European Leukemia-Net (ELN) şi Naţional Comprehensive Cancer Network-Guidelines (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) tratamentul leucemiilor acute mieloide se face:
A)Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc favorabil:
* '3 + 7' Citarabina 100-200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/m2 pev 20 min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/m2 ZI-3
* Citarabina 200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3 + 1 singura doză de GO 3 mg/m2 administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33 +)
B)Pacienţii < 60 ani cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD pentru toate grupele de risc:
* Citarabina 200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3 + Midostaurin 50 mg la 12 ore în Z8-Z21
C)Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc intermediar pentru cazurile de LAM secundar unui SMD/CMML/cu modificări citogenetice/LAM 'therapy related':
* Citarabina 100-200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/m2 sau Daunorubicin 60-90 mg/m2 Z1-3
* Complex lipozomal Citarabină 100 mg/m2 şi Daunorubicină 44 mg/m2 în Z1, Z3, Z5 (1 ciclu)
D)Pacienţii < 60 ani încadraţi în grupa de risc nefavorabil:
* Citarabina 100-200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/m2 sau Daunorubicin 60-90 mg/m2 Z1-3
* Citarabina 100-200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60-90 mg/m2 Z1-3 şi Cladribina 5 mg/m2 x 5 zile
* Citarabina 200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3 + 1 singură doză de GO 3 mg/m2 administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7-CD33 +)
* HD Citarabina 2 g/m2 la 12 ore Z1-6 sau HD Citarabina 3 g/m2 la 12 ore Z1-Z4 + Idarubicin 12 mg/m2 sau Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3
* Fludarabina 30 mg/m2 iv Z2-6 + Citarabina 2 g/m2 pev > 4 ore administrarea se începe la 4 ore după fludarabina Z2-6 + Idarubicin 8 mg/m2 iv Z4-6 cu administrare de G-CSF sc. Z1-7 - Trial clinic
CAPITOLUL V:Evaluare post-inducţie şi stabilirea indicaţiei de transplant medular:
SECŢIUNEA 1:
Z + 14: examen MO cu scop prognostic
Z21-Z28-Z35: examen MO + MRD1 (imunofenotipare MO +/- biologie moleculară)
SECŢIUNEA 2:Criterii de răspuns la tratament
- Remisiune completă cu MRD negativă = RC cu RQ-PCR negativă pentru anumiţi markeri moleculari sau IFT negativă;
- Remisiune Completă = blaşti măduva osoasă < 5%, PNN > 1000/mmc, Tr > 100000/mmc, absenţa determinărilor extramedulare, absenta blaştilor circulanţi sau a blaştilor cu corpi Auer
- Remisiune Completă morfologică fără recuperare hematologică = criteriile pentru Remisiunea Completă, cu excepţia PNN < 1000/mmc sau Tr < 100.000/mmc
- Remisiune Parţială = scăderea procentului de blaşti din măduva osoasă cu > 50% faţă de evaluarea pre-tratament şi blaşti (5-25%) în măduva osoasă cu recuperarea hemogramei
- Răspuns morphologic fără leucemie = blaşti medulari < 5%; absenţa blaştilor cu corpi Auer; absenţa bolii extramedulare; nu e nevoie de recuperare hematologică
- Boală chimiorefractară primară = fără RC sau RCi după 2 inducţii (se exclud pacienţii decedaţi în perioada de aplazie sau de o cauză nedeterminată) * în cazul pacientului care nu a răspuns la prima cură de inducţie, se recomandă cure ce conţine doze mari de Citarabina
- Recădere hematologică (după RC cu MRD negativ/RC/RCi) = blaşti medulari > 5% sau apariţia unor blaşti în SP sau boala extramedulară
- Recădere moleculară (după RC cu MRD negativ)=MRD pozitiv evaluat fie prin PCR sau IFT
CAPITOLUL VI:Tratament post-inducţie pentru pacienţii < 60 ani cu RC
(A)Prognostic favorabil (examen citogenetic sau molecular)
- HiDAC 3 g/m2/12 ore pev 3 ore în zilele 1,2,3 (3-4 cicluri) +/- GO 3 mg/m2 în zilele 1 şi 2 (LAM-CD33 +)
- Citarabina 1 g/m2/12 ore pev de 3 ore în zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60 mg/m2 în ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3 mg/m2 în zilele 1 şi 2 (LAM CD 33 +)
- IDAC/HiDAC 1,5-3 g/m2 la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x
(B)Prognostic intermediar (în funcţie de examenul cytogenetic şi/sau molecular)
- IDAC/HiDAC 1,5 - 3 g/m2 la 12 ore Z1, 2, 3 (3-4 cicluri)
- IDAC/HiDAC 1,5 - 3 g/m2 la 12 ore Z1, 2, 3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri
- Citarabina 1 g/m2/12 ore pev de 3 ore în zilele 1, 2, 3, 4 + Daunorubicin 60 mg/m2 în ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3 mg/m2 în ziua 1 x 2 cicluri (LAM CD 33 +)
- +/- Allo-TMO de la donator înrudit/neînrudit/haplo
(C)Prognostic nefavorabil (t-AML, examen citogenetic şi/sau molecular)
- Allo-TMO de la donator înrudit/neînrudit
- IDAC/HiDAC 1,5 - 3 g/m2 la 12 ore Z1, 3, 5 sau 1, 2, 3 (cel puţin 1 ciclu - în aşteptarea găsirii donatorului de CSH) sau se pot administra până la 3-4 cicluri
- IDAC/HiDAC 1,5-3 g/m2 la 12 ore Z1, 2, 3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri
- CPX-351 - ziua 1 şi 3 pentru 1/2 cicluri (indicată pacienţilor cu therapy-related AML sau la pacienţii cu LAM cu antecedente de SMD/CMML, secundar altor terapii)
a)În caz de remisiune completă la finalul consolidărilor se începe monitorizarea bolii:
- ulterior în primii 2 ani - analize la fiecare 1-3 luni;
- în următorii 3 ani analize la fiecare 3-6 luni;
- examen medular în caz de FSP anormal sau pancitopenie
- Midostaurin este indicat ca monoterapie în faza de menţinere la pacienţii FLT3 pozitivi nou diagnosticaţi, vârsta peste 18 ani, după inducţie şi consolidare pentru maxim 12 luni (dacă pacienţii refuză sau nu sunt eligibili pentru transplantul allogeneic de măduvă osoasă).
b)În caz de recădere: tipizare HLA pacient
- Recădere precoce (< 12 luni): Chimioterapie de salvare şi allo-TMO
- Recădere tardivă (> 12 luni): Chimioterapie conform protocolului iniţial şi allo-TMO
CAPITOLUL VII:Inducţia remisiunii complete la pacienţii > 60 ani
A)Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG: 0-1) încadraţi în grupa de risc favorabil:
- '3 + 7' Citarabina 100-200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/m2 pev 20 min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/m2 Z1-3 sau Mitoxantrone 12 mg/m2 Z1-3
- Citarabina 200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3 + 1 singură doză de GO 3 mg/m2 administrate în Z1/Z2/Z3/Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z1-CD33 +)
B)Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD pentru toate grupele de risc
- Citarabina 200 mg/m2 pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/m2 Z1-3 + Midostaurin 50 mg la 12 ore în Z8-Z21
C)Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) încadraţi în grupa de risc nefavorabil ar putea beneficia de următoarele tratamente
- Venetoclax + agenţi hipometilanţi (Decitabină/Azacitidină)
- Agenţi hipometilanţi (Decitabină/Azacitidină)
D)Pacienţii > 60 ani consideraţi clinic unfit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 2-4):
- Venetoclax + agenţi hipometilanţi (Decitabină/Azacitidină) sau + Citarabină minidoze
- Agenţi hipometilanţi (Decitabină/Azacitidină)
- Citarabină minidoze
- GO 6 mg/m2 administrate în Z1 şi 3 mg/m2 în Z8 pentru LAM cu CD33 +
- Tratament supportive: transfuzii cu MER, Mtr, PPC, crioprecipitat, Hydreea, electroliţi
- Ivosidenib (LAM cu mutaţie IDH1)
- Enasidenib (LAM cu mutaţie IDH2)
- Decitabina/Azacitidină + inhibitori de FLT3 (Sorafenib) (LAM cu Flt3)
- Venetoclax (Venclexta) aprobat FDA în combinaţie cu AHM/ld Citarabină pentru pacienţi > / = 75 ani sau pacienţi cu comorbidităţi care contraindică chimioterapia intensivă
- Glasdegib (Daurismo) + low-dose Citarabină (LDAC) aprobat EMA, FDA
Pacienţii > 60 ani consideraţi fit, cu status clinic bun, fără comorbidităţi pot urma tratament cu doze uşor adaptate conform recomandărilor pentru pacienţii cu LAM < 60 ani.
Pacienţii > 60 ani consideraţi unfit, cu numeroase comorbidităţi pot primi tratament conform recomandărilor de mai sus, medicamentul având indicaţie până la progresia bolii.
CAPITOLUL VIII:Tratamentul pacienţilor cu LAM care nu au răspuns la prima inducţie/recădere de boală candidaţi pentru tratament intensiv
SECŢIUNEA 1:
A)Trial clinic
B)Pacient fără expunere anterioară la doze mari de Citarabina:
- Citarabina 3 g/m2 la 12 ore Z1-6 +/- Mitoxantrone 10 mg/m2/zi Z7-9 8
- asocierea cu Mitoxantrone a determinat rate mai mari de RC, dar OS şi EFS sunt aceleaşi
- IDAC +/- antraciclina
- Citarabina 1000-1500 mg/m2 pev 3 ore la 12 ore Z1-3 (pacienţii cu vârsta > 60 ani: 500 - 1000 mg/m2) +/- antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi Z1-3; idarubicin 8-10 mg/m2/zi Z3-5; mitoxantrone 8-10 mg/m2/zi Z1-3) sau
- Citarabina 1000-1500 mg/m2/zi pev 3 ore Z1-5 sau Z1-6 (vârsta > 60 ani: 500 - 1000 mg/m2) +/- antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi Z1-3; idarubicin 8-10 mg/m2/zi Z3-5; mitoxantrone 8-10 mg/m2/zi Z1-3)
- la pacienţii cu recădere la mai puţin de 6 săptămâni după consolidare cu doza mare de Citarabina, indicaţia ar fi de IDAC + antraciclina
C)FLAG-IDA:
- Fludarabine 30 mg/m2/zi IV pev 30 min Z 2-6
- Citarabina 1500 -2000 mg/m2/zi IV pev 3 h; 4 h după fludarabina Z 2-6
- Idarubicin 10 mg/m2/zi IV în Z 2-4 (ar putea fi înlocuită de mitoxatrone 10 mg/m2/zi Z2-4 sau amsacrină 100 mg/m2/zi Z2-4)
- Filgrastim (Neupogen) 5 microg/kg/zi sc Z1-5, dar se poate administra şi începând cu Z + 1 post-chimioterapie până recuperarea neutrofilelor
D)MEC:
- Mitoxantrone 8 mg/m2/zi Z1-5- Etoposide 100 mg/m2/zi Z1-5- Citarabina 1 g/m2/zi Z1-5
E)CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone, and filgrastim)
- Cladribine 5 mg/m2 IV pev 2 h Z1-5
- Citarabina 2 mg/m2 IV pev 4 h Z1-5 (se va începe la 2 ore după terminarea pev cladibrina)
- Mitoxantrone 10 mg/m2 IV Z1-3
- filgrastim 300 microg pentru 6 zile, va începe cu 24 ore înainte de începerea chimioterapiei
F)Regim de chimioterapie pe baza de Clofarabina: protocol CLARA; CIA [7]
- G-CSF (Z0-Z5)
- Citarabina 1 g/m2 x 5 zile
- Clofarabina 30 mg/m2 x 5 zile
Regim de chimioterapie pe bază de Clofarabina: Clofarabina +/- Citarabina + G-CSF +/- Idarubicin
- Clofarabina* 22.5 mg/m2/zi Z1-5
- Idarubicin 6 mg/m2/zi Z1-3
- Citarabina 750 mg/m2 Z1-5
G)Regim pe baza de 'dose-escalated Mitoxantron'- G-CSF (Z0-Z5)
- Cladribina iv 5 mg/m2 (Z1-Z5)
- Citarabina 2 g/m2/zi (Z1-Z5)
- Mitoxantron: 12/14/16/18 mg/m2/zi (Z1-Z3)
H)Transplant allogeneic de CSP
- pentru pacienţii cu boală chimiorefractară primar
- pacienţii în a doua remisiune completă
- pacienţii cu citoreducţie importantă, dar totuşi cu boală activă după terapie de salvare
- în anumite condiţii se poate lua în considerare şi al doilea transplant
SECŢIUNEA 2:Alte tipuri de tratamente
A)Agenţi hipometilanţi
- 5-Azacitidina 75 mg/m2/zi Z1-7 la fiecare 28 zile
- Decitabina 20 mg/m2/zi Z1-5 la fiecare 28 zile
B)Terapii ţintite molecular:
- pentru LAM cu FLT3-ITD/TKD: - Gilteritinib
- agenţi hipometilanţi cu Sorafenib
- pentru LAM cu IDH2: Enasidenib
- pentru LAM cu IDH1: Ivosidenib
- pentru LAM cu CD33: Gentuzumab ozogamicin
C)Venetoclax + HMA/LDAC
CAPITOLUL IX:AFECTAREA SNC
- afectarea SNC este mai puţin frecventă decât în LAL. Incidenţa la diagnostic sau la recădere este redusă < 5%.
- Factorii de risc asociaţi cu afectarea SNC: hiperleucocitoza, procentaj crescut de blaşti în SP, eozinofilia sanguină, LDH crescut, subtipurile M4/M5 (clasificarea FAB), alte afectări extramedulare, sexul masculin şi vârsta < 50 ani
- afectarea SNC la diagnostic este asociată cu un prognostic prost.
- analiza LCR: presiune crescută, > 5 elemente/mmc, hiperproteinorahie şi hipoglicorahie. IFT din LCR- dacă există afectare SNC: PL-IT x 2/săptămâna şi ulterior săptămânal timp de 4-6 săptămâni
- HIDAC poate fi folosită ca parte a inducţiei, atunci când există simptome neurologice/afectare neurologică şi poate astfel substitui chimioterapia IT. Se va face o PL de control post-cura HiDAC pentru verificarea sterilizării SNC.
- Dacă există formaţiuni intracerebrale (examen CT/RMN) ar fi recomandate biopsia acestora
-- opţiune I: radioterapia (nu concomitent cu HIDAC sau IT)
-- opţiune II: HiDAC + Dexametazona (pentru a reduce PIC)
CAPITOLUL X:Terapia Suportivă pe parcursul chimioterapiei pentru LAM
SECŢIUNEA 1:Reguli generale de îngrijire medicală şi terapie suportivă pentru pacienţii cu Leucemie Acută
Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experienţă, de către echipe multidisciplinare (hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostaza, infecţionist, epidemiolog, farmacologie, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienţilor cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul şi tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experienţă în îngrijirea acestor pacienţi fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experienţă.
a)tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic)
b)în timpul tratamentului de inducţie/high doses +/- SCT:
- Acces venos central
- Facilităţi de izolare (camera cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA
- Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare)
- Igiena orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluţii (apa sterile, soluţie salină, soluţii cu clorhexidină ...), dacă este posibil, se recomandă duş bucal.
- Standard în alimentaţie, suplimente nutriţionale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/pasteurizate, de evitat fructe/legume crude;
- Tulburările de gust, greaţă, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriţie parenterală la scăderea în G > 10%)
- Aport de lichide cel puţin 30 ml/kgc/zi
- Reguli de igienă foarte stricte pentru pacient/vizitatori/personal medical
c)suport psihologic pentru pacient/familie
- Medicul şi echipa care îngrijeşte pacientul trebuie să aibă timp şi răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul şi diferitele situaţii ce pot apare pe parcursul tratamentului
- Sunt esenţiale empatia şi modul în care comunicăm un diagnostic sever
- Consiliere psihologică pacient/familie
d)suport fizic
- Imobilizare prelungită/tratament cotizonic - atrofie musculară
- Menţinerea unui status fizic bun
- Consiliere fiziokinetoterapeutică
- Exerciţii fizice uşoare (tr > 20.000/mcL şi fără manifestări hemoragice) - bicicletă/steper 10-15 minute/zi
- În timpul perioadelor de aplazie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor
SECŢIUNEA 2:ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.org
- despre boala: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moştenită? Este contagioasă? Cum îşi poate proteja familia. Cum trebuie să-şi schimbe stilul de viaţă pentru a face faţă?
- despre tratament: cum va fi administrat? Ce conţine? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului?
- despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opţiunile de tratament în caz de recădere? Îşi va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-şi caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei?
- despre familie şi viaţa sexuală: cum îşi poate proteja familia? Este permisă viaţa sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieţii sexuale şi fertilităţii?
SECŢIUNEA 3:TERAPIA SUPORTIVĂ
- monitorizare în timpul tratamentului de inducţie/consolidare
- examen fizic şi monitorizare semne vitale (G, TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureza) zilnic
- hemograma zilnic în aplazie/+ FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 109/L
- biochimie (ALT/AST/BT/Glicemie/creatinina/ac.uric/ionograma) de cel puţin două ori/săptămână
- teste de coagulare/o dată/săptămână
- evaluare microbiologică (bilanţ bacteriologic/săptămânal)
- EKG, eco cord la debut şi apoi în funcţie de evoluţie
- Rx. pulmonară la debut şi apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT
- tratament antiemetic: endpoint CEC - complete emetic control - se începe anterior chimioterapiei şi se continuă cât timp se menţine activitatea emetizantă a chimioterapiei
Efect emetic moderat | Efect emetic scăzut |
Citarabina > 1 g/m2 | Mitoxantrone |
Doxorubicina | Etoposide |
Idarubicina | Citarabina < 1 g/m2 |
Atitudine terapeutică | Atitudine terapeutică |
- antagonişti receptor 5-HT3 | antagonişti receptor 5-HT3 |
- aprepitant | metoclopramide |
- antagonişti receptor serotonina (5HT3 antagonist)
-- Ondansetron 16-24 mg per os/8-12 mg iv.
-- Palonosetron 0,5 mg per os/0,25 mg iv.
-- Granisetron 0.04 mg/kgc iv sau p o maxim 3 mg, maxim 3 doze în 24 de ore
- Dexametazon 12 mg per os/iv ziua 1/8 mg per os/iv zilele 2,3
- terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5-1 mg/Lorazepam 0,5-2 mg per os începând în seara dinaintea tratamentului şi continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior
- profilaxia antiinfecţioasă - se iau în considerare următoarele tratamente:
-- Ciprinol 500 mg x/zi; Levofloxacin 500 mg/zi
-- Aciclovir 200 mg x 3/zi -> 800 mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)
-- Fluconazol 50-400 mg/zi; Posaconazol 200 mg x 3/zi
-- Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi (2 x săptm)
- neutropenie/neutropenia febrilă - antibiotic iv - bactericid, spectru ultralarg (ex. cefalosporine, carbapeneme, antistafilococic, antiPseudomonas, antianaerobi, etc.), antifungic (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, echinocandine, etc.), antiviral, etc. - în funcţie de situaţia clinică - Ghid Neutropenie Febrilă
- transfuzii:
-- MER pentru a menţine Hb > 8 g/dl (dacă există comorbidităţi cardiace/pulmonare se poate şi la Hb > 8 g/dl)
-- Mtr/de preferat trombocite afereză la Tr. < 10.000/mcL sau < 20.000/mcL la pacient febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar şi la Tr. > 20.000
-- De preferat produse deleucocitate +/- iradiate
- factor de creştere - scade durata neutropeniei; se va administra conform indicaţiilor din protocol
- prevenirea sindromului de liză tumorală 
- tratamentul durerii
- profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ag.progestaţionali/DMPA - depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic.
SECŢIUNEA 4:Chimioterapia şi funcţia renală
(1)_
- Afectarea renală poate duce la tulburări în eliminarea şi metabolismul anumitor chimioterapice rezultând în creşterea toxicităţii sistemice
- Estimarea GFR pentru ajustarea dozelor (table - dosage adjustment for cytotoxics in renal impairment. The North London Cancer Network, January 2009)
The BNF (Edition 59) states (from Chronic kidney disease în adults: UK guidelines for identification, management and referral (March 2006):
Degree of Impairment | eGFR mL/min/1,73m2 (GFR = cC.FR x BSA/1.73) |
Normal | More than 90 (with other evidence of kidney damage) |
Mild | 60-89 (with other evidence of kidney damage) |
Moderate | 30-59 |
Severe | 15-29 |
Established renal failure | Less than 15 |
(2)Factori de risc pentru nefrotoxicitate
* Depleţia intravasculară - pierdere externă sau sechestrare (ascita, edeme). Cel mai frecvent factor în potenţarea nefrotoxicităţii chimioterapiei.
* Utilizarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice (aminoglicozide, AINS) sau substanţa de contrast
* Obstrucţie de tract urinar secundară unor mase (adenopatii)
* Boala renală intrinsecă
A)Trioxid de arsenic:
- Afectarea funcţiei renale - creşterea toxicităţii
- Nu sunt date FDA pentru reducerea dozei în funcţie de cl creatininei
- Arsenicul este depozitat în ficat, inima, rinichi, plămâni, păr, unghii
- Se reduc dozele când Cl creatinina < 30 ml/min
B)ATRA
- 60% excretat în urină, 30% în materii fecale
- Informaţii limitate
- În caz de afectare renală - reducerea dozei la 25 mg/m2
C)Antraciclinele:
- Sunt eliminate 90% biliar şi 10% urinar
- Totuşi daunorubicina - scădere cu 50% a dozei în caz de creatinina > 3 mg/dl (BC Cancer Agency)
- Epirubicina - ajustarea dozei la cei cu creatinina > 5 mg/dl (BC Cancer Agency)
- Doxorubicina: metabolizată în special în ficat. Nu necesită reducerea dozei, în general. În schimb în afectarea renală severă - decizie clinică
- Idarubicina:
Creatinina | Doza administrată |
< 1.13 mg/dl | 100% |
(1.13; 2 mg/dl) | 50% |
> 2 mg/dl | Decizia clinicianului |
- Mitoxantrone: nu necesită reducerea dozei
D)Hydroxiurea
- Excretată în principal urinar
- Uşor dializabilă
Ajustare doza în funcţie de Cl creatinina 11
Cl creatinina | Doza administrată |
10-50 ml/min | 50% din doza calculată |
< 10 ml/min | 20% din doza calculată |
Hemodializa | Doza se administrează după şedinţa de hemodializă |
E)Citarabina
- citarabine 100-200 mg/m2: Nu necesită ajustări 11
- Kintzel, 1995 (high-dose cytarabine 1-3 g/m2):
Cl creatinina | Doza administrată |
46-60 mL/min | 60% din doza calculată |
31-45 mL/min | 50% din doza calculată |
< 30 mL/min | Se recomandă folosirea altui citostatic |
- Monitorizare atentă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu HiDAC, deoarece apariţia unei disfuncţii renale creşte riscul de toxicitate cerebeloasă
F)Etoposide
- FDA recomandă următoarele ajustări de doze
Cl creatinina | Doza administrată |
> 50 ml/min | Nu necesită ajustări |
15-50 ml/min | 75% din doza calculată |
< 15 ml/min | Nu sunt date |
CAPITOLUL XI:LOCUL TRANSPLANTULUI LA PACIENTUL CU LAM
- Decizia de efectuare a transplantului depinde de riscuri vs beneficii (NRM - nonrelapse mortality vs reduction of relapse risk)
- LAM cu prognostic favorabil nu au indicaţie de transplant allogeneic în prima remisiune completă
- Transplantul alogeneic este indicat atunci când riscul de recădere fără aceasta procedură este > 35% - 40%
- Transplantul alogeneic este singura opţiune curativă pentru pacienţii cu boala primar refractară
- Monitorizarea periodică a MRD ne ghidează managementul ulterior al bolii. Astfel cei care au MRD pozitiv persistent sau MRD pozitiv precoce pot începe chimioterapie de salvare şi apoi transplant înainte de recăderea morfologică sau pot merge direct la transplant. Pacienţii cu risc mare de NRM pot primi doar chimioterapie sau autotranplant în prima remisiune completă
INDICAŢIA DE ALLOTRANSPLANT ÎN LEUCEMIA ACUTĂ MIELOIDĂ [9]
Statusul bolii | Donator din familie | Donator neînrudit compatibil 10/10, 8/8, 9/10 (cu mismatch în DQB1) | Alt tip de donator* |
RC1 (prognostic bun) | CO/II | D/II | GNR/II |
RC1 (risc intermediar) | S/II | CO/II | D/II |
RC1 (prognostic prost) | S/II | S/II | CO/II |
RC2 | S/II | S/II | CO/II |
RC3, recădere la debut | S/III | CO/III | D/III |
M3 persistentă moleculară | S/II | CO/II | GNR/III |
M3 remisiune moleculară RC2 | S/II | CO/II | GNR/III |
Boală recăzută/refractară | CO/II | CO/II | D/II |
CO = optiune clinică, după evaluarea atentă a riscurilor/beneficiilor RC1,2,3 = remisiune completă 1, 2, 3 D = opţiune în curs de investigaţie GNR = nu se recomandă de rutină M3 = leucemie acută promielocitară *haplotransplant, cordon ombilical. | |||
CAPITOLUL XII:Urmărirea răspunsului la tratament
- poate fi realizată la orice moment: după inducţie/consolidări pentru a evalua răspunsul şi a determina cinetica bolii şi după terminarea consolidărilor pentru a detecta o recădere precoce o eventuală recădere morfologică. Nu pot fi stabilite anumite momente exacte deoarece cinetica răspunsului MRD diferă în funcţie de tratament, de markerii utilizaţi şi de metodele folosite.
- monitorizarea periodică după consolidări ce evidenţiază un nivel ridicat de transcript molecular pozitiv prin PCR sau o creştere a trasncriptului după un răspuns molecular, sunt predictive pentru o recădere morfologică. Astfel pe viitor o intervenţie precoce înainte de recăderea morfologică ar fi de luat în discuţie. În acest caz putându-se discuta despre o abordare preemptivă prin TMO, MRD influenţând tipul de condiţionare sau atitudinea terapeutică post-TMO
- este nevoie de studii ulterioare pentru a defini markeri moleculari indicatori ai clonei leucemice şi predictivi pentru recădere
- prin 2 metode sensibilie
-- tehnici de biologie moleculară: RT-PCR/RQ-PCR, digital PCR, tehnologii de secvenţiere next-generation. Prin metoda RQ-PCR (PCR cantitativ) următoarele mutaţii genetice: NPM1, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, alte gene (dacă sunt disponibile)
-- IFT: oferă o evaluare superioară faţă de morfologie privind remisiunea, cu un impact prognostic mai mare. De menţionat că în analiza MRD sunt utili şi alţi markeri care se exprimă aberant pe celula stem leucemică, CD2, CD56, CD7, CD123, CD9, CD25, cTdT, etc., şi de aceea se recomandă analiza lor în diagnostic şi urmărirea răspunsului.
Studiile au arătat ca post-inducţie (cu scopul de a face o reinducţie precoce/de a verifica chimiosensibilitatea clonei) markerii moleculari pentru care MRD are impact semnificativ asupra supravieţuirii sunt: WT1 (supraexpresia), NMP1, CBFBeta-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, dar nu şi PML-RARAlfa.
În leucemii acute ce implică RUNX1 sau CBFBeta (core binding factor) - răspunsul este mult mai lent, cu dispariţia progresivă a transcriptului în 12-24 luni în medie.
Nivelul MRD pre-allogrefa: este predictiv pentru supravieţuirea fără recădere (Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does notpreclude cure for children with very-high-risk leukemia Wing Leung,1,2 Ching-Hon Pui,2-4 Elaine Coustan-Smith,3 Jie Yang,5 Deqing Pei,5 Kwan Gan,1 Ashok Srinivasan,1,2 Christine Hartford,1 Brandon M. Triplett,1,2 Mari Dallas,1,2 Asha Pilai,1,2 David Shook,1,2 Jeffrey E. Rubnitz,2,3 John T. Sandlund,2,3 Sima Jeha,2,3 Hiroto Inaba,2,3 Raul C. Ribeiro,2,3 Ruperi Handgretinger,2,3 Joseph H. Laver,1,2 and). Permite identificarea unui grup de pacienţi cu risc mare de recădere post-alloTMO.
În viitor: scopul ar fi identificarea celulei iniţiatoare/detecţia clonei leucemice dar şi a subclonelor cu ajutorul unor tehnici de secvenţiere de înaltă performanţă.
Pentru pacienţii cu transcript/mutaţie prezentă monitorizarea se va face utilizând metoda RT-PCR/RQ-PCR:
CBF AML (core binding factor; t8;21/inv 16)
- După chimioterapia de inducţie (Ciclul 1), reducerea > 3 log a transcriptului RUNX1-RUNX1T1 în măduvă în t(8;21) şi > 10 copii CBFB-MYH11 în sângele periferic în inv16 sunt cele mai folositoare variabile prognostice pentru riscul de recădere;
- La monitorizare pentru t8;21 în MO > 500 de copii; SP > 100 copii/inv16 în MO > 50 copii; SP > 100 copii, sunt asociate cu creşterea riscului de recădere;
- monitorizarea în perioada de urmărire de cel puţin 2 ani se face la fiecare 3 luni din SP.
NPM1
- un indicator prognostic important, monitorizarea lui se va face după C I (MRD1), un MRD negativ anunţa o evoluţie favorabilă a bolii, MRD + înseamnă şanse de 80% de recădere
FLT3-ITD
- MRD (1) imediat după cura de C I din MO
- Nu se recomanda monitorizarea moleculară a mutaţiei FLT3-ITD deoarece aceasta nu este o mutaţie stabilă, având un grad crescut de dezvoltare a unor subclone ca urmare a gradului crescut de a câştiga rezistenţa la medicamente
- în ajutorul monitorizării grupului de pacienţi FLT3 poz vine metoda NGS
- MRD negativ în cazul acestei mutaţii nu aduce informaţii semnificative prognostice având în vedere ca 25% din cazurile pozitive la diagnostic recad
c-Kit
ASXL1, DNMT3A, TET2, NRAS, KRAS
- pot persista mai mult inclusiv după cura de C 1 sau în caz de RC morfologică, însă prezenţa lor nu este încă metoda standardizată de monitorizare a bolii
- nu au monitorizare standardizată
AML1-ETO/RUNX1-Runx1T1
- MRD (1) imediat după cura de C I din MO
- MRD (2) la încheierea consolidărilor/anterior iniţierii monitorizării de cel puţin 2 ani, perioada în care se va recolta la fiecare 3 luni din sânge periferic
WT1
- nu ar trebui deocamdată folosit ca marker de monitorizare MRD având în vedere specificitatea şi sensibilitatea redusă, poate fi utilizat ca marker de prognostic când nu există altă mutaţie/metoda flow cytometrie
- indicaţia de monitorizare este după imediat inducţie MRD (1)
IDH1, IDH2
- MRD (1) imediat după inducţie
CAPITOLUL XIII:Moleculele noi:
- Gentuzumab ozogamicin**: aprobat de FDA şi EMA pentru tratamentul LAM cu CD 33 + la diagnostic sau la recădere. Medicamentul nu are aprobare în România, la acest moment.
- Venetoclax*: medicamentul este aprobat de EMA, FDA şi în România pentru tratamentul LLC; Nu are aprobare în LAM la acest moment deşi există numeroase studii care îi susţin eficienţa.
- Midostaurin: aprobat de FDA, EMA şi în România pentru tratamentul LAM cu FLT3 de la diagnostic. NB.Utilizarea midostaurinum se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite.
- Gilteritinib**: aprobat de FDA, EMA pentru tratamentul LAM-FLT3 la recădere. Medicamentul nu are la acest moment aprobare în România.
- Sorafenib*: aprobat în alte tipuri de neoplazii de EMA şi în România. Există numeroase studii care îi susţin eficacitatea în LAM-FLT3 de la diagnostic, la recădere, ca menţinere post allogrefa.
- Clofarabina*: medicamentul are aprobare în România în LAL-B, la acest moment. Medicament aprobat de FDA şi EMA.
- Daunorubicina liposomală**: medicamentul nu are la acest moment aprobare în România; este aprobat de FDA şi EMA pentru LAM ce asociază modificări mielodisplazice sau pentru cele care vin după un SMD sau sunt secundare tratamentului cytostatic pentru un alt tip de cancer.
- Ivosidenib**: pentru LAM-IDH1 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment
- Enasidenib**: pentru LAM-IDH2 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
CAPITOLUL XIV:Bibliografie
1.Hartmut Dohner, Elihu Estey, David Grimwade, Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum, Thomas Buchner, Herve Dombret, Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine, Francesco Lo-Coco et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel, Blood. 2017; 129(4):424-447
2.Sorror et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106:2912-2919
3.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K., Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Dohner K, Mareucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H. Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Dohner H. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464. Epub 2017 Jun23.
4.NCCN Guidelines - versiunea 2018
5.Castaigne S, Pautas C, Terre C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN. Legrand O, Thomas X, Turlure P, Reman O, de Revel T, Gastaud L, de Gunzburg N, Contentin N, Henry E, Marolleau JP, Aljijakli A, Rousselot P, Fenaux P. Preudhomme C, Chevret S, Dombret H; Acute Leukemia French Association. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1. Epub 2012 Apr 5.
6.Jeffrey E. Lancet, Geoffrey L. Uy, Jorge E. Cortes, Laura F. Newell, Tara L. Lin, Ellen K. Ritchie, Final results of a phase III randomized trial of CPX-351 versus 7 + 3 in older patients with newly diagnosed high risk (secondary) AML. Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 20 2016)
7.Stefan Faderl, Alessandra Ferrajoli, William Wierda, MD, Xuelin Huang, Srdan Verstovsek, Farhad Ravandi, Zeev Estrov, Gautam Borthakur, Monica Kwari, RN,1 and Hagop M. Kantarjian, Clofarabine Combinations as Acute Myeloid Leukemia Salvage Therapy, Cancer. 2008 Oct 15; 113(8): 2090-2096.
8.Ohanian M. et al. Sorafenib Combined with 5-azacytidine (AZA) in Older Patients with Untreated FLT3-ITD Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Am J Hematol. 2018 Jul 20
9.A Sureda, P Bader, S Cesaro, P Dreger, RF Duarte, C Dufour, JHF Falkenburg, D Farge-Bancel, A Gennery, N Kroger, F Lanza, JC Marsh, A Nagler, C Peters, A Velardi, M Mohty and A Madrigal for the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplantation (2015) 50, 1037-1056
10.Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340
11.Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340
12.Farhad Ravandi, Mona Lisa Alattar, Michael R. Grunwald, Michelle A. Rudek, Trivikram Rajkhowa, Mary Ann Richie, Sherry Pierce, Naval Daver, Guillermo Garcia-Manero, Stefan Faderl, Aziz Nazha, Marina Konopleva, Gautam Borthakur, Jan Burger, Tapan Kadia, Sara Dellasala, Michael Andreeff, Jorge Cortes, Hagop Kantarjian, and Mark Levis. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4655-4662
13.Elihu H. Estey, Division of Hematology, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research CenterAcute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management
14.GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) "Etude GRALL
15.BLOOD March 22 2018 Volume 131, Issue 12
16.Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party
17.Hematology Advisor March 14, 2019
18.Updated Acute Promyelocytic Leukemia Treatment Guidelines From the European LeukemiaNet
19.Blood 2019 Apr 11; 133(15): 1630-1643.
20.Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet
21.BLOOD OCTOBER 4, 2012
22.Minimal residual disease monitoring by quantitative RT-PCR in core binding factor AML allows risk stratification and predicts relapse: results of the United Kingdom MRC AML-15 trial
23.https://www.youtube.com/watch?v=dWbLMHt-t7Q
ANEXA nr. 5:LEUCEMIA ACUTĂ PROMIELOCITARĂ
CAPITOLUL I:Introducere
- Leucemia acută promielocitară este o patologie rară, caracterizată prin prezenţa translocaţiei t(15;17)(q22;q12), ce determină fuziunea genei PML de pe cromozomul 15 la receptorul alfa al acidului retinoic (RARA) de pe cromozomul 17. Conform clasificării FAB este denumită LAM3, iar în clasificarea WHO este inclusă în categoria leucemiilor acute cu anomalii genetice recurente - "LAM cu t(15;17)(q22;q12)(PML-RARA) şi variantele".
- Incidenţa LAP depinde de vârstă: este foarte rară la copii < 10 ani, atinge un platou la adulţi, iar după vârsta de 60 ani descreşte ca frecvenţă [1].
- Tratamentul unui pacient cu LAP depinde atât de asocierea de agenţi de diferenţiere şi chimioterapie standard, dar mai ales de tratamentul suportiv ce implică cunoaşterea fiziopatologiei acestei boli, cât şi cunoaşterea complicaţiilor agenţilor de diferenţiere [1]
- LAP reprezintă o urgenţă medicală, suspiciunea unui astfel de diagnostic impune începerea cât mai rapidă a tratamentului cu ATRA cu monitorizarea atentă a sindromului de diferenţiere şi a coagulopatiei de consum. Tulburările de coagulare sunt cauza majoră de mortalitate iniţială. Ulterior, dacă suspiciune de LAP este infirmată (examen FISH/biologie moleculară), se opreşte ATRA, se continuă tratamentul de inducţie pentru leucemia acută mieloidă.
CAPITOLUL II:Metode de diagnostic
- Hemograma + formula leucocitară + frotiu de sânge periferic (majoritatea pacienţilor se prezintă cu pancitopenie); coagulare cu profil de CID (frecvent există tulburări de coagulare de tipul coagulării diseminate intravasculare, hiperfibrinoliză); biochimie cu evaluarea funcţiei hepatice/renale/LDH, ionogramă; markeri de inflamaţie (CRP/procalcitonia) şi markeri virali;
- Examen medular (coloraţii May - Grumwald - Giemsa, mieloperoxidaza);
- Biopsie osteomedulară - în cazul în care aspiratul medular este alb, iar în sângele periferic nu sunt suficiente celule pentru a susţine un diagnostic morfologic şi molecular;
- Imunofenotipare: CD33/CD117/CD13 intens pozitivi; expresia de HLA-DR/CD11a/CD14 absentă;
- Confirmarea genetică este obligatorie - de preferat din aspiratul medular - prin următoarele metode: examen FISH [t(15; 17)(q22;q11-12)], cariotip medular, RT-PCR calitativ (gold standard în confirmarea diagnosticului de LAP; oferă informaţii despre izoforma de PML/RARA - utilă în monitorizarea BMR) [1].
- Evaluarea funcţiei cardiace (ecografie cardiacă/ECG) înainte de începerea tratamentului;
- Evaluări imagistice: radiografie pulmonară, ecografie abdominală, CT cerebral/RMN cerebral (suspiciune clinică de hemoragie/tromboză).
CAPITOLUL III:Clasificarea prognostica în funcţie de numărul de leucocite
Pentru că studiile au demonstrat că prognosticul pacientului cu risc intermediar şi risc scăzut este acelaşi, cele două subcategorii sunt reunite într-una singură (scorul Sanz) [2]:
- Risc scăzut (LAP non-high risk) - Leucocite < 10.000/mmc;
- Risc înalt - Leucocite > 10.000/mmc.
CAPITOLUL IV:Atitudine terapeutică
SECŢIUNEA 1:
- Se recomandă ca tratamentul pacientului cu leucemie acută să fie realizat într-un centru care tratează cel puţin 5 pacienţi/an cu chimioterapie intensivă. Tratamentul optim al unui pacient cu leucemie acută promielocitară depinde de accesul rapid la metodele de diagnostic, dar şi de existenţa şi accesul imediat la tratament cu Acid All - Trans- Retinoic (ATRA), cât şi de accesul la substituţie cu produşi de sânge [1]
- Tratamentul trebuie să fie realizat în centre specializate, cu personal calificat, proceduri standardizate. Următoarele medicamente sunt utilizate în inducţie şi se folosesc de obicei în combinaţie: ATRA, antraciclină, ATO.
- Tratamentul LAP a fost revoluţionat de introducerea a 2 medicamente esenţiale: ATRA şi recent ATO, care au transformat managementul acestei patologii într-un succes terapeutic [3].
- Cel mai utilizat regim de inducţie este asocierea ATRA + Idarubicin, care deşi are o rată ridicată de vindecare, este asociat frecvent cu toxicitate hematologică severă şi apariţia la proximativ 2% din pacienţi a neoplaziilor mieloide secundare [1], [2], [4], [6]. ATRA determină diferenţierea promielocitelor anormale către neutrofile mature. În unele cazuri accelerarea diferenţierii determină o creştere bruscă a leucocitelor şi astfel poate să apară "sindromul de ATRA" asociat cu o mortalitate ridicată [3].
- Trioxidul de Arsenic (ATO) este aprobat în Europa (recent şi în România) pentru LAP refractară/recădere, dar şi în tratamentul de primă linie pentru LAP non-high risk [9], cu rata de remisiune şi supravieţuire similare ATRA + chimioterapie, dar cu reducerea semnificativă a toxicităţii hematologice [4]. Două studii importante APL0406 şi UK AML17 au demonstrat că tratamentul ATO + ATRA este cel puţin la fel de eficient ca ATRA + chimioterapie la pacienţii LAP non-high risk, iar mortalitatea iniţială a fost aproape absentă în braţul ATO + ATRA [4], [5].
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
SECŢIUNEA 2:4a. LAP risc scăzut/intermediar
(1)_
Leucemia acută promielocitară low-risk (L < 10.000/mmc) | |
Opţiunea nr. 1 | Opţiunea nr. 2 |
Inducţie: ATRA + ATO | Inducţie: ATRA + Idarubicin |
Consolidare: ATRA + ATO x 4 | Consolidare x3 1. ATRA + Idarubicin 2. ATRA + Mitoxatrone 3. ATRA + Idarubicin |
Menţinere: Dacă PCR negativ la sfârşitul consolidărilor nu se recomandă menţinere | Menţinere: Purinethol + Metotrexat + ATRA (dacă PCR negativ înainte de menţinere) |
(2)ATRA + Trioxid de Arsenic
a)Inducţia
b)Consolidarea (recuperare hematologică completă)
- Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg - 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, ulterior pauză 4 săptămâni (în total 4 cicluri)
- ATRA 45 mg/m2/zi timp de 2 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni - în total 7 cicluri
(3)ATRA + Idarubicina [2], [6], [7]
a)Inducţia:
- ATRA 45 mg/m2/zi (în două doze) până la remisiune morfologică completă (maxim 60 zile);
- Idarubicina 12 mg/m2/zi Z 2, 4, 6, 8.
b)Consolidarea (recuperare hematologică completă):
- ATRA 45 mg/m2/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 5 mg/m2/zi Z1-4 (1 ciclu);
- ATRA 45 mg/m2/zi (în două doze) Z1-15 + Mitoxantrone 10 mg/m2/zi Z1-5 (1 ciclu);
- ATRA 45 mg/m2/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 12 mg/m2/zi Z1 (1 ciclu).
SECŢIUNEA 3:4b. RISC ÎNALT (leucocite > 10 000/mmc):
- Pentru pacienţii care prezintă/dezvoltă hiperleucocitoză (> 10 000/mmc) se recomandă profilaxia sindromului de diferenţiere cu Dexametazona 2.5 mg/m2 la 12 ore, 15 zile.
a)Inducţia [2],[6[,[7]:
- ATRA 45 mg/m2/zi (în două doze) până la remisiunea morfologică completă;
- Idarubicina 12 mg/m2/zi Z 1, 3, 5, 7;
- Dexametazona 2.5 mg/m2/la 12 ore, 15 zile.
b)Consolidarea (recuperare hematologică completă şi controlul LCR):
- ATRA 45 mg/m2/zi Z1-15 + Idarubicin 5 mg/m2/zi Z1-4 + Citarabină pev 6 ore 1 g/m2/zi Z1-4 (1 ciclu);
- ATRA 45 mg/m2/zi Z1-15 + Mitoxantrone 10 mg/m2/zi Z1 -5 (1 ciclu);
- ATRA 45 mg/m2/zi Z1-15 + Idarubicin 12 mg/m2/zi Z1 + Citarabină 150 mg/m2/8 ore sc Z1-4 (1 ciclu).
Leucemia acută promielocitară high-risk (L > 10.000/mmc) |
Inducţie: ATRA + Idarubicin |
Consolidare x 3 1. ATRA + Idarubicin + Citarabina 2. ATRA + Mitoxantrone 3. ATRA + Idarubicin + Citarabina |
Menţinere: Purinethol + Metotrexat + ATRA (dacă PCR negativ înainte de menţinere) |
CAPITOLUL V:Evaluarea răspunsului
SECŢIUNEA 1:
Evaluarea hematologică a răspunsului | Remisiune completă (RC): < 5% blaşti fără promielocite atipice N > 1000 Trombocite > 100.000/mmc |
Remisiune completă fără recuperare hematologică (RCi): < 5% blaşti fără promielocite atipice N < 1000 Trombocite < 100.000/mmc | |
Fără răspuns: > 5% blaşti şi promielocite atipice la sfârşitul inducţiei (Z60) | |
Evaluarea moleculară | Remisiune completă moleculară: Absenţa transcriptului PML-RARA prin RT-PCR din aspiratul medular |
Fără răspuns molecular: Prezenţa PML-RARA la sfârşitul consolidărilor. Trebuie verificată în 2 probe din aspiratul medular la interval de 2 săptămâni | |
Recădere moleculară: Prezenţa PML-RARA în proba recoltată la orice moment după ce a fost nedetectabil. Trebuie verificată în 2 probe din aspiratul medular la interval de 2 săptămâni |
SECŢIUNEA 2:5a. Evaluare Post - inducţie:
- Teoretic toţi pacienţii cu PML-RARA intră în remisiune completă morfologică la sfârşitul inducţiei [1]
- Prima evaluare morfologică nu trebuie să fie făcută mai devreme de 4-6 săptămâni, în general la 40-50 zile;
- Examenul citogenetic devine de obicei negativ post-inducţie;
- Biologia moleculară nu are nici o valoare imediat după inducţie, însă rezultatul acestei investigaţii, după consolidare, poate fi factor predictiv pentru recădere [1].
SECŢIUNEA 3:5b. Evaluare Post-consolidare - Monitorizarea moleculară a BMR
- Prima verificare a remisiunii moleculare ar trebui efectuată la sfârşitul consolidărilor (qRT-PCR aspirat medular). Dacă qRT-PCR din măduvă este pozitiv, se va repeta peste 2 săptămâni. Este acceptat ca un pacient pozitiv la 2 determinări succesive va recădea morfologic dacă nu face tratament [1];
- Verificările ulterioare pot fi făcute prin qRT -PCR din SP, deşi e mai sensibil pentru recădere qRT - PCR din aspirat medular;
- qRT-PCR (Real Time PCR) Mo/SP la fiecare 3 luni timp de 2 ani.
CAPITOLUL VI:MENŢINERE (2 ani)
- se începe la o lună de la recuperarea hematologică post-consolidare
Leucocite > 3500/mmc | 100% din doza |
Leucocite 2500 - 3500/mmc | Se reduce doza cu 50% |
Leucocite < 2500/mmc | Nu se administrează, se reîncepe la creşterea numărului de leucocite cu 50% din doză, care se poate creşte progresiv în funcţie de toleranţă |
- Dacă bilirubina > 2.9 mg/dl - se va opri administrarea de metotrexat şi purinethol până la scăderea bilirubinei la 1.16 mg/dl, când se va relua tratamentul cu jumătate din doza anterioară, care se poate creşte treptat la doza terapeutică (în interval de 10 zile)
- Dacă AST/ALT > 2 x LSN - se va opri tratamentul cu metotrexat. Se va relua cu 50% din doza anterioară, care se poate creşte treptat la 100%
CAPITOLUL VII:LAP recădere [8]
- Majoritatea recăderilor apar în primii 3 ani după terminarea consolidărilor. Recăderea moleculară trebuie să fie confirmată de o a doua proba recoltată la distanţă de 2-4 săptămâni
- ATO cea mai bună opţiune în caz de recădere, rata de RC este de aproape 80% după 2 cicluri de ATO [1], [6]. În general se asociază ATRA, ATO şi/sau chimioterapie. Nu există recomandări clare privind ulterior consolidarea remisiunii complete, prin autotransplant sau transplant allogeneic de CSP [1]
A.Fără expunere anterioară la trioxid de arsenic sau recădere > 6 luni de la expunerea anterioară
B.Recădere precoce (< 6 luni) după ATRA şi Trioxid de Arsenic (fără expunere la antraciclină) - se recomandă un regim de tratament care să includă antraciclină
ajustarea dozelor de Idarubicina în funcţie de vârstă 4
Vârstă | Doza de Idarubicina |
< 60 ani | 12 mg/m2 |
61 -70 ani | 9 mg/m2 |
> 70 ani | 6 mg/m2 |
C.Recădere precoce (< 6 luni) după expunerea anterioară la Trioxid de Arsenic/antraciclină
- Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg +/- ATRA 45 mg/m2 +/- gemtuzumab ozogamicin** până la remisiune morfologică completă şi recuperare hematologică
- Pentru pacienţii neeligibili pentru procedura de transplant, şi care au recăzut doar molecular, există dovezi că tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin** (anticorp monoclonal anti-CD33) induce o rată mare de remisiune moleculară, chiar şi în monoterapie [1].
- În ceea ce priveşte recăderea extramedulară, SNC este cel mai frecvent loc de recădere de boală, pe de altă parte cel puţin 10% din recăderile hematologice sunt însoţite de determinare în SNC
- Nu există un standard în tratamentul recăderii în SNC, dar aplicaţii săptămânale IT triple până la normalizarea LCR, ulterior aplicaţii intratecale ca tratament de consolidare +/- radioterapie craniospinală. Trebuie să fie însoţit de tratament sistemic.
Post-Obţinere Remisiune Completă II:
- profilaxia SNC (metotrexat sau citarabină)
PCR PML-RARalfa | Negativ | Pozitiv |
Candidat pentru transplant | Auto-TCSH | Allo-TCSH |
Neeligibil pentru transplant | Consolidare cu Trioxid de Arsenic (6 cicluri) | Trial clinic |
CAPITOLUL VIII:INTERACŢIUNI ATRA - ALTE MEDICAMENTE [3]
Interacţiuni majore | - Fluconazol - Itraconazol - Voriconazol/azoli - Acid tranexamic - Minociclina - Tetraciclină | Risc de pseudotumor cerebri (cefalee, vărsături, tulburări de vedere, fotosensibilitate, acufene) - asocierea cu azoli: hipercalcemie,insuficienţă renală |
Interacţiuni moderate | - Ciprofloxacina - Claritromicina - Deferasirox - Atazanavir/tenofovir - Emend/Indinavir - Moxifloxacin |
CAPITOLUL IX:COMPLICAŢII ÎN PERIOADA DE INDUCŢIE ŞI TRATAMENTUL SUPORTIV [1], [3]
(1)_
- Neutropenia şi managementul neutropeniei febrile
- Disfuncţie renală
- Toxicitate acută la trioxidul de arsenic: convulsii, slăbiciune musculară, confuzie, modificări ECG (prelungirea intervalului QT - risc de aritmii ventriculare/torsada vârfurilor). 15% dintre pacienţi care sunt trataţi cu ATO pot dezvolta hipopotasemii şi hiperglicemie [1]
- Leucocitoză:
-- De la diagnostic - nu are indicaţie de leucafereză, deoarece poate exacerba coagulopatia şi este asociată cu o mortalitate ridicată la inducţie. Abordarea potrivită constă în asocierea de ATRA, chimioterapie şi corticoterapie.
-- Dacă apare pe parcursul inducţiei - prevenţia/tratamentul SD şi dacă e cazul tratament citoreductor cu Hydrea
- Sindromul de hipervitaminoza A: xeroderma, uscăciunea gurii, cheilită, rash, edeme, greaţă
- Tromboze arteriale sau venoase: în prima lună de tratament
- Sindromul de diferenţiere (simptomatologia este precedată de creşterea leucocitelor)
-- Etiologia şi fiziopatologia sunt incomplet explicate eliberarea de cytokine vasoactive ce determină "capillary leak"
-- Apare de obicei în primele 21 zile
-- Febra (53-74%) neexplicată
-- Dispnee, însoţită de semne de supraîncărcare lichidiană (edeme periferice, pleurezie, lichid pericardic) - 59-95%
-- Cardiovascular: Hipotensiune - 12-39%, Insuficienţă cardiacă
-- Respirator: Hemoragie pulmonară, Infiltrate pulmonare
-- Renal: Insuficienţă renală
-- Creşterea în greutate > 5 kg
-- Dacă există > / = 4 simptome - SD formă severă
2-3 simptome - SD formă moderată
-- Atunci când WBC > 5.000/mmc - există studii care recomandă profilaxia
-- SD cu Dexametazonă 2.5 mg/m2/12 ore, 15 zile
(2)Simptome SD
- febra - L > 10 000/mmc - dispnee | - tendinţa la desaturare - semne de supraîncărcare lichidiană - creşterea în greutate > 5 kg |
(3)Monitorizare şi Profilaxia
- monitorizare atentă a bilanţului lichidian, a statusului pulmonar
- Se iniţiază Dexanietazona 10 mg la 12 ore pentru 3-5 zile cu scăderea progresivă timp de 2 săptămâni, la primul semn de afectare respiratorie
- Întrerupere ATRA în caz de hipoxemie
(4)Coagularea intravasculară diseminată:
- Hemoragia intracerebrală şi pulmonară sunt cele mai întâlnite complicaţii [1]
- Tratament substitutiv cu Mtr/PPC/Crioprecipitat pentru a menţine numărul de trombocite > 30 000/mmc până la corecţia coagulopatiei, INR < 1.5 şi fibrinogen > 100 mg/dl
- Monitorizare Hemogramă şi coagulare cel puţin o dată pe zi [1]
- Tratamentul cu ATRA se pare că îmbunătăţeşte semnele biologice de coagulopatie, diminuând astfel riscul de hemoragie severă
- PPC conţine atât factori pro-coagulanţi cât şi anticoagulanţi, 10-15 ml/kg/zi
- Crioprecipitatul are o concentraţie mai mare de factor VIII şi fibrinogen. Se administrează de obicei la 6 ore doza 10 ml/kg
CAPITOLUL X:Bibliografie
1.Miguel A. Sanz,1 David Grimwade, 2 Martin S. Tallman, 3 Bob Lowenberg, 4 Pierre Fenaux, 5 Elihu H. Estey, 6 Tomoki Naoe, 7 Eva Lengfelder, 8 Thomas Buchner, 9 Hartmut Dohner, 10 Alan K. Burnett, 11 and Francesco Lo-Coco, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNct, (Blood. 2009;113:1875-1891)
2.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Breccia M, Gallo E, Rambaldi A, Paoloni F, Fioritoni G, Ferrara F., Specchia G, Cimino G, Diverio D, Borlenghi E, Martinelli G, Di Raimondo F, Di Bona E, Fazi P, Peta A, Bosi A, Carella AM, Fabbiano F, Pogliani EM, Petti MC, Amadori S, Mandelli F; Italian GIMEMA Cooperative Group. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010 Oct 8; 116(17):3171-9. Epub 2010 Jul 19
3.GERMAN INTERGROUP RECOMMENDATIONS ON THE DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL)-2015
4.Burnett AK, Russell NH, Hills RK. Bowen D, Kell J, Knapper S. Morgan YG, Lok J, Grech A, Jones G, Khwaja A, Friis L, McMullin MF, Hunter A, Clark RE. Grimwade D; UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia Working Group. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia în all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct; 16(13): 1295-305. Epub 2015 Sep 14
5.Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, Thiede C, Paoloni F, Vignetti M, Ferrara F, Divona M, Albano F, Efficace F, Fazi P, Sborgia M, Di Bona E, Breccia M, Borlenghi E, Cairoli R, Rambaldi A, Melillo L, La Nasa G, Fiedler W, Brossart P, Hertenstein B, Salih HR, Wattad M, Lubbert M. Brandts CH, Hanel M, Rollig C, Schmitz N, Link H, Frairia C, Pogliani EM, Fozza C, D'Arco AM, Di Renzo N, Cortelezzi A, Fabbiano F, Dohner K, Ganser A, Dohner II, Amadori S, Mandelli F, Ehninger G, Schlenk RF, Lo-Coco F. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy în non-high-risk acute promyelocytic leukemia: final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):605-612. Epub 2016 Oct 31
6.Fey MF1, Buske C; ESMO Guidelines Working Group: Acute myeloblastic leukaemias în adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi138-43.
7.Sanz MA, Montesinos P. Rayon C. Holowiecka A, de la Serna J, Milone G. de Lisa E, Brunet S, Rubio V, Ribera JM. Rivas C, Krsnik I, Bergua J, Gonzalez J, Diaz-Mediavilla J, Rojas R. Manso F, Ossenkoppele G, Gonzalez JD, Lowenberg B; PETHEMA and HOVON Groups. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine în consolidation therapy for high-risk patients: further improvements în treatment outcome. Blood. 2010 Jun 24; 115(25):5137-46. Epub 2010 Apr 14
8.NCCN Guidelines versiunea 2018
9.Miguel A. Sanzl, Pierre Fenaux, Martin S. Tallman, Elihu H. Estey, Bob Lowenberg, Tomoki Naoe, Eva Lengfelder, Hartmut Dohner. Alan K. Burnett, Sai-Juan Chen, Vikram Mathews, Harry Iland, Eduardo Rego, Hagop Kantarjian, Lionel Ades, Giuseppe Avvisati, Pau Montesinos, Uwe Platzbecker, Farhad Ravandi, Nigel H. Russell, and Francesco Lo-Coco. Management of Acute Promyelocytic Leukemia: Updated Recommendations from an Expert Panel of the European LeukemiaNet, Blood, february 25, 2019
ANEXA nr. 6:LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE
CAPITOLUL I:DEFINIŢIE:
Leucemia cu celule păroase - LCP (Hairy Cell Leukemia - HCL) face parte din sindroamele limfoproliferative cronice cu celula B, fiind caracterizată prin splenomegalie, pancitopenie şi fibrozarea măduvei osoase. Leucemia cu celule păroase este recunoscută ca fiind o boală malignă clonală cu celule B identificată de rearanjamentul genic al imunoglobulinelor ce rezultă într-o expresie fenotipică a celulelor B de la suprafaţa antigenelor. Celula anormală din LCP este un limfocit B cu origine în zona marginală a foliculului limfoid secundar, care infiltrează sistemul reticuloendotelial, interferând cu funcţia măduvei hematogene care va funcţiona insuficient, cauzând pancitopenie. De asemenea, aceste celule anormale pot infiltra organe ca ficatul şi splina, producând organomegalie.
CAPITOLUL II:INCIDENŢA ŞI EPIDEMIOLOGIE:
Sunt descoperite aproximativ 1600 de cazuri noi în fiecare an în Europa1 cu o mediană de vârstă de 52 ani la momentul diagnosticului. Se regăseşte la 2% dintre pacienţii adulţi cu leucemie, fiind mai frecventă în rândul sexului masculine, raportul bărbaţi:femei fiind de 4:12. LCP este mai puţin frecventă la africo-americani şi asiatici decât la americanii din rasa albă, dar mai frecventă la cei expuşi la erbicide (Agentul Orange) folosit în timpul Războiului din Vietnam3.
CAPITOLUL III:DIAGNOSTIC
(1)Metodele de diagnosticare a LCP sunt:
- Frotiu de sânge periferic
- Imunofenotipare limfocitară
- Biopsie osteomedulară (examen HP + IHC)
- Analiza mutaţii genetice: Mutaţia BRAF de la nivelul exonului 15
(2)Se descriu 2 tipuri de leucemie cu celule păroase:
1.Forma clasică
2.Forma variantă
Morfologia - celule păroase sunt de două ori mai mari ca un limfocit, având un nucleu rotund sau reniform cu cromatina laxa şi citoplasma abundentă la care se observă proiecţii/prelungiri citoplasmatice. Monocitopenia şi macrocitoza sunt frecvente; pot exista şi mai multe citopenii.
Imunofenotipare prin flowcitometrie folosind anticorpi monoclonali anti celule B precum CD19, CD20, CD22 împreună cu un panel de anticorpi care cuprind CD11c, CD25, CD 103 +/- CD 123, care sunt mai specifici pentru LCP; împreună, aceste combinaţii permit diagnosticul diferenţial între LCP şi alte leucemii sau limfoame de linie B care prezintă celule viloase circulante.4, 5 Adiţional, se poate utiliza CD200 care e mai specific pentru LCP şi poate sugera diagnosticul în cazuri mai dificile.6
Biopsie osteomedulară - examen histopatologic împreună cu teste de imunohistochimie, este necesară pentru diagnostic, în principal după efectuarea tratamentului pentru a evalua răspunsul la tratament.
Determinarea mutaţiei BRAF la nivelul exonului 15 în cazurile mai dificil de diagnosticat, în care celelalte teste nu sunt suficiente pentru a pune un diagnostic de certitudine. În 2011, Tiacci7 a demonstrat prezenţa mutaţiei V600E a genei BRAF în exonul 15 în toate cele 47 de cazuri cu LCP investigate. Mutaţia apare rar la nivelul exonului 11. Mutaţia BRAF duce la activarea căii de semnalizare RAF/MEK-ERK, ducând la proliferarea şi supravieţuirii celulelor. Aceste rezultate au fost validate şi de alte grupuri şi au fost dezvoltate şi alte metode mai simple de detective precum PCR - cu detecţie cantitativă în timp real (quatitative real-time polymerase chain reaction). În 1/3 din cazuri, chiar dacă mutaţia BRAF nu este prezentă la LCP validantă, se regăseşte mutaţia TP53.8
De cele mai multe ori, aspiratul medular nu se poate efectua în LCP clasică, astfel că trebuie efectuată biopsie osteomedulară. Infiltratul poate varia ca grad de la uşor interstiţial până la difuz, iar celulele limfoide sunt înconjurate de un halou clar datorită cantităţii abundente de citoplasmă, apărând astfel caracterizarea de "ou ochi/prăjit". Imunohistochimia cu anticorpi monoclonali CD20, CD72 (DBA44), CD11c, CD25, CD103, Annexin A1 şi coloraţia cu fosfataza acidă tartrat-rezistentă vor evidenţia infiltratele limfoide şi vor contribui la certitudinea diagnosticului de LCP clasic.*5) În LCP variant, infiltrarea este fie intrasinusoidală, fie interstiţială. Adeseori, un pacient cu LCP poate prezenta număr crescut de limfocite, nucleate şi lipsa monocitopeniei. La flowcitometrie se vor evidenţia celulele ca fiind CD11c + şi CD103 +, dar foarte rar CD25 + şi CD123 + . Anexina A1 nu este adecvată pentru detectarea bolii reziduale după tratament deoarece colorează şi celulele mieloide.
Cyclin D1 poate să fie slab pozitiv, dar diagnosticul diferenţial cu limfomul de manta se evidenţiează foarte greu. În cazul detectării bolii minime reziduale, anticorpii monoclonali care decelează mutaţia proteinei BRAF s-au dovedit a fi foarte folositori.9 În ciuda faptului că necesită validarea, datele preliminare sugerează înalta specificitate şi sensibilitate a acestor markeri pentru LCP. Majoritatea cazurilor de LCP au evidenţiată mutaţia genelor lanţurilor grele ale imunoglobulinelor (IGHV), indicând prezenţa bolii la nivelul unei celule B cu memorie.
Diferit faţa de limfoamele splenice de zona marginală, nu există o certitudine a IGHV, IGHD, IGHJ ca fiind stereotip în LCP.10, 11, 12
(3)Stratificarea riscului:
În afară de testele diagnostice din sânge şi biopsia medulară cu trepan, pentru stadializare se va completa cu hemoleucograma completă cu formula leucocitară, reticulocite, biochimie renală şi hepatică, imunoglobuline serice, Beta-2-microglobulina, teste Coombs, screening marker virali (VHC, VHB, HIV). Este de preferat a se avea în vedere examinarea imagistică prin tomografie computerizată (CT) la momentul diagnosticării (până la 10% dintre pacienţi prezintă adenopatii abdominale), precum şi la recădere.13
Prognosticul negativ a fost sugerat prin gradul citopeniilor (Hgb < 10 g/dl, PLT < 100.000/mmc, Neu < 1000/mmc), prin prezenta adenopatiilor - acestea din urmă fiind predictive pentru răspunsul slab la tratamentul cu analogi purinici.14 Pacienţii care au un răspuns complet au o supravieţuire fără boală mai lungă faţă de cei care obţin un răspuns parţial.15
Factorii care sunt asociaţi cu un prognostic nefavorabil sunt:
- Prezenta mutaţiilor TP53
- Lipsa mutaţiilor somatic de la nivelul genelor IGVH (apar în proporţie foarte mică)
- Identificarea familiei VH4-34 (mai frecvent în LCP-varianta)
Prezenta TP53 (dar nu VH4-34) - factor de prognostic negativ în LCP-V.
(4)Criterii pentru iniţierea tratamentului:
Tratamentul nu e indicat la pacienţii asimtomatici. Totuşi, aceştia trebuie monitorizaţi prin anamneza completă, examen clinic şi hemoleucogramă cu formula leucocitară la fiecare 3-6 luni. Spre deosebire de leucemia limfatică cronică, pacienţii asimtomatici, ce pot fi diagnosticaţi întâmplător sunt rari, în practică majoritatea necesită tratament în scurt timp de la diagnosticare (din cauza simtomatologiei sau a citopeniilor).
Iniţierea tratamentului se face la cei care prezintă splenomegalie voluminoasă sau progresivă simptomatică, citopenii, infecţii severe sau recurente şi simptome sistemice.
(5)Există mai multe tipuri de tratamente folosite în LCP:
1.Analogi purinici
2.Interferon alfa
3.Splenectomia
4.Transplant allogenic de celule stern
5.Tratament suportiv
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicaţia LLC.
1.Prima linie de tratament - Analogi purinici:
a)Cladribina şi Pentostatin*
- Recomandate pacienţilor simptomatici, tineri şi fit.
- Cladribina induce răspuns durabil, dar nesusţinut la 87-100% pacienţi, inclusive RC (răspuns complet) la 85 - 91% după un singur ciclu de tratament.16 Acesta este administrat în piv continuă 0,09 mg/kg timp de 5 - 7 zile sau sub forma de piv de 2 ore doza de 0,12 - 0,14 mg/kg 5 - 7 zile. Se mai poate administra în doza de 0,12 - 0,15 mg/kg in piv de 2 ore o dată pe săptămână timp de 6 cicluri. Aceste tipuri de administrări au aceeaşi rata de RC şi RG (răspuns general) în ambele tipuri.
- Chiar dacă e administrat săptămânal, studiile randomizate nu au arăta o scădere a procentului de infecţii recurente sau de toxicitate hematologică.17, 18
- Rezultate similare au fost evidenţiate la administrarea subcutanată a medicamentului.19
- În cazul administrării subcutanate, doza este de 0,1 mg/kg/zi timp de 5-7 zile sau de 0,14 mg/kg/zi timp de 5 zile sub forma unei cure unice de tratament.
- Pentostatinul* induce o rată crescută a RC de lungă durată, similar cu Cladribinul. Dacă Cl creatinina este peste 60 ml/min (normal), doza este de 4 mg/m2 iv o dată la două săptămâni până la obţinerea RC, plus 1-2 injecţii de consolidare. La 8-9 cure de tratament, de regulă se vor normaliza valorile hemoleucogramei şi se va efectua biopsie osteomedulară pentru confirmarea RC. Dacă există RC confirmat, atunci se vor mai administra 1-2 injecţii suplimentare.
- Cladribinul şi Pentostatinul* par a avea rate similare de obţinere a RC crescut, a duratei de răspuns, a ratelor de recidivă, precum şi a reacţiilor adverse, dar trebuie precizat că nu a fost efectuată nici o comparaţie directă, randomizată între cele două medicamente. Cladribina însă este mai convenabilă dpdv al administrării şi este mai des folosită.
* În practică, majoritatea pacienţilor necesită tratament la scurt timp după diagnostic devenind simptomatic sau pentru corectarea citopeniilor.
b)Interferon-alfa
- Utilizarea IFN-Alfa este limitată din cauza faptului că Pentostatinul şi Cladribina au rata foarte mare de remisiune şi durabilă.
- Poate fi utilizat în perioada sarcinii, la cei cu neutropenie severă (neu < 200/mmc) pentru determinarea creşterii valorilor neutrofilelor înaintea tratamentului cu analogi nucleozidici.
Consolidarea cu Rituximab* poate fi luată în considerare în caz de răspuns parţial.
(6)Evaluarea răspunsului
1._
Conform Consensus Resolution sunt definite criteriile în vederea evaluării răspunsului la tratament:
- Se va efectua examen clinic complet, hemoleucograma complete cu formula leucocitară, biopsie osteomedulară, Rx thoracic, ecografie abdominal sau CT abdominal - toate acestea în vederea evaluării răspunsului.
- Pentru a avea răspuns complet (RC) trebuie să se evidenţieze morfologic dispariţia celulelor păroase din sângele periferic şi în aspiratul medular sau probele de biopsie, precum şi normalizarea oricari oraganomegalii sau citopenii. IFT sânge periferic sau MO nu este necesară.
- Răspunsul parţial (RP) este definit prin normalizarea HLG, plus reducerea cu minim 50% a organomegaliei şi a celulelor păroase în MO şi < 5% celulele păroase circulante. Oricare altfel de rezultate semnifică lipsa răspunsului.
- Pentru a evalua răspunsului trebuie să fie realizat la 4-6 luni de la tratamentul cu Cladribin şi după 8-9 cure cu Pentostatin.
- Orice modificare la nivelul HLG în legătură cu detecţia celulelor păroase în sânge periferic sau MO semnifică Recidivă.
2.Criteriile de răspuns pentru leukemia cu celule păroase
Definirea categoriilor de răspuns | |
Răspuns complet | Fără celule păroase în sângele periferic sau aspirat medular sau g/fragmente bioptice, normalizarea organomegaliilor şi valorilor hemogramei |
Răspuns parţial | Normalizarea valorilor hemogramei şi scăderea cu minim 50% a organomegaliilor şi a celulelor păroase din măduva si sub 5% celule păroase circulante |
Recădere | Orice agravare a valorilor hemogramei în legătură cu identificarea celulelor păroase în sângele periferic şi/sau aspirat medular si/sau biopsie medulară şi/sau creşterea splenomegaliei |
(7)Boala refractară la analogi purinici sau boala recidivată:
1.Boala recidivată:
a)Reluare cu succes tratament cu Cladribina sau Pentostatin* dacă recidiva apare la 12-18 luni20
Terapia alternativă cu analogi nucleozidici se foloseşte în recăderea timpurie din primii 2 ani de tratament de linia întâi. RC are o rată mai scăzută cu fiecare ciclu efectuat, dar durata acestuia poate să fie similară ca cea după prima, a doua sau a treia linie de tratament.21
b)Administrarea Rituximab* în 4-8 doze a câte 375 mg/m2 săptămânal piv se utilizează la pacienţii cu recădere timpurie.22, 23, 24
Rituximab în monoterapie este inferior analogilor purinici, acesta nefiind de elecţie în cazul pacienţilor recăzuţi.
c)Se consideră că se pot obţine rate mai bune în cazul asocierii Rituximab* - Cladribina sau Rituximab* - Pentostatin*, decât analog purinic în monoterapie.25, 26
Chiar dacă rata de răspuns este mai ridicată la asocierea analogilor purinici cu rituximab, toxicitatea este crescută în comparaţie cu cea apărută în cazul administrării secvenţiale. 27
d)Orice studiu clinic nou apărut care utilizează agenţi terapeutici de generaţie nouă, este şansa pacienţilor refractari la terapia cu analogi purinici, aceştia necesitând includerea lor în studii.
Fludarabina:
- 40 mg/m2 oral 5 zile consecutive + Rituximab* 375 mg/m2 Z1 la 28 zile, timp de 4 cicluri se poate lua în considerare la pacienţii recăzuţi sau refractari la tratamentul cu Cladribina. La 14 din 15 pacienţi urmăriţi minim 35 luni s-a observat o supravieţuire fără progresie a bolii la 5 ani (SFP) la 89%, supravieţuire generală la 83% şi recidiva la 7%.28
Bendamustina*:
- Asociat cu Rituximab (70-90 mg/m2 + R) este opţiune terapeutică pentru LCP multiplu recăzută/refractară sau la pacienţii cu LCP după eşecul terapiilor standard.
Alte medicamente:
- Moxetumomab pasudotox* (imunotoxina recombinată anti-CD22): Rata de SG de 86%, RC de 46%29 - aprobat de FDA, în curs de aprobare EMA
- Vemurafenib* (inhibitor BRAF V600E): scăderea rapidă a splenomegaliei, creşterea nr. de trombocite, normalizarea Hgb şi leucocitelor - nu se cunosc dozele - studiu multicentric de faza II în curs de desfăşurare
- Ibrutinib* se ia în considerare utilizarea lui în contextul LCP recăzute, datorită activităţii dovedită in vitro asupra celulelor păroase30.
Splenectomia:
- Recomandată pacienţilor cu splenomegalie masivă rezistentă la tratament (> 10 cm sub RCS) şi infiltrare MO redusă. Se observă SG 60 - 100%31, iar ulterior pacienţii răspund mai bine la chimioterapie
- Recomandată în sarcină când este prezentă Splenomegalie progresivă, la cei refractari la agenţi nucleozidici şi IFN-a
- Se recomandă vaccinarea contra Haemophilus Influenza şi Pneumoccocus înainte de splenectomizare.
Transplantul allogenic de celule stem
- Reprezintă o posibilă indicaţie la pacienţii cu LCP tineri, care au avut tratament anterior agresiv, care au avut recăderi multiple şi sunt refractari la analogi purinici şi rituximab*
Situaţii speciale:
În sarcină: tratamentul se va iniţia numai în cazuri extreme,
- tratamentul de elecţie în acest caz fiind Interferon - alfa oferă risc mic de complicaţii, iar dezvoltarea copilului nu va fi afectată.
- Se mai poate efectua splenectomia, dacă administrarea de IFN-alfa nu are efect, mai ales când sarcina este în stadiu precoce.
- Nu se recomandă administrarea Rituximab* sau Cladribin datorită efectelor teratogene.
2.Tratamentul suportiv:
- Profilaxie cu Cotrimoxazol 960 mg şi Aciclovir 200 mg de 3 ori/săpt (prevenire infecţii cu herpes şi pneumocystis)
- Nu se va utiliza factor de creştere granulocitar de rutină consecutiv administrării de cladribin la cei cu neutropenie severă, dar se va lua în considerare utilizarea în cazuri de infecţii cu risc vital.
- Se vor administra produse de sânge irradiate
CAPITOLUL IV:Bibliografie
1 Ferlay J Steliarova-Foucher E Lortet-Tieulent Jet al.. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374-1403
2 Morton LM Wang SS Devesa SSet al.. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood 2006; 107:265-276.
3 Grever MR Blachly JS Andritsos LA. Hairy cell leukemia: update on molecular profiling and therapeutic advances. Blood Rev 2014; 28: 197-203.
4 Del Giudice I Matutes E Morilla Ret al.. The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303-308.
5 Matutes E. Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2006; 20: 1051-1063.
6 Pillai V Pozdnyakova O Charest Ket al.. CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2013; 140: 536-543.
7 Tiacci E Trifonov V Schiavoni Get al.. BRAF mutations in hairy cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 2305-2315.
8 Hockley SL Else M Morilla Aet al.. The prognostic impact of clinical and molecular features in hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma. Br J Haematol 2012; 158: 347-354
9 Andrulis M Penzel R Weichert Wet al. Application of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am J Surg Pathol 2012; 36: 1796-1800.
10 Hockley SL Giannouli S Morilla Aet al.. Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666-669.
GoogleScholarCrossrelPubMed
11 Forconi F Sozzi E Cencini Eet al. Hairy cell leukemias with unmutated IGHV genes define the minor subset refractory to single-agent cladribine and with more aggressive behaviour. Blood 2009; 114: 4696-4702.
Google ScholarCrossrefPubMed
12 Arons E Suntum T Stetler-Stevenson M Kreitman RJ. VH4-34 + hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114: 4687-4695.
13 Mercieca J Puga M Matutes Eet al.. Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl. 1): 79-83.
14 Mercieca J Matutes E Emmett Eet al. 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93: 409-411.
15 Else M Dearden CE Matutes Eet al., Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733-740.
16 Saven A Burian C Koziol JA Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92: 1918-1926.
17 Zenhausern R Schmitz SF Solenthaler Met al.. Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 2009; 50: 1501-1511.
18 von Rohr A Schmitz SF Tichelli Aet al.. Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1641-1649.
19 Lauria F Cencini E Forconi F. Alternative methods of cladribine administration. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 34-37.
20 Naik RR Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc 2012; 87: 67-76.
21 Zinzani PL Pellegrini C Stefoni Vet al. Hairy cell leukemia: evaluation of the long-term outcome in 121 patients. Cancer 2010; 116:4788-4792.
22 Hagberg H Lundholm L. Rituximab, a chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody in the treatment of hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2001; 115: 609-611.
23 Nieva J Bethel K Saven A. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemia. Blood 2003; 102:810-813.
24 Forconi F Toraldo F Sozzi Eet al.. Complete molecular remission induced by concomitant cladribine-rituximab treatment in a case of multi-resistant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48: 2441-2443.
25 Else M Dearden CE Matutes Eet al. Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 75-78.
26 Ravandi F O'Brien S Jorgensen Jet al. Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia. Blood 2011; 118:3818-3823.
27 Else M Osuji N Forconi Fet al.. The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer 2007; 110: 2240-2247.
28 Gerrie AS Zypchen LN Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood 2012; 119: 1988-1991.
29 Kreitman RJ Tallman MS Robak Tet al.. Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox (CAT-8015 or IIA22) in patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 1822-1828.
30 Sivina M Kreitman RJ Arons Eet al.. The bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) blocks hairy cell leukaemia survival, proliferation and B cell receptor signalling: a new therapeutic approach. Br J Haematol 2014; 166: 177-188.
31 Habermann TM Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 18-20.
ANEXA nr. 7:LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CU CELULE MARI GRANULARE (LGL)
CAPITOLUL I:DEFINIŢIE
Leucemia limfocitară cu celule mari granulare (LGL) este cauzată de o proliferare a celulelor T citotoxice, fiind caracterizată clinic prin neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie şi o limfocitoză moderată. Aceasta implică invazia tisulară a măduvei hematolgene, splinei şi ficatului.
CAPITOLUL II:EPIDEMIOLOGIE
Poate să apară în asociere cu multiple boli autoimune, cel mai frecvent poliartrita reumatoidă. În majoritatea cazurilor, are o evoluţie indolentă. În America de Nord şi Europa, LGL reprezintă 2-5%, pe când în Asia 5-6%. Într-un registru german, LGL este raportat ca fiind prezent la 0,72 cazuri la 1 milion de indivizi pe an1, iar în registrul American s-au evidenţiat ca existând 0,2 cazuri la 1 milion de persoane pe an2.
CAPITOLUL III:PATOGENIE
(1)În LGL, subsetul limfocitar este distinct morfologic, fiind mai mare decât majoritatea limfocitelor circulante şi având granulaţii azurofile cu conţinut bogat în hidrolaze acide. Acestea cuprind 10-15% din celulele mononucleate din sângele periferic normal. Granulocite limfocitare mari derivă din două mari linii: 85% prezintă fenotip cu celule NK, doar 15% derivând din celule T. În leucemia cu celule mari granulare (LGL) raporturile sunt inverse:
- celule de linie T CD3 + : aproximativ 85% dintre limfocitele circulante sunt CD3 +, CD57 +, CD56-, reprezentând celule T citotoxice cu efect de antigen activat
- celule de linie NK CD3-: cele 15% din limfocitele granulare mari circulante sunt CD3-, CD56 + . Celule NK poseda receptori specifici complexului major de histocompatibilitate 1 denumite "receptorul inhibitor de tip Ig cellular killer (KIR)" şi "receptorul de activare al celulelor killer (KAR)". Interacţiunile dintre aceşti receptori şi moleculele MCH cls 1 asupra celulelor ţintă pot inhiba sau activa citotoxicitatea mediate de celula NK
(2)LGL poate fi împărţită în 2 categorii:
- Leucemia cronica T (85%) şi limfocitoza cu celule NK (10%), care sunt similar din punct de vedere al evoluţiei bolii (indolente), caracterizate prin boli autoimune şi citopenii.3
- leucemia cu limfocite mari granulare NK agresivă (5%) este o boală foarte rară, legată de infecţia cu virus Ebstein Barr, observată mai ales la populaţia asiatică tânără.4, 5
(3)LGL este asociată cu o supravieţuire globală medie între 9-10 ani6
(4)Expansionarea clonei LGL provine din stimularea cronică antigenic susţinută de interleukina-15 şi semnalului citokinic al factorului de creştere derivate din trombocite. Aceste celule leucemice sunt rezistente la apoptoza, datorită activării constitutive a căilor Jak/STAT, MapK, Pi3k-Akt, RasRaf-1, MEK1/ERK, sfingolipide şi NFkB. Activarea constitutive Stat3 este marca acestei boli limfoproliferative, evidenţiindu-se la 40-70% dintre pacienţi. Câteva mutaţii somatice, incluzând Stat3, Stat5b şi factorul de necroză tumarla alfa-indus al proteinei 3, au fost evidenţiate în dezvoltarea LGL. 10% din pacienţi decedează chiar dacă aceasta este o boală indolentă, din cauza infecţiilor severe recurente.4
Cauzele care duc la apariţia LGL nu sunt cunoscute, dar e important de înţeles faptul că nu este o boală ereditară.
(5)Factorii de risc:
- vârsta: mai des întâlnită LGL la pacienţii vârstnici, doar 1 din 5 pacienţi sub 50 ani sunt diagnosticaţi cu LGL
- prezenţa unei gene denumite STAT-3 este anormală la pacienţii cu LGL, nefiind încă cunoscut dacă este cauza declanşatoare de LGL.
- mediul: majoritatea LGL se dezvoltă la persoane care suferă de boli autoimune precum poliartrita reumatoidă (de asemenea, evidenţiindu-se la LES, Sdr Sjogren, tiroidita autoimună, coagulopatii, vasculite, crioglobulinemii), astfel este sugerat faptul că suprastimularea sistemului imun poate fi o cauză de a dezvolta LGL. A mai fost raportat faptul că prezenţa hipertensiunii pulmonare în artera pulmonară este considerată o vasculopatie cu disfuncţie endotelială care este asociată cu LGL.7
CAPITOLUL IV:TABLOU CLINIC
Semne şi simptome:
- Infecţii recurente cauzate de neutropenie severă, acestea putând fi ameninţătoare de viaţă; cele mai frecvente infecţii sunt întâlnite la nivelul tegumentelor, orofaringelui şi perirectal, afectând pacienţii într-un procent de 15-39%; infecţiile severe ameninţătoare de viaţă le întâlnim la 5-10%
- Anemia care duce la fatigabilitate şi astenie fizică marcată, dispnee, dependent de transfuzie cu produse sangvine este evidenţiată la 6-22% dintre pacienţi, aplazia survenind în 8-19% dintre cazuri.
- Trombocitopenia este mai rar dezvoltată fiind prezenta la mai puţin de 20% dintre pacienţi
- Aproape 25% dintre pacienţi prezintă splenomegalie care poate cauza dureri abdominale la nivelul hipocondrului stâng, mai ales după ingestie de alimente
- Spre deosebire de alte boli maligne hematologice, în mod normal nu există hepatomegalie şi adenomegalii.
- Ulceraţii aftoase bucale sunt frecvent observate
Pe lângă bolile autoimune asociate, anemia, infecţiile cauzate de neutropenia severă persistentă, putem observa în 5-10% dintre cazuri hipogamaglobulinemie8
CAPITOLUL V:DIAGNOSTIC:
(1)_
- Examen morfologic
- Examen imunofenotipic
- Evidenţierea clonalităţii
(2)Morfologic:
Limfocite de dimensiuni mari (15-18 mcm), citoplasma abundentă cu granulaţii tipice azurofile, nucleu rotund sau reniform cu cromatină matură.
Doar în 40-50% cazuri, limfocitoza poate să existe la momentul diagnosticului. Clinicienii şi morfologii trebuie să fie atenţi la frotiul de sânge periferic pentru a-l corela cu clinica pacienţilor. Între celulele LGL şi cele normale nu se poate face o diferenţiere optică.
(3)Imunofenotipic:
Subtipul LGL-T cel mai predominant, care prezintă CD3 +, CD8 +, CD57 +, pe când LGL-NK exprimă CD3-, CD8 +, CD16 +, CD56 + .9 Celulele din LGL pot exprima marker de celule NK citotoxice care exprima CD16 (80%) şi CD57 (100%), precum şi receptori NK, imunoglobuline-like killer şi CD94/NKG2. CD122 corespunde la lanţurile comune ale receptorilor de IL-2 şi IL-15. CD3 + /CD56 + LGL-T au o evoluţie mai agresivă asociată cu mutaţia Stat5.10, 11 Un subset mai rar întâlnit este cel CD4 + cu sau fără asocierea CD8, pacienţii care prezintă acest subset, rămânând de cele mai multe ori asimptomatici. Clona LGL poate prolifera din cauza citomegalovirus12, 13 precum şi asocierea cu mutaţia Stat5b.14
Fenotipul pentru LGL-NK este caracterizat astfel: CD2 + /sCD3-/CD3e + /TCRa[3-/CD4-/CD8 + /CD16 + /CD56 +15 Clonalitatea LGL-NK este greu de evaluat, deoarece aceste celule nu exprimă TCR. Expresia restricţionată a izoformelor de activare ale receptorului imunoglobulinelor killer a fost folosită ca un marker surogat pentru expansiunea monoclonală.16, 17
Atunci când, din cauza panctiopeniei, numărului scăzut de limfocite sau absenţa dovedită a clonalităţii, nu se poate efectua diagnosticul, se va utiliza obligatoriu biopsia osteomedulară cu examen imunohistochimic. Majoritatea pacienţilor prezintă infiltrare medulară formată din mici grupuri de limfocite granulare mari localizate în sinusoide. Sunt greu de identificat din cauza faptului că mimează precursorii granulocitari sau monocitari, astfel este nevoie de testele imunohistochimice. Grupuri de 8 celule CD81 + /TiA-1 sau de 6 limfocite B1 + granzime sunt considerate a fi caracteristici histopatologice regăsite în LGL.
CAPITOLUL VI:TRATAMENT
(1)_
- În 60% dintre cazuri este necesară iniţierea tratamentului
- Este recomandat iniţierea tratamentului la pacienţii care prezintă infecţii recurente frecvente, anemie asociate cu neutropenie severă < 500 neutrofile/mmc, sau neutropenie moderată între 500-1000/mmc şi cu boli autoimune care necesită tratament.18
- Chiar dacă nu este considerată o boala hematologică vindecabilă, de cele mai multe ori, pacienţii obţin un răspuns bun la tratament
- Cei mai mulţi pacienţi au parte de o supravieţuire îndelungată, cu o calitate bună a vieţii
-- Imunosupresoarele - reduc activitate sistemului imun (methotrexat, ciclofosfamida, ciclosporina A)
-- Inhibitori de analogi purinici (fludarabina, cladribina, pentostatin) - reduc numărul de limfocite
-- Splenectomie - dacă tratamentul administrat nu are eficienţă, menţinându-se splenomegalia
-- Noi terapii specifice bazate pe inhibitori de Jak/Stat sau inhibitori de cytokine sunt în studii, aşteptându-se rezultate promiţătoare.
(2)Terapia de prima linie se bazează pe agenţi orali imunosupresori precum:
- Methotrexatul (10 mg/m2/săpt) sau
- Ciclofosfamida (100 mg/zi) sau
- Ciclosporina A (3 mg/kg/zi)
Până la verificarea răspunsului, pacienţii trebuie să fie trataţi minim 4 luni. Eficienţa tratamentului este relatată în câteva studii retrospective, dar sunt puţine trialuri valabile. MTX şi Ciclofosfamida sunt principalele imunosupresoare folosite în tratamentul LGL. Rata de răspuns global nu depăşeşte 35%. Analiza de secvenţiere profundă a clonelor LGL reziduale dezvăluie faptul că ciclofosfamida poate eradica clonele LGL, oferind un răspuns durabil, pe când MTX şi Ciclosporina A sunt asociate cu persistenţa clonelor leucemice. Un trial clinic randomizat important este în desfăşurare în Franţa (NCT01976182) care investighează tratamentul de primă linie cu MTX vs cel cu ciclofosfamida, în urma căruia se va demonstra eficacitatea cea mai mare a uneia dintre ele în tratamentul LGL. Dacă este prezentă anemia, Ciclosporina A este preferată ca fiind de prima sau a doua linie^19, mai ales în cazul aplaziei pure de linie roşie. În urma tratamentului LGL cu aceste 3 imunosupresoare, răspunsul clinic este obţinut, dar recăderea este frecventă din cauza persistenţei clonei leucemice.
Tratament | Tipul studiului | Număr pacienţi | ORR% (Nr. pacienţi) | RC (Nr. pacienţi) |
Methotrexar | ||||
Sanikommu et al (2018)8 | Retrospectiv | 34 | 44% (15) | |
Bareau et al (2010)7 | Retrospectiv | 36 | 44% (16) | 14% (5) |
Loughran et al (1994)52 | Prospectiv | 10 | 60% (6) | 50% (5) |
Loughran et al (2015)45 | Prospectiv | 54 | 38% (21) | 5% (3) |
Coclofosfamida | ||||
Sanikommu et al (2018)8 | Retrospectiv | 22 | 47% (10) | |
Moignet et al (2018)53 | Retrospectiv | 45 | 72% (32) | 47% (21) |
Poullot et al (2014)54 | Retrospectiv | 13 | 69% (9) | 46% (6) |
Dhodapkar et al (1994)55 | Retrospectiv | 16 | 63% (10) | 38% (6) |
Ciclosporina | ||||
Sanikommu et al (2018)8 | Retrospectiv | 44 | 45% (20) | |
Osuji et al (2006)36 | Retrospectiv | 14 | 92% (13) |
(3)Tratamentul de linia a doua:
- Analogi purinici (Fludarabina, cladribina, deoxycoformicin** şi bendamustina* pot fi propuse în cazul recăderii sau în caz de boală refractară la prima linie de tratament. Aceste molecule au fost raportate ca având un răspuns promiţător (răspuns global de aprox. 79%), în cazul câtorva pacienţi.^20
- Polichimioterapia bazată CHOP-like (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednisone) sau terapiile conţinând citarabină sunt ineficiente şi toxice la pacienţii cu LGL cronică. Aceste tratamente pot fi propuse în cazul cazurilor de LGL agresive. În cazul LGL refractare la terapiile anterioare, allotransplantul de celule stem poate fi luat în considerare. Într-o serie de 15 pacienţi care au primit auto sau allotransplant de celule stem, la 6 pacienţi a fost păstrat răspunsul complet după transplant.21
- Alemtuzumab* a fost propus la bolile refractare în serii limitate, cu o rată de răspuns globală de 60%, dar toxicitatea şi disponibilitatea acestuia fiind limitată în utilizare.22
- Rituximabul*, anticorp monoclonal anti CD20, a fost utilizat paradoxal la pacienţii care prezentau în acelaşi timp poliartrita reumatoidă şi LGL cu un răspuns aparent.
(4)Splenectomia poate fi propusă în cazul splenomegaliei simptomatice asociate sau nu cu citopenie, cu o rată de răspuns globală de 56%, dar răspunsul susţinut este frecvent.23
(5)Terapii noi:
Un trial de faza 2 care utilizează inhibitor de farnesiltransferază, tipifarnib (Zarnestra), a înrolat un total de 8 pacienţi. Raţionamentul pentru acest trail a fost bazat pe datele preclinice care au evidenţiat faptul că Ras activate constituţional este o cale de supravieţuire în LGL.24 Cu toate acestea, nu a fost observat un răspuns hematologic, dar au fost evidenţiate de scăderea a limfocitelor granulare mari în sânge şi în măduva hematogenă, îmbunătăţirea hematopoiezei şi creşterea coloniilor hematopoietice in vitro. A fost remarcată îmbunătăţirea în hipertensiunea pulmonară a unui pacient.25
CAPITOLUL VII:Bibliografie
1 Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, et al. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia. 2016:30:1449-1451. Google Scholar
2 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e455. Google Scholar
3 Swerdlow SH, Campo E. Pileri SA. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127:2375-2390. Medline, Google Scholar
4 Imamura N, Kuramoto A. Effect of splenectomy in aggressive large granular lymphocyte leukaemia. Br.J Haematol. 1988;69:577-578. Google ScholarView Full Reference List
5 Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, et al. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia of cytotoxic NK cells. Leukemia. 2004;18:763-770. Google Scholar
6 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e455. Google Scholar
7 Zhang R, Shah MV, Loughran TP. The root of many evils: indolent large granular lymphocyte leukaemia and associated disorders. Hematol Oncol. 2010;28:105-117. Google Scholar
8 Viny AD, Lichtin A, Pohlman B, et al. Chronic B-cell dyscrasias are an important clinical feature of T-LGL leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49:932-938. Google Scholar
9 Lamy T, Moignet A, Loughran TP. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood. 2017;129:1082-1094. Google Scholar
10 Rajala HLM, Eldfors S, Kuusanmaki H, et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121:4541-4550. Google Scholar
11 Gentile TC, Uner AH, Hutchison RE, et al. CD3 +, CD56 + aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood. 1994:84:2315-2321. Medline, Google Scholar
12 Garrido P. Ruiz-Cabello F, Barcena P, et al. Monoclonal TCR-Vbeta13.1 + /CD4 + /NKa + /CD8-/+ dim T-LGL lymphocytosis: evidence for an antigen-driven chronic T-cell stimulation origin. Blood. 2007:109:4890-4898. Google Scholar
13 Rodriguez-Caballero A, Garcia-Montero AC, Barcena P, et al. Expanded cells in monoclonal TCR- alphabeta + /CD4 + /NKa + /CD8-/+ dim T-LGL lymphocytosis recognize hCMV antigens. Blood. 2008;112:4609-4616. Google Scholar
14 Andersson E, Tanahashi T, Sekiguchi N, et al. High incidence of activating STAT5B mutations in CD4-positive T-cell large granular lymphocyte leukemia. Blood. 2016;28:2465-2468. Google Scholar
15 Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al. The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood. 1997;89:256-260. Google Scholar
16 Zambello R, Falco M, Della Chiesa M, et al. Expression and function of KIR and natural cytotoxicity receptors in NK-type lymphoproliferative diseases of granular lymphocytes. Blood. 2003;102:1797-1805. Google Scholar
17 Scquizzato E, Teramo A, Miorin M, et al. Genotypic evaluation of killer immunoglobulin-like receptors in NK-type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Leukemia. 2007;21:1060-1069. Google Scholar
18 Lamy T, Loughran TP. How I treat LGL leukemia. Blood. 2011;117:2764-2774. Google Scholar
19 Go RS, Tefferi A, Li CY, Lust JA, Phyliky RL. Lymphoproliferative disease of granular T lymphocytes presenting as aplastic anemia. Blood. 2000;96:3644-3646. Google Scholar
20 Zaja F, Baldini L, Ferreri AJ. et al. Bendamustine salvage therapy for T cell neoplasms. Ann Hematol. 2013;92:1249-1254. Google Scholar
21 Marchand T, Lamy T, Find H, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for T-cell large granular lymphocyte leukemia: a retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Leukemia. 2016;30:1201-1204. Google Scholar
22 Dumitriu B, Ito S, Feng X, et al. Alemtuzumab in T-cell large granular lymphocytic leukaemia: interim results from a single- arm, open-label, phase 2 study. Lancet Haematol. 2016;3:c22-e29. Google Scholar
23 Subbiah V. Viny AD. Rosenblatt S, Pohlman B. Lichtin A. Maciejewski JP. Outcomes of splenectomy in T-cell large granular lymphocyte leukemia with splenomegaly and cytopenia. Exp Hematol. 2008;36:1078-1083. Google Scholar
24 Epling-Burnette PK, Bai F, Wei S, et al. ERK couples chronic survival of NK cells to constitutively activated Ras in lymphoproliferative disease of granular lymphocytes (LDGL). Oncogene 2004;23(57):9220-9229.
25 Epling-Bumette PK, Sokol L, Chen X, et al. Clinical improvement by farnesyltransferase inhibition in NK large granular lymphocyte leukemia associated with imbalanced NK receptor signaling. Blood 2008; 112(12):4694-4698.
ANEXA nr. 8:LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ/LIMFOMUL CU CELULĂ MICĂ
CAPITOLUL I:DEFINIŢIE
Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfomul cu celulă mică/limfocitic (small lymphocyte lymphoma - SLL) este cea mai frecventă limfoproliferare cronică. Este datorată unui defect în apoptoză (moarte celulară programată), care determină acumularea de celule B incompetente imunologic, cu origine în zona marginală a foliculului limfoid secundar, cu coexpresia CD5, care pot produce la un moment dat boala, prin acumulare progresivă iniţial în măduva osoasă şi sânge periferic, ulterior în ganglioni, splină, eventual alte ţesuturi.
CAPITOLUL II:INCIDENŢĂ ŞI EPIDEMIOLOGIE
- boală diagnosticată frecvent la indivizi între 50-70 ani, vârsta medie la diagnostic 72 ani, extrem de rară sub vârsta de 30 ani, 10% dintre cazuri până în vârsta de 55 ani, creştere progresivă după vârsta de 70 ani, exponenţială după vârsta de 80 ani. Incidenţa bolii este în Europa de 4.2:100 000/an şi creşte la > 30:100 000/an la vârsta de > 80 ani.
- este de multe ori cu evoluţie indolentă, de regula 1/3 dintre pacienţi nu necesită terapie, 1/3 au nevoie de iniţierea terapiei la un moment dat în timpul monitorizării, iar 1/3 necesită tratament de la diagnostic- riscul apariţiei LLC creşte progresiv cu vârsta, este de 2 ori mai mare la bărbaţi decât la femei, iar agregarea familială este întâlnită în special la rudele de gradul întâi ale pacienţilor cu LLC, riscul fiind de 6-9 ori mai mare.
- Incidenţa este diferită în funcţie de regiune, LLC având cea mai mare variaţie, de exemplu, este rar întâlnită în Asia.
CAPITOLUL III:DIAGNOSTIC
Se utilizează criteriile ESMO 2016, care au la bază recomandările IWCLL (Blood, 2008).
Pentru leucemia limfocitară cronică:
- Limfocitoză monoclonală cu celule B > 5x109/L (5.000/mmc) confirmată prin citometrie în flux cu celulele LLC circulante cu imunofenotipul specific CD5 +, CD19 +, CD20 + slab, CD23 +, sIg slab, CD43 +, CD79b slab, CD200 + . Expresia slabă a lanţurilor uşoare limitează detecţia restricţiei lanţurilor uşoare cu clonalitate kappa sau lambda. Expresia CD200 este utilă pentru diferenţierea de limfomul de manta, care are expresia negativă.
- frotiul de sânge periferic cu limfocite mici, mature, cu citoplasmă puţină, bazofilă, omogenă şi nucleu dens, regulat, tahicromatic, cu cromatina condensată, fără nucleoli vizibili şi cromatină parţial agregată. Prezenţa "umbrelor nucleare" (Gumprecht) este caracteristică (limfocite maligne fragile). Se descriu uneori prolimfocite - limfocite de talie mare, cu nucleu cu cromatina condensată şi nucleoli centrali proeminenţi. LLC clasic prezintă până în 10% prolimfocite, LLC atipic 11-54% prolimfocite. Leucemia prolimfocitară (LPL) se caracterizează prin cel puţin 55% prolimfocite - variantă mai agresivă de boală.
Limfomul cu celulă mică/limfocitic (small lymphocytic lymphoma, SLL) este, conform ultimei clasificări OMS, un termen care descrie boala atunci când afectarea ganglionară sau/şi splenica reprezintă elementul dominant, iar numărul de celule B clonale circulante este sub 5x109/L. Diagnosticul necesită dacă este posibil confirmarea histopatologică din biopsia de ganglion.
Limfocitoza Monoclonală cu celule B (Monoclonal B cell Lymphocytosis - MBL) e definită prin limfocitoză monoclonală cu celule B sub pragul de 5x109/L şi absenţa adenopatiilor, organomegaliei, citopeniei sau semnelor clinice.
Diagnosticul diferenţial se face cu limfomul de manta (cyclin D1/SOX11 pozitiv) cu CD200 negativ, limfomul de zona marginală, folicular sau limfoplasmocitic, care au frecvent CD5 negativ, expresia slaba CD43 şi expresie variabilă a CD200.
Investigaţii necesare înainte de orice tratament [III, B]:
- Anamneza şi examenul clinic al adenopatiilor superficiale, ficat, splină
- Analize de laborator ce includ hemoleucograma, LDH, bilirubină, imunoglobuline serice, test Coombs direct
- Evaluarea infecţiilor relevante hepatita B şi C, citomegalovirus (CMV), HIV, în special înainte de începerea terapiei sau allo-transplantului cu celule stem (SCT), pentru evitarea reactivării virale
- Analiza FISH pentru detectarea deleţiei cromozomului 17 [del (17p)] care afectează expresia a proteinei tumorale p53, şi în absenţa del (17p), analiza moleculară pentru detectarea mutaţiei genei TP53 (cel puţin exonii 4-10, eventual exonii 2-11) [III, A].
Înainte de tratament sunt recomandate şi următoarele examinări [III, B]:
- Biopsia/aspiratul de măduvă osoasă nu este necesară la diagnostic, însă poate fi utilă înainte de începerea terapiei, în cazul în care limfocitoza din sângele periferic nu permite imunofenotiparea sau în caz de citopenie fără cauză
- Analiza extinsă a aberaţiilor cromozomiale prin FISH, pentru evidenţierea del (11q)
- Analiza statusului mutaţional al lanţului greu al imunoglobulinei (IGIIV) prin biologie moleculară pentru aprecierea duratei răspunsului terapeutic
- Analiza imagistică prin computer-tomografie (CT) poate fi utilă aprecierii încărcăturii tumorale dar este mandatorie doar în trialurile clinice, iar în practica curentă poate fi utilizată în funcţie de relevanţa clinică, în special în cazurile de limfom cu celula mică sau în caz de simptomatologie neexplicată de statusul clinic. [III, C] Nu se utilizează analiza CT pentru stadializarea clinică. La pacienţii vârstnici, ar putea fi luată în considerare ecografia abdominală.
Procedurile recomandate permit evaluarea stadializării clinice (Rai, Binet), care are relevanţă prognostică. Sunt disponibili indicatori suplimentari pentru a prezice prognosticul pacienţilor cu LLC, în special în primele etape. Astfel, pacienţii cu del (17p) sau cu o mutaţie a TP53 (aprox. 5% la diagnostic şi până la 10% la iniţierea tratamentului) au cel mai slab prognostic, cu o durata medie de supravieţuire de 2-5 ani. Prognosticul anterior al pacienţilor cu del (11 q) (aprox. 20%) a fost îmbunătăţit prin chemoimmunoterapia cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă şi rituximab). Mai multe mutaţii genetice descrise recent, cum ar fi NOTCH1, SF3B1, MYD88 sau BIRC3, pot prevedea, de asemenea, un prognostic nefavorabil în absenţa deleţiei/mutaţiei TP53, dar impactul lor clinic necesită investigaţii suplimentare [III, C]. Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele de aberaţii cromozomiale prin FISH şi biologie moleculara pentru TP53 ar trebui repetate înainte de administrarea recăderii [III, B].
Stadializare şi încadrare pe grupe de risc (tabelul 1 şi 2).
Se folosesc două sisteme de stadializare clinică:
Stadiul | Grad de risc | Criterii | Supravieţuirea medie (ani) |
0 | Scăzut | Limfocitoză sânge periferic şi măduvă osoasă | > 10 |
I | Limfocitoză + limfoadenopatii | ||
II | Intermediar | Limfocitoză + splenomegalie şi/sau hepatomegalie +/- limfoadenopatii | > 8 |
III | Crescut | Limfocitoză + anemie (Hb < 11 g/dl) + /= limfoadenopatii +/- splenomegalie +/- hepatomegalie | 6,5 |
IV | Limfocitoză + trombocitopenie (< 105/mmc) +/- anemie +/- limfoadenopatii +/- splenomegalie +/- hepatomegalie |
Tabelul 1. Stadializarea prognostică Rai introdusă din 1975 în diagnosticul şi stadializarea LLC, adaptată.
Stadiul | Grad de risc | Criterii | Supravieţuire medie (ani) |
A | Scăzut | Arii limfoide implicate < 3 | > 10 |
B | Intermediar | Arii limfoide implicate > / = 3 | 8 |
C | Crescut | Anemie şi/sau trombocitopenie | 6,5 |
Tabelul 2. Stadializarea prognostică Binet a LLC introdusă în 1981.
Aproximativ 50% din pacienţii cu LLC prezintă un status IGHV nonmutat. Celulele LLC cu status IGVH nonmutat au o instabilitate genetică mai ridicată, cu un risc mai mare de a obţine mutaţii genetice nefavorabile. Supravieţuirea globală (overall survival - OS) şi intervalul de timp până la intervenţia prin tratament sunt semnificativ mai scurte la acest grup de pacienţi. Expresiile crescute ale CD38 şi ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură cu starea mutaţiei IGHV, dar nu au un impact terapeutic şi, prin urmare, nu sunt absolut necesare, conform ESMO [III, C], însă ghidurile NCCN le recomandă a fi efectuate înainte de tratament, împreună cu expresia CD49f, dacă statusul mutaţional IgHV nu este disponibil.
CAPITOLUL IV:EVALUAREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC
Răspunsul complet este confirmat atunci când pacientul îndeplineşte următoarele condiţii: nu prezintă semne clinice de boală cel puţin 2 luni; hemoleucograma indică peste 1.500 neutrofile, peste 100.000 trombocite, mai puţin de 2.000 limfocite per mililitru sânge periferic iar nivelul Hb trebuie să fie mai mare de 11 g/dl. În plus, pacientul este asimptomatic, nu prezintă adenopatii şi/sau hepatosplenomegalie. Examenul medular identifică sub 30% limfocite şi absenţa nodulilor limfoizi. La aceşti pacienţi, deşi se obţine remisiunea completă, pot fi prezente criteriile pentru boală minimă reziduală pozitivă, adică peste 10-4 celule LLC (1 celulă LLC la 1000 celule hematopoietice normale) în măduva osoasă sau sângele periferic, care poate conduce la recădere într-un timp mai scurt.
Răspunsul parţial este definit atunci când se produce o reducere cu mai mult de 50% a numărului de limfocite şi/sau a hepatosplenomegaliei sau adenopatiilor. Hematologic, dacă nu sunt îndeplinite criteriile de la răspunsul complet, sunt acceptate: o ameliorare cu 50% a numărului trombocitelor şi a nivelului hemoglobinei, excluzându-se transfuziile. Răspunsul parţial este definit şi de persistenţa infiltratului limfoid medular cu caracter nodular.
Boala progresivă este definită de unul dintre următoarele criterii: creştere cu mai mult de 50% a numărului limfocitelor sau o transformare mai agresivă a tipului de infiltrat limfoid, creşterea cu mai mult de 50% a dimensiunilor ficatului şi/sau splinei sau o nouă apariţie a hepatosplenomegaliei, apariţia de noi adenopatii sau creşterea dimensiunilor adenopatiilor.
Pacienţii care nu ating criteriile de răspuns complet sau parţial şi care nu au semne de boală agresivă sunt definiţi a avea o boală stabilă3.
Evaluarea răspunsului este unul dintre cei mai importanţi predictori pentru supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravieţuirea globală (OS), care sunt consideraţi indicatori ai eficienţei terapiilor. Acest lucru este valabil indiferent de tipul de regim terapeutic sau linia de tratament. În 2016, analiza bolii minime reziduale (BMR) a fost validată de către EMA (EMA 2015 Guidance on MRD (http://www. ema.europa .eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.pdf) ca surogat pentru PFS şi OS. Se recomandă analiza BMR la pacienţii cu răspuns complet, prin citometrie în flux sau biologie moleculară conform standardelor ERIC cu sensibilitate de minim 10-4. Pacienţii cu BMR negativă sunt consideraţi a avea cel mai bun prognostic cu riscul minim de recădere.
CAPITOLUL V:TRATAMENT
SECŢIUNEA 1:
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicaţia LLC.
Tratamentul LLC stadiul 0 Rai
Tratamentul nu este indicat, datorită evoluţiei indolente a bolii.
Tratamentul LLC stadiile I-IV Rai, A-C Binet
Stadiul scăzut/intermediar. (stadiul I, II Rai sau A-B Binet)
Atitudinea terapeutică în cazul bolnavilor asimptomatici sau cu afectare minimă constă în monitorizarea bolnavului, cu analize de laborator şi examen clinic la interval de 3-12 luni (watch and wait), pentru aprecierea progresiei indolente sau rapide. [I, A]
Iniţierea tratamentului se face în momentul în care există indicaţii clare de boală activă [I, A]:
- Apariţia simptomelor B (febră, scădere ponderală, transpiraţii nocturne, fatigabilitate extremă)
- Complicaţii datorate creşterii adenopatiilor sau hepato/splenomegaliei- Scăderea nivelului hemoglobinei (Hb) sau trombocitelor în sângele periferic prin infiltrare medulară
- Timpul de dublare a numărului de limfocite < 6 luni (numai la pacienţii cu > 30 000 limfocite/microl)
- Citopenii nonimune sau anemie autoimună şi/sau trombocitopenie cu răspuns slab la terapiile convenţionale
Creşterea numărului de limfocite în afara altor criterii de progresie nu reprezintă criteriu de iniţiere a tratamentului.
Prezenţa del 17p/mutaţiei TP53 fără alte condiţii de progresie nu reprezintă criteriu de iniţiere a tratamentului.
Stadiul intermediar (II Rai sau B Binet)/avansat (III-IV Rai sau C Binet)
Pacienţii cu boală avansată sau intermediară activă sunt propuşi pentru iniţierea terapiei după efectuarea analizelor recomandate înainte de tratament.
Strategia de tratament este adaptată în funcţie de tipul de pacient şi factorii genetici de risc.
SECŢIUNEA 2:Terapia de prima linie
(1)La pacienţi cu deleţie 17p sau mutaţie a p53 se recunoaşte rezistenţa la tratamentul bazat pe chimioterapie, astfel că opţiunea de tratament este de a depăşi chimiorezistenţa. În prezent, se utilizează terapiile cu inhibitori de căi de semnalizare, ibrutinib sau idelalisib* + Rituximab sau venetoclax, atât în prima linie cât şi în recădere, [V, A] iar la pacienţii "Fit" se poate consolida răspunsul prin allo-transplant de celule stem, dacă sunt eligibili [III, B].
- inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] până la progresie sau intoleranţă, este prima recomandare sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă +/- obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri
- Idelalisib* + Rituximab la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [V, A]
- Venetoclax monoterapie la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [V, A]
- Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni
Alte regimuri terapeutice recomandate:
- Alemtuzumab** +/- rituximab* [2, A]
- High dose Metilprednisolon (HDMP) + Rituximab* (R) [2, A]
- Obinutuzumab* [2, A]
(2)La pacienţii fără deleţie 17p sau mutaţie a p53, terapia este orientată în funcţie de statusul de fitness al pacientului (fit = fizic activ, fără probleme majore de sănătate, funcţie renală normală). Majoritatea pacienţilor întâlniţi în practică se încadrează în categoria less-fit.
1.La pacienţi taraţi, cu comorbidităţi sau vârstnici (> 65 ani) şi consideraţi less-fit, trebuie să avem ca şi scop creşterea toleranţei şi eficacităţii tratamentului.
Cele mai eficiente regimuri terapeutice sunt:
- anticorpi monoclonali anti CD20 (preferabil Obinutuzumab/Rituximab/Ofatumumab) + chlorambucil - 6 cicluri [I, A] - standard
- inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] până la progresie sau intoleranţă, aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV, sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă +/- obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri
- BR (Bendamustina* rituximab) - cu bendamustina 70 mg/m2 primul ciclu, escaladat la 90 mg/m2 dacă este tolerat [2, A]
- Venetoclax 12 luni + Obinutuzumab 6 cicluri
Alte regimuri terapeutice recomandate:
- High dose Metilprednisolon (HDMP) + R* [2, B]
- Rituximab* [3]
- Obinutuzumab* [2, B]
- Chlorambucil/ciclofosfamidă - atunci când ţinta de răspuns urmăreşte o stabilizare uşoară a progresiei bolii ca monoterapie alchilantă, şi administrarea anticorpului monoclonal este contraindicată [3]
2.La pacienţii fit fără comorbidităţi şi < 65 ani
Regimuri terapeutice recomandate:
- FCR (Fludarabina-ciclofosfamida-rituximab) considerată terapia standard, cu cea mai mare OS [I, A] comparativ cu alte combinaţii cu chimioterapie
- BR (Bendamustina*- rituximab) la pacienţii cu istoric de infecţii [I, B]
- Ibrutinib - poate aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV
- Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni [2, B]
Alte regimuri terapeutice recomandate:
- Ibrutinib* + Rituximab* [2, B]
- CCR (Cladribrine-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
- PCR (Pentostatin*-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
- FR - nu e indicată la del 11q [2, A]
- HDMP + R* [2, B]
Terapie de menţinere - Lenalidomida* - la pacienţii cu status nonmutat IgHV sau del 17p/mutaţie TP53 şi BMR între 10-4- 10-2 sau BMR peste 10-2 după imunochimioterapie [III].
SECŢIUNEA 3:Terapia LLC refractar sau recăzut
Tratamentul se reiniţiază doar la pacienţii cu boală simptomatică.
Cei mai mulţi pacienţi primesc tratament intermitent urmat de perioade de remisiune sau boala stabilă, care însă, sunt de regulă, de fiecare dată mai scurte după fiecare regim terapeutic, astfel că mulţi pacienţi dobândesc rezistenţă la tratament.
Pentru pacienţii cu boală refractară sau recădere precoce (s ub 12-24 luni la monoterapie sau sub 24-36 luni sub imunochimioterapie) se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau schimbarea regimului terapeutic cu alegerea unei terapii disponibile care includ Ibrutinib/Idelalisib + Rituximab, sau Venetoclax +/-R, şi consolidarea prin allo-transplant de celule stem dacă pacienţii sunt fit şi eligibili:
- Trial clinic
- inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, A] - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă
- Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani
- Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [III, B]
- Venetoclax monoterapie până la progresie sau intoleranţă la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]
- Altă imunochimioterapie de tip FCR-lite sau B*R 6 cicluri poate fi aleasă dacă nu este prezentă del 17p/mutaţia TP53
Tratamentul secvenţial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR (ibrutinib).
Se poate face consolidarea răspunsului cu allo-transplant de celule stem la pacienţi fit şi eligibili mai ales la pacienţii cu del17p/mutaţie p53 [V, B].
Pentru pacienţii cu boală recăzută tardiv (peste 12-24 luni la monoterapie sau peste 24-36 luni sub imunochimioterapie), se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau alegerea unei terapii disponibile care include terapii inovatoare cu Ibrutinib/Idelalisib + Rituximab, sau Venetoclax +/-R sau imunochimioterapie BR sau FCR la pacienţii fit, inclusiv repetarea primului regim terapeutic.
- Trial clinic
- inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, A] - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranţă
- Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani
- Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecţioasă şi se iau măsuri pentru prevenirea infecţiei [III, B]
- Venetoclax monoterapie până la progresie sau intoleranţă la pacienţii care nu sunt adecvaţi pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]
- Repetă primul regim terapeutic, inclusiv FCR sau BR 6 cicluri, la pacienţii fit şi fără del 17p/mutaţie TP53 [II, B]
Tratamentul secvenţial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR (ibrutinib).
Alte regimuri terapeutice recomandate:
- Alemtuzumab** + rituximab [2, A]
- Chlorambucil + anti-CD20* - rambursat doar rituximab [2, A] doar la pacienţi less-fit fără del 17p/mutaţie TP53
- FC + Ofatumumab [2, A] - la pacienţi fit, fără del 17p/mutaţie TP53, răspuns superior vs FCR
- HDMP + rituximab* [2, A]
- Idelalisib* [2, A]
- Lenalidomide* + rituximab* [2, A]
- Obinutuzumab* [2, A] fără del 17p/mutaţie TP53
- Ofatumumab* [2, A]
- PCR* [2, A] fără del 17p/mutaţie TP53
- Venetoclax* [2, A]
- B*R + ibrutinib* [2, B] fără del 17p/mutaţie TP53
- B*R + idelalisib* [2, B] fără del 17p/mutaţie TP53
Terapie de menţinere după a doua linie terapeutică - Lenalidomidă* sau Ofatumumab* [2, B]
Rolul transplantului de celule stem hematopoietice în LLC.
Transplantul autolog de celule stem nu este util în LLC [I, A].
Transplantul allogeneic de celule stem trebuie luat în considerare la pacienţii care obţin remisiune cu inhibitori BCR sau BCL2 după recidivă precoce de la chemoimmunoterapie şi/sau cu del (I7p) sau mutaţia TP53. În această situaţie, tratamentul pe termen lung cu inhibitori este o opţiune alternativă. Decizia ar trebui să se bazeze pe riscul de transplant şi de boală (de exemplu, disponibilitatea donatorului potrivit, vârsta şi comorbidităţile pacienţilor şi răspunsul la tratament) şi preferinţele pacientului, în urma unei discuţii atente asupra riscurilor şi beneficiilor unui transplant alogenetic.
La pacienţii care au avut eşec la mai multe linii de tratament, trebuie luat în considerare transplantul allogeneic de celule stem [III, B].
Situaţii speciale: la pacienţi cu tablou clinic de limfom, sau/şi fără alte opţiuni de tratament după recădere, se poate avea în vedere şi imunochimioterapia de tip limfom, cure RCVP sau RCHOP, maxim 6 cicluri.
SECŢIUNEA 4:Scheme de tratament
(1)CLORAMBUCIL
- Clorambucil: 10 mg/m2 pe zi zilele 1-7
sau
- Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi zilele 1-7
Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni, pentru cca 6 cicluri
Se poate asocia cu Rituximab, Ofatumumab sau Obinutuzumab, conform schemelor specifice (detaliate mai jos)
(2)RITUXIMAB
- Rituximab 375 mg/m2/zi ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/m2/zi ziua 1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
Asocierea se poate face cu Fludarabina şi Ciclofosfamida (FCR) sau Chlorambucil (R-Chl) sau Bendamustina (BR)
(3)OBINUTUZUMAB
- 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 şi ziua 15 ciclul 1, 1000 mg ziua 1 ciclurile 2-6, la interval de 4 săptămâni, în asociere cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 a ciclurilor.
(4)OFATUMUMAB
- 300 mg în ziua 1 şi 1000 mg în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni
-- se asociază cu fludarabine şi ciclofosfamidă, similar FCR timp de până la maximum 6 cicluri, în LLC recidivată
-- se asociază cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 a ciclurilor, până la 12 cicluri, în LLC de prima linie
- 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni), în LLC refractară la alemtuzumab şi fludarabina.
(5)FLUDARABINA
- Fludarabina 25-30 mg/m2/zi IV sau 40 mg/m2/zi oral zilele 1-5
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pentru 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)
(6)BENDAMUSTINA
- Bendamustina 100 mg/m2/zi IV ziua 1 şi 2, la interval de 4 săptămâni pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)
(7)FCR
- Ciclofosfamida: 250 mg/m2 IV ziua 1-3
- Fludarabina: 25 mg/m2/zi IV sau 40 mg/m2/zi oral zilele 1-3
- Rituximab 375 mg/m2/zi ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/m2/zi ziua 1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)
(8)BR
- Bendamustina 90 mg/m2/zi IV ziua 1 şi 2 (a se utiliza 70 mg/m2 la peste 65 ani)
- Rituximab 375 mg/m2/zi IV ziua 1 ciclul 1 şi 500 mg/m2/zi IV ziua 1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)
(9)IBRUTINIB
- 420 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă
(10)ACALABRUTINIB
- 100 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă
(11)ACALABRUTINIB + OBINUTUZUMAB
- Acalabrutinib 100 mg/zi oral până la progresie sau intoleranţă
- Obinutuzumab din ciclul 2 (interval ciclu 28 zile) 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 şi ziua 15 ciclul 2, 1000 mg ziua 1 ciclurile 3-7, la interval de 4 săptămâni
(12)IDELALISIB
- 150 mg x 2/zi oral până la progresie sau intoleranţă
(13)VENETOCLAX
- 400 mg/zi până la progresie sau intoleranţă; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală
(14)VENETOCLAX + RITUXIMAB
- Venetoclax 400 mg/zi 24 luni; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală
- Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei pentru venetoclax şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile, şi se administrează timp de 6 cicluri, la interval de 28 zile, 375 mg/m2 pentru Ciclul 1 şi 500 mg/m2 pentru Ciclurile 2-6.
(15)VENETOCLAX + OBINUTUZUMAB
- Venetoclax 400 mg/zi 12 luni; se iniţiază cu 20 mg/zi şi se creşte progresiv în decurs de 5 săptămâni pentru evitarea sindromului de liză tumorală, începând din ziua 22 a ciclului 1 până în ziua 28 ciclul 2
- Obinutuzumab trebuie administrat 100 mg în Ciclul 2 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Se administrează 1000 mg în Zilele 8 şi 15 ale Ciclului 2 şi Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.
(16)ALEMTUZUMAB
- 3 mg ziua 1,10 mg ziua 2 şi 30 mg ziua 3, apoi 30 mg x 3/săptămâna până la 12 săptămâni, injecţie sc.
Profilaxie: Biseptol + acyclovir/valacyclovir (3 zile/săpt)
(17)R-CHOP
- Rituximab 375 mg/m2 ziua 0 sau 1
- Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v, ziua 1
- Doxorubicin 50 mg/m2 i.v, ziua 1
- Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
- Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1-5 (sau dexametazona echivalent)
Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.
(18)R-CVP
- Rituximab 375 mg/m2 ziua 0 sau 1
- Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v, ziua 1
- Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
- Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1-5 (sau dexametazona echivalent)
Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.
Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service Grading System)
SECŢIUNEA 5:Grade de recomandare ESMO:
(1)Nivelul dovezii
I.Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II.Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta-analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
III.Studii de cohort prospective
IV.Studii de cohort retrospective sau studii case-control
V.Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor
(2)Grad de recomandare
A)Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare- puternică.
B)Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare - în general recomandate.
C)Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, ...), recomandare - opţională
D)Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.
E)Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - niciodată recomandate.
SECŢIUNEA 6:Grade de recomandare NCCN. Categorii de dovezi şi consens
Categoria 1: Pe baza dovezilor la nivel înalt, există consens uniform. NCCN a consimţit că intervenţia este adecvată.
Categoria 2A: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există un consens uniform al NCCN că intervenţia este adecvată.
Categoria 2B: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există consensul NCCN că intervenţia este adecvată.
Categoria 3: Pe baza oricărui nivel de probă, există un dezacord major al NCCN că intervenţia este adecvată.
CAPITOLUL VI:Bibliografie
1.Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 32, 2020 https://doi.Org/10.1016/j.annonc.2020.09.019
2.NCCN Guidelines Version 2.2021
Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
3.UpToDate
ANEXA nr. 9:LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
CAPITOLUL I:
Introducere
Leucemia mieloidă cronică (LMC) este hemopatia malignă caracterizată prin expansiunea predominantă a liniei granulocitare. Aceasta rezultă din proliferarea clonală a celulelor stem hematopoietice pluripotente (CSH). Expansiunea include, frecvent, şi seriile megacariocitară, uneori monocitară, eritrocitară şi limfocitară. Celulele maligne sunt caracterizate prin prezenţa cromozomului Philadelphia, notat Ph1 sau Ph1, şi a echivalentului său biomolecular, transcriptul BCR-ABL. LMC este încadrată în categoria neoplaziilor mieloproliferative (myeloproliferative neoplasms, MPN) în clasificarea OMS. Sinonim cu LMC se utilizează frecvent denumirea de leucemie granulocitară cronică (LGC). European Leukemia Net (ELN, www.leukemia-net .org) formulează şi actualizează frecvent recomandări pentru LMC, care sunt la baza prezentului ghid.
CAPITOLUL II:Etiologie
Etiologia este necunoscută. Dozele crescute de radiaţii ionizante sunt incriminate, constatându-se o incidenţă crescută a bolii după o perioadă medie de 4 ani pentru pacienţii iradiaţi pentru spondilita ankilopoetică şi de 11 ani pentru supravieţuitorii japonezi ai bombelor atomice. Există, de asemenea, suspiciunea implicării în LMC a efectului leucemogen al tutunului. Nu s-a demonstrat existenţa unei predispoziţii familiale a bolii.
CAPITOLUL III:Epidemiologie
Incidenţa bolii este sub 2 cazuri la 100.000 de persoane/an, şi reprezintă aproximativ 15% din totalul cazurilor de leucemie. Boala "favorizează" într-o anumită măsură sexul masculin, cu un raport bărbaţi: femei de circa 1.4:1. Vârsta cea mai frecventă a pacienţilor la diagnostic este situată între 55 şi 65 de ani. LMC este rară la copii şi adolescenţi, reprezentând aproximativ 3% dintre leucemiile copilului.
CAPITOLUL IV:Evoluţia naturală a LMC
SECŢIUNEA 1:
Netratată, LMC este o boală bifazică: o fază cronică (FC), cu durată medie de 3-5 ani, urmată de trecerea la faza blastică (FB), de leucemie acută, finală, cu durata mediană de supravieţuire de 3-9 luni. Frecvent această fază blastică este precedată de una intermediară, faza accelerată (FA). Criteriile OMS şi ELN pentru fazele LMC sunt prezentate în tabelul 1.
SECŢIUNEA 2:
(1)Tabelul 1. Criterii de fază cronică, accelerată şi blastică în LMC
FAZA | OMS 2017 | ELN |
CRONICĂ | ||
Anomalii citogenetice | Prezenţa genei de fuziune BCR-ABL 1, fără criterii de fază accelerată sau blastică | Prezenţa genei de fuziune BCR-ABL 1, fără criterii de fază accelerată sau blastica |
Sunt acceptate anomalii citogenetice adiţionale la diagnostic | Sunt acceptate anomalii citogenetice adiţionale la diagnostic | |
ACCELERATĂ | ||
Blaşti în P sau MO | 10-19% | 15-29% blaşti sau blaşti şi promiclocite > 30%, dar cu blaşti < 30% |
Bazofilie periferică | > / = 20% | > / = 20% |
Plachete | Trombocitopenie persistentă < 100.000/mmc independenta de tratament sau trombocitoză persistentă > 1 mil/mmc fară răspuns la tratament | Trombocitopenie persistentă < 100.000/mmc independenta de tratament |
Evoluţie clonală | - Prezenţa anomaliilor genetice in celulele Ph + în momentul diagnosticului - Apariţia anomaliilor genetice de tip "major route"* în celulele Ph + pe perioada tratamentului | Apariţia anomaliilor cromozomiale clonale adiţionale pe perioada tratamentului |
Valorile leucocitelor şi dimensiunile splinei | Persistenţa sau creşterea L > 10000/mmc fără răspuns la tratament Persistenţa sau evoluţia splenomegaliei fără răspuns la tratament | NA |
BLASTICĂ | ||
Blaşti în P sau MO | > / = 20% | > / = 30% |
Caracteristici definitorii adiţionale | Proliferare blastică extramedulară (exceptând splina), focare blastice mari în splină sau MO | Interesare blastică extramedulară (exceptând splina) |
*anomalii cromozomiale de tip "major route": al 2-lea cr. Ph, trisomie 8, izocromozom 17q, trisomie 19.
(2)Prezentarea clinică a fazei cronice
90 până la 95% dintre pacienţii cu LMC sunt diagnosticaţi în faza cronică a bolii. În peste jumătate dintre cazuri, în lumea vestică, diagnosticul este unul întâmplător, relevat de examinări sanguine de rutină, sistematice, sau în cursul investigării altor patologii. Debutul bolii este insidios.
(3)Simptomatologia poate include:
- astenie, fatigabilitate
- durere sternală în porţiunea inferioară
- simptome determinate de splenomegalie: jenă sau durere la nivelul hipocondrului stâng, balonare, senzaţie de plenitudine/saţietate precoce
- aşa-numitele "semne generale": scădere ponderală nedorită, transpiraţii, febră neinfecţioasă, sunt rare în faza cronică a bolii.
- pot fi prezente simptome ale bolilor asociate, cum ar fi ulcerul duodenal (prin hiperhistaminemie)
(4)Examenul clinic poate regăsi:
- paloarea cutaneo-mucoasă
- splenomegalie
- hepatomegalie
- mai rar: necroza degetelor prin obstrucţii microvasculare (acronecroze), acnee, sindrom Sweet (dermatoză acută neutrofilică).
(5)Examinări paraclinice:
Hemograma se caracterizează în principal prin leucocitoză care poate atinge valori impresionante, de peste 500.000/mmc. Fenomenul de leucostază apare rar chiar şi la aceste valori extreme. Anemia poate fi prezentă, de obicei discretă. O trombocitoză poate fi prezentă în 30-50% din cazuri, dar este de obicei la valori moderate, sub cele întâlnite în trombocitemia esenţială.
Tabloul sanguin, deviere la stânga a formulei leucocitare până la blaşti în sângele periferic ("mielemie armonioasă"). Prezenţa bazofiliei este un semn de alarmă general pentru mieloproliferări cronice, şi în cazul LMC, numărul bazofilelor este un criteriu de încadrare în faza accelerată a bolii. Eozinofilia poate fi uneori prezentă.
Bilanţul biochimic:
- LDH sunt frecvent crescute ca urmare a unui turnover celular accelerat
- hiperuricemia este şi ea o consecinţă a turnoverului leucocitar accelerat
- vitamina B12 serică este de obicei crescută, chiar dacă componenta funcţională poate fi scăzută.
- pseudo-hipoglicemia şi/sau pseudo-hiperpotasemia pot fi prezente
- bilanţul biochimic trebuie să includă evaluarea standard a funcţiei renale şi hepatice, care aduc informaţii şi despre viitoarea toleranţă la tratament.
Aspiratul medular şi medulograma. Deşi diagnosticul de LMC poate fi stabilit folosind exclusiv sânge periferic, aspiratul medular poate folosi pentru a obţine material pentru morfologie medulară care să elucideze stadiul efectiv al bolii şi/sau pentru a permite realizarea unui cariotip complet.
Biopsia osteomedulară nu este utilizată în rutină.
Examenul citogenetic nu este o examinare sine qua non pentru diagnosticul pozitiv al LMC. El poate permite descrierea unor eventuale anomalii cromozomiale adiţionale (ACA) cromosomului Ph1, cu semnificaţie prognostică. De asemenea, cariotipul clasic sau tehnica FISH permit diagnosticul în rarele cazuri cu transcript atipic.
Examenul molecular este standardul de diagnostic şi urmărire a pacienţilor cu LMC. Se investighează expresia transcriptului BCR-ABL. În particular, se utilizează metoda PCR cantitativă cu reverstranscripţie (qRT-PCR). Se efectuează din sânge periferic şi permite cuantificarea rapidă şi precisă a încărcăturii BCR- ABL.
SECŢIUNEA 3:Faza accelerată şi faza blastică
(1)Până la 10% dintre pacienţii cu LMC sunt diagnosticaţi în faza accelerată sau cea blastică:
- În faza accelerată (FA), din punct de vedere clinic, poate exista o agravare a stării generale, uneori cu apariţia de "semne generale": febră, transpiraţii, scădere ponderală. Paraclinic, s-au formulat diferite criterii care indică o fază accelerată, cu semnificaţia progresiei iminente către o fază blastică patentă. Criteriile de fază accelerată OMS şi ELN sunt prezentate în tabelul 1.
- Faza blastică (FB) reprezintă cea mai frecventă cauză de deces în LMC (criterii în tabelul 1). S. De remarcat o discrepanţă între criteriile OMS şi ELN: ELN defineşte faza blastică de la 30% blaşti în sus, iar procentele între 15 şi 29% blaşti le încadrează ca fază accelerată.
(2)Diagnosticul pozitiv. Diagnosticul de LMC este dat de prezenţa transcriptului BCR-ABL şi/sau a cromozomului Ph1. Asociat se regăseşte leucocitoză, trombocitoză, mielemie şi uneori splenomegalie.
(3)Diagnosticul diferenţial se face cu alte mieloproliferări cronice, dar prezenţa transcriptului BCR-ABL tranşează diagnosticul. Faza mieloblastică a LMC este uneori greu de diferenţiat faţă de leucemia acută mieloidă (LAM) cu eozinofilie sau de LAM cu bazofilie. Diferenţierea între puseul limfoblastic al LMC şi o leucemie acută limfoblastică (LAL) Ph + de novo este dificilă dacă nu există un istoric documentat de LMC.
CAPITOLUL V:
(1)Ţintele tratamentului în LMC sunt remisiunea hematologică, citogenetică, şi moleculară, cu prezervarea unei calităţi bune a vieţii pacientului.
(2)Criterii de răspuns în LMC
1.Răspunsul hematologic se evaluează prin efectuarea unei hemograme şi a unei examinări citologice din sângele periferic (tablou sanguin). El urmăreşte normalizarea parametrilor hematologici şi dispariţia devierii la stânga de la prezentare. Criteriile de răspuns hematologic sunt prezentate în tabelul 2.
Tabel 2 Criterii de răspuns hematologic complet în LMC [Arber Blood 2016]. Toate cele patru criterii trebuie întrunite
1. lecocite sub 10.000/mmmc 2. trombocite sub 450.000/mmc 3. fără leucocite imature în sângele periferic 4. fără splenomegalie palpabilă |
2.Răspunsul citogenetic nu este utilizat în mod curent, dacă există posibilitatea folosirii biologiei moleculare. Se evaluează prin efectuarea unui cariotip clasic medular sau prin FISH şi urmăreşte dispariţia translocaţiei (9:22). Efectuarea unui cariotip clasic este opţională, putând fi suplinită prin efectuarea unei cuantificări BCR-ABL prin biologie moleculară.
3.Răspunsul molecular este evaluat prin biologie moleculară, prin efectuarea unei analize cantitative a transcriptului BCR-ABL. Răspunsul molecular major (major molecular response, MMR) este definit ca raportul BCR-ABL/ABL (sau, mai rar, altă genă control) sub 0.1%, echivalent cu un MR3. Nivelurile de răspuns MR4, MR4, 5 şi MR5 se numesc răspunsuri moleculare adânci (deep MR). Ele sunt echivalente cu un nivel al procentajului de celule potenţial pozitive pentru BCR-ABL de respectiv sub 0.01%, sub 0.003% şi sub 0.001%. Mai multe studii au confirmat existenţa unei corelaţii constante între răspunsul molecular şi cel citogenetic. Se consideră că sub 1% BCR-ABL echivalează cu un RCyC. Recomandările ELN pentru evaluarea răspunsului la tratament în LMC sunt sumarizate în tabelul 3.
(3)Evaluarea tratamentului în LMC-FA. Evaluarea hemogramei se practică mai des, în funcţie de tratamentul urmat, iar cea moleculară la un interval mai scurt decât în faza cronică.
(4)Evaluarea tratamentului în LMC-FB. Se folosesc criterii de evaluare a răspunsului la tratament similare celor din leucemiile acute. De menţionat faptul că evaluarea moleculară se efectuează preferenţial din sânge medular.
(5)Tabel 3. Definiţii ale răspunsului la tratamentul de primă linie în LMC după ELN 2020 (Hochhaus Leukemia 2020)
Moment | Răspuns optim | Avertizare | Eşec |
la diagnostic | ACA de risc înalt ELTS risc înalt | ||
la 3 luni | BCR-ABL < / = 10% | BCR-ABL > 10% | BCR-ABL > 10% reconfirmat la 1-3 luni |
la 6 luni | BCR-ABL < / = 1% | BCR-ABL > 1-10% | BCR-ABL > 10% |
la 12 luni | BCR-ABL < / = 0.1% | BCR-ABL > 0.1-1% | BCR-ABL > 1% |
ulterior, în orice moment | BCR-ABL < / = 0.1% | BCR-ABL > 0.1-1% Pierderea BCR-ABL < / = 0.1% (MMR) | BCR-ABL > 1% ACA de risc înalt Mutaţii asociate cu rezistenţă |
Pentru pacienţii la care se are în vedere oprirea TKI (TFR), răspunsul optim este BCR-ABL < 0.01% (MR4)
Schimbarea tratamentului este de evaluat dacă un MMR (BCR-ABL < 0.1%) nu este atins în 36-48 de luni.
ELTS - EUTOS long term survival score.
Pierderea MMR (BCR-ABL < 0.1%) semnifică un eşec la pacienţii la care s-a oprit tratamentul (TFR)
Răspuns optim: asigură cel mai bun rezultat pe termen lung şi nu există indicaţie pentru schimbarea tratamentului
Eşec: pacientul ar trebui să primească alt tratament, pentru a limita riscul de progresie a bolii sau de deces
Avertizare: semnifică necesitatea urmăririi la intervale mai mici a pacientului, pentru a schimba tratamentul la timp în caz de eşec.
(6)Opţiuni terapeutice în LMC
De la aprobarea primului inhibitor de tirozin-kinază (ITK) BCR-ABL în urmă cu peste 15 ani, tratamentul LMC în fază cronică, accelerată sau blastică se bazează pe această clasă de substanţe.
Imatinib. Este utilizat în terapia LMC din 1999. Tratamentul cu imatinib este bine tolerat, pentru perioade lungi de timp. Avantajele imatinibului sunt costul redus, fiind disponibile la ora actuală numeroase produse generice, şi experienţa clinică mai îndelungată care arată lipsa toxicităţii de organ. ITK de generaţia a 2-a administrate în primă linie terapeutică nu au dovedit o superioritate în rata de supravieţuire a pacienţilor cu LMC în fază cronică. Având în vedere faptul că tratamentul cu imatinib este de lungă durată, interacţiunile alimentare şi cele medicamentoase ale acestui preparat sunt extrem de relevante, recomandându-se discutarea acestora cu pacientul.
Nilotinibul şi dasatinibul sunt ITK de generaţia a 2-a (ITK2), cu activităţi farmacodinamice mai mari decât a imatinibului. Sunt aprobate în linia 1 în faza cronică, şi din linia a 2-a în fază accelerată, în ţara noastră, iar dasatinibul şi în faza blastică (limfoidă sau mieloidă).
Bosutinbul, ITK de generaţia a 2-a, este aprobat în LMC FC, FA, FB începând cu linia a 2-a
Ponatinib. Ponatinibul este considerat un ITK de generaţia a 3-a. Este singurul compus activ şi la pacienţii care prezintă mutaţia T315I, care conferă bolii rezistenţă la ceilalţi ITK enumeraţi mai sus. Ponatinibul este asociat cu efecte secundare vasculare cu fenomene tromboembolice potenţial letale, cum ar fi obliterarea vaselor sanguine la nivelul creierului, al inimii sau al extremităţilor care au dus inclusiv la amputaţii sau la necesitatea unor intervenţii de recanalizare. Medicamentul a fost aprobat cu black box warning, însemnând monitorizarea mai atentă a acestor pacienţi, care include raportarea tuturor efectelor secundare, indiferent de severitate. Este aprobat/rambursat în ţara noastră la "pacienţi cu LMC în FC, FA sau FB, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I".
Interferonul Alfa (IFNAlfa) a fost tratamentul de elecţie înainte de apariţia ITK, şi este actualmente de interes în special la paciente în timpul sarcinii. Este rambursat în ţara noastră în formele IFNAlfa 2a şi 2b, nu şi în forma pegylată, cu profil de toleranţă şi eficacitate mai bun. Interesul pentru acest preparat în LMC cunoaşte un reviriment în ultima perioadă, fiind în curs trialuri în asociere cu ITK.
(7)Conduita terapeutică la pacientul cu LMC
Scopul tratamentului în LMC este asigurarea unei speranţe de viaţă cvasinormală cu o afectare cât mai mică a calităţii vieţii. Rezultatele urmăresc remisiunea hematologică, citogenetică, moleculară şi, ideal, oprirea tratamentului cronic. Recomandările ELN de urmărire şi evaluare a răspunsului la tratamentul de primă linie sunt sumarizate în tabelul 3.
Alegerea primului ITK (imatinib, dasatinib, nilotinib sunt aprobate şi rambursate în ţara noastră ca primă linie) este de apanajul medicului curant. ELN recomandă luarea în calcul a cost-eficienţei, fiind vorba de un tratament pe termen lung, potenţial pe viaţă. Dintre ITK aprobaţi în primă linie, doar imatinibul există ca generic, cu costuri semnificativ mai mici, iar recomandările ELN subliniază importanţa analizei de cost eficienţă. ELN recomandă monitorizarea răspunsului molecular la 3 luni până la obţinerea unui răspuns molecular major (MR3) şi apoi la intervale care să nu depăşească 6 luni. Recomandările European Leukemia Net din 2013 pentru pentru tratamentul de primă linie al fazei cronice şi switch-ul ITK în caz de eşec sau intoleranţă sunt sumarizate în tabelul 4.
(8)Tabel 4. Recomandări terapeutice în LMC după European Leukemia Net 2013 (www/leukemia-net .org, Baccarani Blood 2013)
Linia 1 | Toţi pacienţii | imatinib 400 mg sau dasatinib 100 mg sau nilotinib 2 x 300 mg tiparea HLA pentru căutare de donator la pacienţi cu risc înalt sau ACA major route |
Linia a 2-a | Intoleranţă sau toxicitate Eşec | switch la alt TKI de primă linie switch la alt TKI tiparea HLA si căutare de donator discutarea transplantului allogenic |
Linia a 3-a | Eşec sau intoleranţă la 2 linii terapeutice | switch pe alt TKI sau transplant allogenic la pacienţii eligibili |
Oricând, dacă T315I prezentă | ponatinib sau transplant allogenic la pacienţii eligibili sau tratament experimental |
(9)Stop ITK
Datorită eficienţei spectaculoase a ITK prin creşterea supravieţuirii, numărul pacienţilor pe tratament cronic cu aceste molecule a început să crească. Astfel, în afară faptului că reprezintă un imens succes terapeutic, tratamentul cu ITK a devenit treptat, tot mai costisitor pentru sistemele de sănătate. Văzând numărul mare de pacienţi la care boala sub tratament devine nedetectabilă (deep MR), ceea ce poate echivala cu o vindecare, s-a pus, logic, problema întreruperii tratamentului cu ITK. Actualmente, tratamentul cu ITK poate fi întrerupt la pacienţii cu răspuns molecular profund şi susţinut. Studiile realizate până în prezent au arătat că în jur de 50% dintre pacienţii la care se opreşte tratamentul cu ITK rămân cu un RMM pe termen lung. Recomandările ELN 2020 pentru oprirea tratamentului cu ITK sunt redate în tabelul 5.
Este important de reţinut sindromul de abstinenţă care poate apărea după oprirea ITK, manifestat prin: dureri osoase şi articulare, artrită la nivelul umerilor, membrelor superioare şi coloanei cervicale. Tratamentul constă în administrarea de antiinflamatoare steroidiene sau nonsteroidiene. Simptomatologia poate persista în medie până la 7 luni, dar remite după reintroducerea ITK în aproximativ 3 săptămâni.
Pacienţii la risc pentru apariţia sindromului sunt cei cu durată lungă de tratament cu ITK şi cei cu istoric de patologie osteoarticulară.
(10)Tabelul 5. Recomandările ELN 2020 de oprire a ITK (Hochhaus Leukemia 2020)
Criterii obligatorii |
- Fază cronică, fără istoric de fază accelerată/blastică - Pacient motivat cu care comunicarea este facilă/fluidă - Acces la testare qPCR de calitate înaltă, conform scalei internaţional, în timp real - Acceptul pacientului de a fi monitorizat mult mai frecvent din momentul încetării terapiei: lunar în primele 6 luni, apoi la 2 luni în următoarele 6-12 luni, apoi o data la 3 luni |
Criterii minime (oprirea tratamentului este permisă) |
- Dacă pacientul se află la prima linie terapeutică, sau la a 2-a linie, dacă motivul schimbării a fost doar intoleranţa - Prezenţa transcripturilor BCR-ABL1 tipice, e13a2 sau e14a2 - Durata terapiei cu ITK > 5 ani (4 ani pentru ITK de generaţia a 2-a) - Durata răspunsului molecular profund (de la MR4 în sus) > 2 ani - Fără istoric de eşec la tratament |
Criterii optime (oprirea terapiei este de luat în considerare) |
- Durata terapiei cu ITK > 5 ani - Durata răspunsului molecular profund > 3 ani dacă MR4 - Durata răspunsului molecular profund > 2 ani dacă MR4, 5 |
(11)Rezistenţa la tratament
În funcţie de momentul apariţiei, există rezistenţa primară, definită ca lipsa de răspuns iniţial la tratament, sau secundară, definită prin reapariţia clonei maligne în cursul tratamentului.
Cu mijloacele terapeutice actuale, eşecul de a obţine un răspuns hematologic complet în prima linie se observă la sub 2% pacienţi, iar al obţinerii răspunsului citogenetic major la sub 10%.
Este utilă secvenţarea domeniului tirozin-kinazic ABL, diferite mutaţii fiind asociate cu rezistenţă la unul sau mai mulţi ITK. Mutaţia T315I este asociată cu rezistenţă la toţi ITK disponibili în afară de ponatinib.
(12)Opţiuni terapeutice în caz de eşecul ITK de linia întâi
Ideal, eşecul tratamentului de linia întâi ar trebui să fie urmat de analiza profilului mutaţional al domeniului tirozin-kinazic al genei ABL. Alegerea liniei a 2-a de ITK se va face ideal în funcţie de acest profil. Dacă nu există mutaţii asociate cu rezistenţă, alegerea de va face după statusul clinic-biologic al pacientului, luând în considerare comorbidităţile. Pentru situaţii în care este decelată o mutaţie asociată cu rezistenţă la ITK, recomandările ELN 2020 de alegere a ITK sunt sumarizate în tabelul 6. Oportunitatea transplantului allogenic este de luat în considerare (vezi şi recomandările ELN 2013 sumarizate tabel 4).
Tabelul 6. Recomandările ELN 2020 de alegere a ITK după profilul mutaţional (Hochhaus Leukemia 2020)
T315I | Ponatinib |
F317L,/V/I7C, T315A | Nilotinib, bosutinib sau ponatinib |
V299L | |
Y253H, E255V/K, F359V/I/C | Dasatinib, bosutinb sau ponatinib |
Există date insuficiente legate de rezistenţa la bosutinib in vivo. Date in vitro sugerează ca mutaţia E255K şi, în mai mică măsură, mutaţia E255V, ar fi asociate cu un răspuns mai slab la bosutinib.
(13)Tratamentul în sarcină
Pacienţilor diagnosticaţi cu LMC li se recomandă să folosească metode contraceptive.
ITK sunt teratogeni. Sunt puţine date despre evoluţia sarcinilor din cursul tratamentului cu nilotinib sau dasatinib. Este de preferat ca momentul concepţiei să fie amânat până la obţinerea unui răspuns molecular major de durată, pentru a putea întrerupe tratamentul fără risc major. În caz de sarcină dorită:
- se recomandă întreruperea ITK după ovulaţie.
- se contraindică ITK între săptămânile 5-13 după ultimul ciclu menstrual.
- la nevoie, hidroxiureea se poate administra în siguranţă, în trimestrele II şi III.
- în cazuri de LMC florid, în primul trimestru se poate efectua leucafereză pentru citoreducţie
- interferonul este o alternativă terapeutică cu profil de siguranţă acceptabil pentru embrion şi făt, putându-se administra în timpul primelor două trimestre
- în trimestrul III, dacă nu există răspuns la tratamentul cu interferon sau hydroxiuree, se poate administra imatinib, şi, în caz de lipsă de răspuns, ITK de generaţia a 2-a.
Monitorizarea se efectuează mai frecvent, în funcţie de adâncimea răspunsului terapeutic existentă în momentul concepţiei, de exemplu lunar dacă MR4 sau la 2 luni dacă MR4, 5.
- reluarea tratamentului cu ITK ar trebui făcută cât mai repede post partum. Se poate opta însă, în funcţie de statusul bolii, pentru amânarea reintroducerii astfel încât să permită alăptarea, în special în primele zile, pentru a oferi colostru nou-născutului.
- există raportate cazuri de sarcini cu evoluţie normală la paciente care nu au întrerupt ITK înainte de concepţie şi/sau pe tot parcursul sarcinii.
(14)Tratamentul în faza accelerată şi faza blastică
În ciuda eficienţei ITK, în situaţia progresiei bolii spre FB, puţini pacienţi sunt supravieţuitori de lungă durată, iar singura opţiune care permite realist vindecarea este la această oră transplantul medular allogenic. Doze crescute de ITK (imatinib 600-800 mg/zi sau dasatinib 140 mg/zi) sunt aprobate pentru tratamentul FB din LMC.
Deşi rata de RHC la administrarea de ITK depăşeşte 50% în faza blastică, mieloidă sau limfoidă, rata de răspuns citogenetic este mică, iar supravieţuirea mediană pare a nu depăşi un an.
De menţionat faptul că dasatinibul penetrează bariera hematoencefalică şi este, astfel, de preferat în puseul limfoblastic.
În caz de eşec al tratamentului cu ITK, se poate tenta chimioterapie standard pentru acutizări, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare, mult sub cele obţinute pentru leucemiile acute de novo, mai puţin de 10% dintre pacienţi revenind la faza cronică a bolii. Recomandările ELN 2020 de gestionare a pacientului cu LMC în fază avansată sunt sumarizate în tabelul 7.
Tabel 7. Recomandări pentru gestionarea LMC în faze avansate după ELN 2020 (Hochhaus Leukemia 2020)
Prevenţie: eliminarea transcriptului BCR-ABL | Asigurarea unui tratament eficient cu inhibitori de tirozin-kinază. |
Aberaţii cromozomiale adiţionale de risc înalt | Monitorizare atentă; a se lua în considerare intensificarea tratamentului (ponatinib, transplant allogen precoce). |
Fază blastică primară | Iniţiere tratament cu imatinib; schimbare la a doua generaţie de inhibitori de tirozin-kinază în funcţie de profilul mutaţional al domeniului kinazic. |
Rezistenţă la a doua generaţie de ITK (prima sau a doua linie) | Ponatinib sau agent experimental. Evaluarea oportunităţii transplantului allogen; căutare de donator. |
Eşec la tratamentul cu ponatinib | Risc înalt de progresie; este recomandat transplantul allogen precoce. |
Faza accelerată | De încadrat ca pacienţi cu risc înalt; se recomandă transplant allogen dacă răspunsul nu este optim. |
Progresie spre faza blastică | Se tentează revenirea într-o a doua fază cronică. Răspuns nesatisfăcător cu inhibitorii de tirozin-kinază disponibili. Se adaugă chimioterapie inspirată din protocoalele terapeutice din LAM pentru LMC în puseu blastic mieloid (ex. dasatinib/ponatinib + FLAG-IDA) sau pentru puseu blastic limfoid chimioterapie inspirată din protocoalele terapeutice din LAL (ex. Imatinib/Dasatinib + Hyper-CVAD). Alegerea inhibitorului de tirozin-kinază ar trebui să fie în funcţie de tratamentul anterior şi de statusul mutaţional al domeniului kinazic. După obţinerea celei de-a doua faze cronice - recomandare de transplant allogen cu celeritate. |
(15)Prognosticul LMC
În era ITK, prognosticul LMC în faza cronică este unul excelent, apariţia imatinibului răsturnând spectaculos şansele de supravieţuire ale pacienţilor cu această boală. La peste 10 ani de urmărire, pacienţii cu LMC fază cronică în tratament cu imatinib au o rată globală a supravieţuirii de 82,8%. Istoric, au fost utilizate mai multe scoruri prognostice:
1.Scorul Sokal, elaborat de către un grup colaborativ internaţional şi publicat în 1984 în revista Blood, a fost calculat luând în considerare vârsta pacientului, dimensiunile splinei, valoarea trombocitelor şi procentul de blaşti din sângele periferic. Scorul a fost dezvoltat la vremea respectivă pentru pacienţii trataţi cu hidroxiuree sau busulfan, dar s-a dovedit funcţional şi în evaluarea pacienţilor trataţi cu imatinib. Scorul împarte pacienţii în trei grupe de risc cu o speranţă de viaţă (mediana supravieţuirii) de 5 ani pentru cei cu risc scăzut şi 2,5 ani pentru cei cu risc crescut.
2.Scorul Hasford a fost dezvoltat ulterior, prin iniţiativa Collaborative CML Prognostic Factors Project, pe un număr de 1575 de pacienţi. A fost publicat în 1998 şi era reprezentativ pentru era tratamentului cu interferon. Acesta lua în considerare suplimentar faţă de scorul Sokal numărul de bazofile şi eozinofile din sângele periferic. Scorul Hasford era mai discriminativ, făcând diferenţa între o supravieţuire mediană de 98 de luni şi o supravieţuire la 5 ani de 76% pentru grupul de risc scăzut, faţă de 42 de luni şi o supravieţuire la 5 ani de 25% pentru grupul cu risc crescut.
3.Scorul ELTS - EUTOS long term survival score - a fost dezvoltat mai recent, cu rol de apreciere a riscului de mortalitate legată de boală la pacienţii cu LMC în era ITK, şi apare ca şi criteriu de avertizare la momentul diagnostic în criteriile de răspuns ELN 2020 (vezi tabelul 3).
Scorurile de mai sus, care implică formule matematice complexe, pot fi calculate utilizând aplicaţiile de pe site-ul European Leukemia Net, www.leukemia-net .org.
CAPITOLUL VI:Bibliografie
1.European Leukemia Net. www.leukemia-net .org.
2.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
3.NCCN. Naţional Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site, www.nccn .org.
4.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391-2405
5.Baccarani M. Deininger MW, Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6):872-884.
6.Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cărţii de Ştiinţă; 2014.
7.Haouala A, Widmer N. Duchosal MA. Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA. Drug interactions with the tyrosine kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood. 2011:117(8):e75-87.
8.Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A New Prognostic Score for Survival of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Treated With Interferon AlfaWriting Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. JNCI: Journal of the Naţional Cancer Institute. 1998;90(11):850-859.
9.Hehlmann R. How I treat CML blast crisis. Blood. 2012; 120(4):737-747.
10.Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(10):917-927.
11.Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia.Leukemia. 2020 Apr;34(4):966-984.
12.Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016:128:17-23.
13.Saussele S, Richter J. Hochhaus A, Mahon FX. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016:30:1638-47.
14.Sokal JE. Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984:63(4):789-799.
15.Wang W. Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742-2750.
16.Zdrenghea M et al..Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017.
ANEXA nr. 10:LEUCEMIA PROLIMFOCITARĂ T
CAPITOLUL I:DEFINIŢIE
(1)Leucemia prolimfocitară (LPL) cu celule T este o boală malignă rară şi neobişnuită caracterizată prin proliferarea prolimfocitelor de talie mică-medie cu origine posttimica cu caracteristici distinct morfologic, imunofenotipic şi citogenetic. Implicarea măduvei hematogene, a sângelui periferic, ganglionilor limfatici, ficat, splina şi tegumentelor poate fi posibilă. Clinica pacientului cu Leucemie prolimfocitară cu celula T poate fi foarte agresivă cu răspuns slab la tratamentul chimioterapic convenţional cu rate de supravieţuire scurte, singurul tratament potenţial curative fiind transplantul de celule stem hematopoietice. Acest tip de leucemie este o limfoproliferare caracterizată prin limfocitoza marcată şi splenomegalie, reprezentând doar 2% dintre leucemiile adulţilor de peste 30 ani.1 Cei afectaţi preponderant sunt pacienţii cu vârsta medie de 65 ani şi de sex masculine. 2 Este împărţită în două tipuri: cu celula B şi cu celula T (reprezentând aproximativ 20% dintre cazuri).3 În ciuda faptului că aceste subtipuri pot avea diferite similarităţi, ele se comportă cu o clinica şi modificări de laborator diferite. LPL cu celule T deşi mai rară, este mai agresivă şi rapid progresivă faţă de cea cu celula B.4 LCP cu celule T are o supravieţuire medie de aproximativ 7 luni, comparativ cu cea cu celula B care este de 30-50 luni.5, 6 LPL-T prezintă hepatoplenomegalie (splenomegalie în 82%-92%) şi limfadenopatii generalizate. În alte cazuri, se poate evidenţia implicare tegumentară cu leziuni cutanate (27%) şi pleurezii (14%).8 În periferie decelam anemie şi trombocitopenie cu leucocitoză şi limfocitoză marcată (în general > 100.000/mmc)8. Un aspect hematologic important este dublarea numărului de leucocite rapid, între câteva săptămâni - maxim luni.9
(2)Semnele şi simptomele apărute în LPL-T sunt:
- Adenopatii generalizate
- Hepatomegalie
- Splenomegalie
- Transpiraţii nocturne şi scădere în greutate
- Leucocitoza
- Anemie
- Trombocitopenie
(3)Cheia diagnosticării morfologice a LPL-T este populaţia de prolimfocite în sângele periferic. Morfologia specifică constă în prolimfocite de talie medie cu cromatina nuclear condensate, un singur nucleol proeminent şi citoplasma intens bazofilă nongranulară cu protruzii citoplasmatice sau vezicule. Nucleii pot fi rotunzi, ovalari sau neregulaţi.10, 11 În aproximativ 25% din cazuri, dimensiunea celulei este mai mică şi nucleolul poate să nu fie vizibil la microscopie optică (varianta cu celula mică).12 În 5% din cazuri membrana nucleară este neregulată sau cerebriforma, mimând celule Sezary.13
CAPITOLUL II:DIAGNOSTIC
Pentru a diagnostica LPL-T sunt necesare:
- Hemoleucograma
- Frotiu de sânge periferic
- Biopsie osteomedulară
- Imunofenotipare
- Examen cytogenetic (cariotipare sau FISH)
- Testare moleculară
- Examen imagistic Computer Tomograf (CT)
- Examen PET-CT
Măduva osoasă este infiltrată difuz cu prolimfocite care în majoritatea cazurilor au o hematopoieza reziduală variabilă. Fibroza este în cele mai multe cazuri prezentă. Când splina este implicată, histopatologic găsim un infiltrat dens în pulpa roşie cu invazia capsule splenice, vaselor sangvine şi extinderea acesteia către atrofia pulpei albe. În ganglioni, implicarea este difuza cu expansiunea paracorticală cu prolimfocite T, câteodată cu cruţarea foliculilor,14 atunci când există afectare tegumentară diferă de leziunile cutanate observate in Mycosis Fungoides si Sdr Sezary, cu infiltrate dermice primare în jurul anexelor, dar fără tropism epidermal.15
Dpdv imunofenotipic, celulele T prolimfocitice sunt celule T periferice posttimice care nu prezintă expresia TdT şi marker cortical timic CD1a. Aceste celule sunt positive pentru CD2, CD3 şi CD5 şi intens positive pentru CD7. Intensitatea mare a CD7 este în contrast cu alte malignităţi de linie T, unde acest marker poate să fie slab pozitiv sau să lipsească. Expresia CD3 poate fi slab reprezentată sau negative în diferite cazuri, dar genele lanţurilor beta/gamma ale receptorilor celulelor T sunt mereu rearanjate. CD52 este intens exprimat în LPL-T şi poate fi folosit ca terapie cu anticorpul monoclonal Alemtuzumab.16 În 65% dintre pacienţi, celulele sunt CD4 +, CD8-, iar în 13% din cazuri sunt CD4-, CD8 + . În 21% din prolimfocitele T coexistă expresia CD4 şi CD8 cu o expresie slabă a CD3 şi expresie puternică a CD7 sugerează ca celulele din LPL-T se găsesc într-o fază intermediară de diferenţiere dintre timocitele din corticala şi un limfocit T matur. Cei mai specifici markeri pentru LPL-T în IFT sunt CD26 şi expresia proteinei TCL-1 care nu sunt detectate în alte leucemii/limfoame cu celule T. Supraexpresia oncogenei TCL-1 este folositoare în detectarea LPL-T reziduale (BMR) în măduva hematogena după tratament.
Agresivitatea bolii se explică prin aberaţiile cromozomiale care se pot produce în timpul dezvoltării bolii şi este caracterizată de anormalităţi cromozomiale complexe. Schimbările se pot produce la nivelul cromozomilor 14, 8, 11 şi X.17 În 80% dintre cazuri se decelează inversiunea cromozomului 14 cu modificări în braţele lungi q11 şi q32 (inv (14)(q11;q32)). Translocaţii în tandem reciproce se pot produce între cei doi cromozomi 14 în 10% (t14,14)(q11;q32).18 cele două rearanjamente implică locusurile 14q 11 şi 14q32.1, unde sunt localizate genele pentru TCRalfa şi protooncogenle TCL-1. Aceste rearanjamente duc la juxtapozitionarea acestor doua gene şi vor activa TCL-1.19 Aproximativ 20% dintre pacienţi prezintă translocaţia t(X;14)(q28;q11) care rezultă în rearanjamentul genei MTCP1.20 Şi TCL-1 şi MTCP-1 au proprietăţi oncogenice, ambele putând induce leucemie cu celule T (CD4-, CD8 +) la şoareci transgenici.21, 22 Anormalităţile implicând ambele braţe ale cromozomului 8 sunt frecvente, t(8;8)(p11-12;q12) în aceeaşi măsură ca şi trisomia 8q, ambele fiind prezente în 70-80% dintre cazuri. Alte aberaţii sunt deletiile 12p13 şi 11q22, ultima fiind locusul pentru ataxia genei mutante telangiectaziei. Evidenţierea aberaţiilor cromozomilor 6 şi 17 şi deletia genei TP53 nu sunt nici acestea rare.
CAPITOLUL III:TRATAMENT
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în Romania, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru această indicaţie.
LPL-T este adesea o boală agresivă cu rezistenţă la tratament. Prognosticul la supravieţuirea generală este slab, cu o mediană de aproximativ 7 luni la pacienţii trataţi cu terapie convenţională. Recent, supravieţuirea medie a fost crescută la peste 2 ani odată cu introducerea noilor terapii. Tratamentul iniţial constă în anticorpul monoclonal Alemtuzumab* (anti CD52); au fost evidenţiate cele mai bune răspunsuri la acest tratament, însă progresia bolii este inevitabilă.23 Analogii purinici au şi ei activitate în cadrul acestei boli.24, 25
Transplantul de celule stem hematopoietice (autolog şi allogenic) au fost folosite cu o rată de răspuns bună şi durabilă.26 Din cauza imunodeficienţei severe asociate cu alemtuzumab, au fost aleşi pentru tratament analogi purinici.
Conduita terapeutică în LPL-T include:
1."Watch and wait": în 10-15% dintre pacienţii care nu au simptomatologie la momentul diagnosticării, tratamentul putând fi amânat până în momentul când apar simptomele sau până la progresia bolii. Progresia bolii fiind una foarte rapidă, se va avea în vedere monitorizarea pacientului cât mai des pentru ca în cazul progresiei să poată fi iniţiat tratamentul în cel mai scurt timp.
2.Tratament specific:
- Alemtuzumab* iv - administrat în 3 prize săptămânale timp de 4-8 săptămâni, în funcţie de pacient şi boala
- Alemtuzumab* şi pentostatin*
- Fludarabina + Mitoxantrone + ciclofosfamida urmate de administrare Alemtuzumab*
- Nelarabina* poate fi folosită uneori în tratamentul LPL-T, dar nu este aprobată de FDA.
3.Transplantul de celule stem hematopoietice: în cazul pacienţilor care obţin un remisiune a bolii după iniţierea tratamentului, transplantul allogenic cu celule stem de la donator este singura opţiune de tratament care poate oferi o potenţială vindecare. Acesta poate fi luat în considerare la pacienţii tineri şi fit care au răspuns la tratamentul iniţial. Majoritatea pacienţilor nu sunt suficienţi de fit pentru transplant din cauza tratamentului intensive efectuat în prealabil, în ultimii ani luându-se în considerare iniţierea tratamentului de intensitate redusă pentru a putea fi mai la îndemână consolidarea răspunsului obţinut prin tratamentul specific iniţial.
CAPITOLUL IV:Bibliografie
1 Prolymphocytic leukaemia of B and T cell type.Catovsky D, Galetto J, Okos A, Galton DA, Wiltshaw E, Stathopoulos G, Lancet. 1973 Aug 4; 2(7823):232-4.
2 T-cell prolymphocytic leukemia.Dearden CE, Med Oncol. 2006; 23(1): 17-22.
3 Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T. Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
4 T-cell prolymphocytic leukemia: A rare disease in an elderly female.Madaris LJ Am Acad Nurse Pract. 2010 Dec; 22(12):648- 53.
5 High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH-1H.Dearden CE, Matutes E, Cazin B, Tjonnfjord GE, Parreira A, Nomdedeu B, Leoni P, Clark FJ. Radia D, Rassam SM, Roques T. Ketterer N, Brito Babapulle V, Dyer MJ, Catovsky D, Blood. 2001 Sep 15; 98(6): 1721-6.
6 B-prolymphocytic leukaemia with t(11; 14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V. Attolico I. Wothcrspoon AC. Matutes E, Catovsky D Br J Haematol. 2004 May; 125(3):330-6.
7 Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T. Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
8 Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J. Ellis J, Morilla R, Dearden C, Sempere A, Catovsky D, Blood. 1991 Dec 15; 78(12):3269-74.
9 A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D, Blood. 2004 Jul 15; 104(2):328-35.
10 Catovsky D, Ralfkiaer E, Muller-Hermelink HK. T-cell prolymphocytic leukemia. Pathology and genetics of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. În: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organisation Classification of Tumours. Lyon, France: IARC Press; 2008. pp. 270-271
11 T-cell prolymphocytic leukemia, Dearden CE, Clin Lymphoma Myeloma. 2009; 9 Suppl 3():S239-43.
12 The morphological spectrum of T-prolymphocytic leukaemia. Matutes E. Garcia Talavera J, O'Brien M, Catovsky D, Br J Haematol. 1986 Sep: 64(1): 111-24.
13 Sezary cell leukaemia: a distinct T cell disorder or a variant form of T prolymphocytic leukaemia?
Pawson R, Matutes E, Brito-Babapulle V, Maljaie H. Hedges M, Mercieca J, Dyer M, Catovsky D Leukemia. 1997 Jul; 11(7): 1009-13.
14 Histopathology of the spleen in T-cell large granular lymphocyte leukemia and T-cell prolymphocytic leukemia: a comparative review.Osuji N, Matutes E, Catovsky D, Lampert 1. Wotherspoon A, Am J Surg Pathol. 2005 Jul; 29(7):935-41.
15 Cutaneous infiltration in T-cell prolymphocytic leukaemia. Mallett RB, Matutes E, Catovsky D, Maclennan K, Mortimer PS, Holden CA Br J Dermatol. 1995 Feb; 132(2):263-6.
16 T-cell Prolymphocytic Leukemia. Matutes E Cancer Control. 1998 Jan; 5(1): 19-24.
17 Abnormalities of chromosomes 8, 11, 14, and X in T-prolymphocytic leukemia studied by fluorescence in situ hybridization.Maljaei SH, Brito-Babapulle V, Hiorns LR, Catovsky D, Cancer Genet Cytogenet. 1998 Jun; 103(2): 110-6.
18 inversions and tandem translocations involving chromosome 14q11 and 14q32 in T-prolymphocytic leukemia and T-cell leukemias in patients with ataxia tclangicctasia.Brito-Babapulle V, Catovsky D. Cancer Genet Cytogenet. 1991 Aug; 55(1): 1-9.
19 Abnormalities at I4q32.1 in T cell malignancies involve two oncogenes.Pekarsky Y, Hallas C, Isobe M, Russo G, Croce CM, Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Mar 16; 96(6):2949-51.
20 MTCP-1: a novel gene on the human chromosome Xq28 translocated to the T cell receptor alpha/delta locus in mature T cell proliferations.Stem MH. Soulier J, Rosenzwajg M, Nakahara K, Canki-Klain N, Aurias A. Sigaux F, Kirsch IR. Oncogene. 1993 Sep; 8(9):2475-83.
21 Transgenic mice for MTCP1 develop T-ccll prolymphocytic leukemia. Gritti C, Dastot H, Soulier J. Janin A, Daniel MT, Madani A, Grimber G, Briand P, Sigaux F, Stern MH Blood. 1998 Jul 15; 92(2):368-73.
22 Deregulated expression of TCLl causes T cell leukemia in mice. Virgilio L, Lazzeri C, Bichi R. Nibu K, Narducci MG, Russo G, Rothstein JL, Croce CM Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Mar 31; 95(7):3885-9.
23 Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed.Keating MJ, Cazin B, Coutre S, Birhiray R. Kovacsovics T, Langer W, Leber B, Maughan T, Rai K, Tjonnfjord G, Bekradda M, Itzhaki M, Herait P, J Clin Oncol. 2002 Jan 1; 20(1):205-13
24 Complete remission in T-cell prolymphocytic leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine.Palomera L, Domingo JM. Agullo JA, Soledad Romero M, J Clin Oncol. 1995 May; 13(5): 1284-5.
25 The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. Mercieca J, Matutes E, Dcardcn C, MacLennan K, Catovsky D, J Clin Oncol. 1994 Dec; 12(12):2588-93.
26 Stem cell transplantation after alemtuzumab in T-cell prolymphocytic leukaemia results in longer survival than after alemtuzumab alone: a multicentre retrospective study. Krishnan B. Else M, Tjonnfjord GE, Cazin B. Carney D, Carter J, Ketterer N, Catovsky D, Ethell M, Matutes E, Dearden CE, Br J Haematol. 2010 Jun; 149(6):907-10.
ANEXA nr. 11:LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
CAPITOLUL I:
1.Protocolul reprezintă recomandarea DEPARTAMENTULUI DE LEUCEMII ACUTE din cadrul CENTRULUI DE HEMATOLOGIE ŞI TRANSPLANT MEDULAR DIN INSTITUTUL CLINIC FUNDENI - BUCUREŞTI.
2.Principiile de tratament au la bază următoarele studii:
- GRALL - 20031 (Group for Research în Adult Acute Lymphoblastic Leukemia)
- GRAAPH 20032
- GRAAPH 20053/GRAALL 02/20054
- PETHEMA (Programa Espanol de Tratamiento en Hematologia)
- ALLOLDO 7, ALLOPHO 075
- Elderly ALLtrial of the European Working Group for ALL (EWALL);
- GRALL 20146/GRAAPH 20057
CAPITOLUL II:
SECŢIUNEA 1:A. EVALUARE LA DEBUT*
* lista reprezintă recomandări minime (alte teste pot fi cerute de clinician în funcţie de simptomatologia clinică).
(1)_
- Antecedente patologice: istoric familial sau personal de alte boli hematologice; alte boli tratate prin chimio/radioterapie; boli infecţioase (infecţie recentă TBC); comorbidităţi cardiace (ce ar necesita tratament anticoagulant permanent, restricţie în hidratare sau privind chimioterapia bazată pe antracicline); DZ insulino necesitant ce ar necesita monitorizarea riguroasă a glicemiilor.
- Examen obiectiv
- HLG + FL + frotiu sânge periferic
- Biologic: funcţia renală, hepatică, ionogramă (K, NA, Ca, Mg), LDH, glucoză
- Coagulare: APTT, INR, PT, FBG, DDIMERI, PDF, TMF, AT III, PC%, PS%, TLCE, APCR
- Screening viral: pentru hepatita B, C; HIV, HTLV1, CMV, HSV
- Bilanţ bacteriologic (în special la pacienţii febrili)
- Medulogramă +/- PBO + IHC + ex.citogenetic +/- FISH biologie moleculară (RT- PCR)
(2)IMUNFENOTIPARE: ASPIRAT MEDULAR/SÂNGE PERIFERIC
- Bilanţ imagistic: radiografie pulmonară, eco abdomen/testiculară (LAL-T)/CT torace (LAL-T)
- Evaluare cardiacă: EKG, ECO cord, NT-proBNP, consult cardiologic
- Consult urologic (determinare testiculară LAL-T)
- Test de sarcină/informarea pacientului despre riscul de infertilitate după tratament şi posibilele opţiuni de crioprezervare în condiţiile în care starea pacientului sau parametrii biologici permit.
- Recoltare HLA pacient la diagnostic. Tipizare HLA a fraţilor/părinţilor/copiilor în cazul pacienţilor cu indicaţie de alloTMO încă de la diagnostic. Indicat este să se înceapă căutările unui donator neînrudit pentru Ph + ALL cât mai repede şi pentru ALL ph negativ imediat după constatarea chimioscesibilităţii după medulograma din ziua 8.
- La pacienţii cu suspiciune de determinare SNC: evaluare neurologică, examen CT/RMN/PL pentru identificarea eventualelor celule anormale din LCR; cu menţiunea că de obicei PL este restricţionată de valoarea scăzută a trombocitelor dar şi de riscul teoretic de contaminare a LCR. Dacă se efectuează PL la diagnostic, se administrează concomitent şi terapia intratecală profilactică (conform protocolului folosit).
- Acces venos central: cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie (porta cath), cateter venos Hickman, pick-line.
(3)Investigaţii de laborator la pacienţii cu leucemie acută limfoblastică1
Abordarea diagnostic |
Citomorfologie: - Conform criteriilor WHO > 20% infiltrat blastic medular - Prin definiţie LAL este negativă pentru MPO; nu există un marker de citochimie specific LAL. |
Imunfenotipare screening: - panel de screening: CyMPO, CD117, cTdT, cyCD3, CD7, cyCD79a, CD19, CD13, CD33, HLA-DR - screening tub A LOT Euroflow: CyMPO, cyCD3, cyCD79a, CD34, CD3, CD7, CD19 |
Panel extins: - LAL-B: CD10, CD20, CD22, CD58, NG2,CD66c, cTdT, CD123, CD81, CD24, cyIgM, sIgM, kappa, lambda, CD13, CD33, CD15 + 65, CD38 - LAL-T: CD1a, CD2, CD3, CD5, CD4, CD7, CD8, CD99, cTdT, TCRgd, TCRab, CD33, CD56, CD45RO, CD45RA, CD123, CD117, CD44 |
Ex. citogenetic/biologie moleculară: - t (9;22)/BCR-ABL şi t(4;11)/KMT2A-AFF1(= MLL-AF4)/TCF-PBX1(=E2A-PBX1) - detecţia rearanjamentelor Ig/TCR (T-cell receptor gene) prin PCR - detectarea altor mutaţii sau prezenţa unor fuziuni genice ce indică încadrarea în clasele de risc |
SECŢIUNEA 2:B. Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GMALL 07/2003
(1)_
Grupa de risc | Momentul diagnosticului | Pe durata tratamentului |
Standard risc (SR) | L < 30.000/mm3 (LAL-B) LAL-B comun/pre BCR-ABL negative LAL-T timic < 50 ani | RC în primele 3 saptm post inducţie II MRD < 1 în saptm. 16 MRD negative S52 MRD negative low risc |
High risc (HR) | L > 30.000/mmc (LAL-B) LAL-pro B Early/mature LAL-T MLL-AF4 > 50 ani | RC > 3 saptm post inducţie II MRD > 10-4 în saptm.16/25 Orice pozitivare a unui MRD anterior negativ |
Very high risc (VHR) | BCR-ABL pozitiv |
(2)Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negative conform studiului GRALL 2014
Grupa de risc | LAL-B | LAL-T |
High-risc (HR) | Rearanjamentul KMT2A Deletia IKZF1 MRD 1 (săptămâna 6) > / = 10-4 | NOTCH 1/FBXW7-wt NIK-RAS mutation PTEN deletion MRD 1 (săptămâna 6) > / = 10-4 |
Very high risc (HR) | MRD 1 (săptămâna 6)) > / = 10-3 MRD 2(săptămâna 12)) > / = 10-4 | MRD 1 (săptămâna 6) > / = 10-3 MRD 2 (săptămâna 12) > / = 10-4 |
(3)Enumerarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GRALL2005
1.La diagnostic:
- L > 30.000/mm3 pentru LAL-B
- Determinarea SNC
- CD10 + pentru LAL-B ph negativ
- t(4; 11)/MLL-AF4; t(1;19)/TCF3-PBX1
- hipodiploidie
- cariotip complex (> / = 5 anomalii cromozomiale)
2.Răspuns 'early'
- corticosensibilitate prezentă
- chimiosensibilitate prezentă (medulograma din ziua 8)
(4)CITOGENETICĂ - BIOLOGIE MOLECULARĂ - CORELAŢII PROGNOSTICE1
Citogenetic | Biologie moleculară | Subtipuri de LAL | prognostic |
LAL-B | |||
t(9:22) | BCR-ABL | Pre-B, CD 10 +, adulţi > 59 ani | Extrem de nefavorabil |
t(4;11) | MLL-AF4 | Pro-B, hiperleucocitoza | Înalt nefavorabil |
t(1;19) | PBX1-E2A | Pre-B, CD1- +, CIg + | Risc înalt |
t(8;14)(q24;q32) | c-myc-IgH | LAL-B matur, limfom | Risc foarte înalt, |
t(2;8) | c-myc-Ig k | Burkitt -L3 | chimiosensibilitate |
t(8;22) | c-myc-Ig lambda | ||
t(12;21) | TEL-AML1 | Pre-B, rar la adulţi | Prognostic bun la copii |
LAL-T | |||
t(1;14) | TAL1-TCR Alfa | T-ALL | - |
t(10; 11) (q14-21) | CALM1-AF10 | T-ALL | - |
t(10; 11) (q23) | MLL-AF10 | T-ALL | - |
t(8; 14) (q24;q11) | - | T-ALL | - |
t(10; 14) | HOX11-TCR delta | T-ALL | Risc relativ bun |
t(5; 14) | RanBP17- HOX11L2 | T-ALL, CD1a + | - |
(5)Factori de prognostic în LAL Ph negativ dpdv citogenetic1
Scăzut (OS > 50%) | Intermediar (OS 40-50%) | Înalt (OS 30-40%) | Foarte înalt (OS < 30%) |
Del (9p) | t(10; 14) | Del (6q) | t (4; 11) |
High hyperdiploid | abn 11q | -7 | t(8;14) |
Low hyperploid | Del (12p) | Del (7p) | Del (7p) |
Tetraploid | Del (13q)/-13 | Otlier 11q23 | + 8 |
Normal | t (1,19) | + X | |
14q23 | Low hypodiploid/near triploid |
(6)Indicaţiile ESMO pentru diagnostic, tratament şi follow-up in
Factori de risc | Risck subset/notes | recomandări |
vârsta | > 44/55/65 | obligatoriu |
Status de performanţă (ECOG) | > 1 | Foarte recomandat |
WBC | > 30 (linie-B)/> 100 (linie-T) | obligatoriu |
imunfenotipare | Pro-B/early şi T matur | obligatoriu |
cytogenetic | Ph + / t(4; 11) + /altele cu prog nef | obligatoriu |
Biologie moleculară | BCR-ABL1 + / MLL + / PBX - E2A + /Ph - like/IKZF 1 del/ETP/unmutated NOTCH1 | obligatoriu |
Afectare SNC | recomandat | |
corticosensibilitate | Fără răspuns la prednison | obligatoriu |
Răspuns precoce la tratament | Ziua 8-15 > / = 5% blaşti | recomandat |
Durata până la obţinerea RC | -> 1 ciclu/late response | obligatoriu |
MRD | MRD + post inducţie | obligatoriu |
SECŢIUNEA 3:C. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph NEGATIV LA PACIENŢI < / = 59 ANI
(1)_
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
(2)Prefază
- începând cu Z-7 până în Z-1, se poate merge până la Z-10 până în Z-1
- se consideră corticosensibilitate - răspunsul hematologic instalat în primele 48-72 ore de la iniţierea tratamentului cu prednison
PREDNISON 60 mg/m2, PO (sau metilprednisolon IV 48 mg/m2) | Z-7 to Z-1 (maximum Z-10) |
IT (Nr. 0) doar cu MTX IT 15 mg total | În caz de blaşti în sângele periferic printr-o puncţie lombară traumatică există/creşte riscul de însămânţare la nivelul SNC. |
(3)INDUCŢIA
Inducţia începe după verificarea corticosensibilităţii din Z1. |
- Această fază trebuie imediat iniţiată după prefază, independent de rezultatele obţinute în prefază.
- (Z1 urmează după Z-1; nu există Z0).
- Medulograma trebuie efectuată în Z8 pentru observarea chimiosensibilităţii şi stabilirea indicaţiei de TMO, mulţi pacienţi vor fi în final încadraţi ca VHR (very high risk).
- Căutarea unui donator înrudit/neînrudit trebuie iniţiate pentru toţi pacienţii cu infiltrare medulară prezentă în acest stadiu.
18-44 ani | 45 - 59 ani | |
PREDNISON 60 mg/m2, PO (sau metilprednisolon IV 48 mg/m2) | Z1 -> Z14 | Z1 -> Z7 |
DAUNORUBICINĂ pev iv. 30 min | 50 mg/m2, Z1 -> Z3 30 mg/m2, Z15 -> Z16 | 30 mg/m2, Z1 -> Z3 30 mg/m2, Z15 -> Z16 |
VINCRISTINĂ 2 mg IV | Z1, Z8, Z15, Z22 | |
CICLOFOSFAMIDĂ 750 mg/m2, IV, > 3 h | D1, D15 | |
L-ASPARAGINAZĂ 6000 UI/m2, IV, > 1 h | D8, D10, D12* Z20, Z22, Z24, Z26, Z28 | Z8, Z10, Z12* Z20, Z22, Z24 |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC | începând cu Z18 până la > 1.000/mm3 PMN | |
Triplă terapie IT (Nr. 1 and 2) cu: Metotrexat IT 15 mg doza totală, Citarabină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol ® IT 40 mg doza totală sau Dexametazonă 4 mg doza totală. | Z1, Z8 | |
* Z8, Z10, Z12 doar în cazul pacienţilor cu SNC + administrarea de L-Asparaginază nu se face; permiţând astfel administrarea de triplă terapie-IT cu intenţie curativă;
* Z26, Z28 trebuie administrate pacienţilor > 45 ani cu scopul de a obţine un număr de 5 administrări de L-Asparaginază.
(4)EVALUAREA HEMATOLOGICĂ DUPĂ INDUCŢIE
- Post-inducţie medulograma trebuie efectuată la PMN > 1.000/mm3 şi PLT = 110.000/mm3. În caz că, până în Z35 aceste valori hematologice nu au fost atinse pe hemogramă, medulogramă şi biopsia osteomedulară devin OBLIGATORII.
- MRD1
(5)SALVARE
În caz de eşec după chimioterapia de inducţie, pacientul are indicaţie pentru o cură de salvare, indiferent de vârstă.
Pacienţii cu eşec după cura de inducţie devin HR (high risk) şi devin candidaţi pentru trialuri clinice sau continuarea tratamentului cu o cură de salvare urmată de allo-SCT în remisiune completă.
IDARUBICINĂ 12 mg/m2/zi, IV (1 h) | D1 -> D3 |
CITARABINĂ 2000 mg/m2/12 h, IV (3 h) | D1 -> D4 |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC | D8 până la PMN > 1.000/mm3 |
MRD1 Bis- se va efectua după cură de salvare, înainte de consolidări.
(6)CONSOLIDAREA
Se aplică în cazul pacienţilor încadraţi SR şi HR.
Tratamentul se începe la recuperare hematologică.
Cele 3 blocuri se vor repeta: S1, S2, S3 -> S4, S5, S6 -> S7, S8, S9.
Curele de chimioterapie se vor administra la interval de aprox. 2 săptămâni;
Criterii biologice trebuie îndeplinite anterior fiecărui bloc de chimioterapie:
* ALT (TGP) < 5 x ULN,
* Clereance-ul creatininei > / = 60 mL/mn.
În caz că aceste criterii biologice nu sunt îndeplinite, ordinea acestor blocuri de chimioterapie nu este modificată şi se amână chimioterapia până la întrunirea criteriilor.
1.CONSOLIDAREA 1
1.1.S1 Blocul cu AraC
Blocul S1 - AraC(Z1 to Z14) | 18 ani - 59 ani |
CITARABINĂ 2000 mg/m2/12 h, IV (2h) | Z1, Z2 |
DEXAMETAZONĂ 10 mg/12 h, IV | Z1, Z2 |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC | Z8 -> Z12 |
1.2.S2 Blocul cu MTX
Blocul S2 - MTX (Z15 to Z28) | 18-44 ani | 45-59 ani | |
VINCRISTINĂ 2 mg IV | Z1 | Z1 | |
METOTREXAT, IV pev 24 h 500 mg/m2 pev iv. 30 minute apoi doza rămasă (4500 mg/m2 or 2500 mg/m2) pev iv. 23 h 30 | 5000 mg/m2 Z1 | 3000 mg/m2 Z1 | |
Salvarea cu administrarea de calciu folinat | |||
6 - MERCAPTOPURINA 60 mg/m2, PO -> seara, la distanţă de masă | Z1 -> Z7 | Z1 -> Z7 | |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC | Z8 Z12 | Z8 Z12 | |
Triplă terapie IT (Nr. 3) cu Metotrexat IT 15 mg doza totală | D2, la 24 ore de la iniţierea pev cu MTX | ||
Citarahină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol ® IT 40 mg doza total sau Dexametazonă 4 mg doza totală | |||
1.3.S3 Blocul cu CFA
Blocul S3 -CFA (Z29 to Z35) | 18-59 ani |
METOTREXAT 25 mg/m2/IV (30 minute) | Z1 |
CICLOFOSFAMIDĂ 500 mg/m2, IV (3 h OBLIGATORIU) | Z1, Z2 |
ETOPOSIDE (VP16) 75 mg/m2, IV (1 h) | Z1, Z2 |
G-CSF 5 microg/kg/d, SC | Z3 până la PMN > 1.000/mm3 |
Triplă terapie IT (Nr. 4) cu: Metotrexat IT 15 mg doza totală, Citarabină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol ® IT 40 mg doza totală sau Dexametazonă 4 mg doza totală | Z1 |
2.CONSOLIDAREA 2
- MRD 2
- Evaluarea post consolidare nr. 1 MRD (MRD2) prin medulograma anterior iniţierii tratamentului de consolidare S4.
- Consolidarea 2 include REPETAREA aceloraşi blocuri/cure de chimioterapie administrate în consolidarea 1.
ÎNTRE CONSOLIDAREA 2 ŞI CONSOLIDAREA 3 SE VA ADMINISTRA CONFORM PROTOCOLULUI CURA DE INTENSIFICARE "LATE INTENSIFICATION" ADAPTATĂ RĂSPUNSULUI SAU NU LA CURA DE INDUCŢIE/CURA DE SALVARE.
3.CONSOLIDAREA 3
Intensificarea este obligatoriu urmată de consolidarea 3, alcătuită din aceleaşi blocuri de chimioterapie cu AraC, MTX, CFA. Aceste blocuri nu sunt urmate de iradierea SNC profilactică.
3.1.Intensificarea
a)Pentru pacienţii care nu au necesitat cură de salvare
Se aplică tuturor pacienţilor fără indicaţie de allo-SCT în RC1 care nu au necesitat cură de salvare pentru a obţine RC1. Administrarea intensificării se va începe la o săptămână după obţinerea recuperării hematologice ca urmare a blocului 6 de chimioterapie din consolidarea II.
Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională. |
* În caz de imunizare la L-Asparaginază, acesta se va înlocui cu Erwiniachrysanthemi (ERWINASE ®) se vor administra 25.000 UI/m2 (IV 1 h).
IDARUBICINĂ 9 mg/m2 iv. (1 h) | Z1 -> Z3 |
CITARABINĂ 2000 mg/m2/12 h iv. (2 h) | Z1 -> Z4 |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC. | Z8 până la PMN > 1000/mm3 |
Triplă terapie IT (Nr. 7 and 8) cu: Metotrexat IT15 mg doza totală, Citarabină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol ® IT40 mg doza totală sau Dexametazonă 4 mg doza totală | Z8, Z15 |
b)Pacienţi trataţi cu administrarea curei de salvare
PREDNISON 60 mg/m2, PO (sau Metilprednisolon IV 48 mg/m2) | Z1 -> Z14 | Z1 -> Z7 |
DAUNORUBICINĂ, 30 mg/m2 iv. 30 mi | Z1 -> Z3 Z15, Z16 | Z1 -> Z3 |
VINCRISTINĂ 2 mg iv. | Z1, Z8, Z15, Z22 | |
CICLOFOSFAMIDĂ 750 mg/m2 iv. 3 h | Z1, Z15 | |
L-ASPARAGINAZĂ 6000 UI/m2 iv. > 1 h Sau: ERWINASE 25000 UI/m2, IV over 1 h În caz de alergie la cele 2 preparate: GRASPA 100 UI/kg, IV on D15 (o singură administrare) | Z8, Z13, Z12, Z20, Z22, Z24, Z26, Z28 | Z8, Z10, Z12, Z20, Z22, Z24 |
G-CSF 5 microg/kg/zi, SC | Z18 până la PMN > 1.000/mmc | |
Triplă terapie IT(Nr.7 and 8) cu: Metotrexat IT 15 mg doza totală. Citarabină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol(R) IT 40 mg doza totală sau Dexametazonă 4 mg doza totală | Z1, Z8 | |
Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.
(7)MENŢINEREA
Tratamentul de menţinere se întinde pe o perioadă de 24 luni. Terapia de menţinere este iniţiată între săptămâna 3 şi 4 după încheierea curei de consolidare 3, blocul S3, la valori ale PMN > 1.000/ mm3 şi PLT > 100.000/mm3.
MRD4 este efectuat anterior curei de menţinere. Nu are valoare decizională. |
NU se administrează G-CSF în timpul acestei faze de tratament.
7.1.ANUL 1 de menţinere (primele 12 luni de reinducţie)
LUNA 1 -> LUNA 12 | |
PREDNISON 40 mg/m2/zi, PO | Z1 -> Z7 |
VINCRISTINĂ 2 mg iv. | Z1 |
6-MERCAPTOPURINĂ 60 mg/m2, PO Seara, la distanţă de masă | Administrare zilnică; nu este indicată întreruperea în timpul reinducţiei, la nevoie se vor reduce dozele conform indicaţiilor! |
METOTREXAT 25 mg/m2, PO | o administrare (1 zi)/săptămână |
Triplă terapie IT (Nr. 11,12, 13) cu: Metotrexat IT 15 mg doza totală, Citarahină IT 40 mg doza totală, *Depo-medrol® IT 40 mg doza totală sau Dexametazonă 4 mg doza totală | Z1 din lunile 1, 3, 5 |
Administrările de VCR pot fi reprogramate/reduse conform criteriilor/toxicităţii.
Administrări lunare de Biseptol sau Pentacarinat sunt recomandate în timpul menţinerii.
7.2.ANUL 2 de menţinere (12 luni de reinducţie)
Luna 13 -> Luna 24 | |
6-MERCAPTOPURINĂ 60 mg/m2, PO Seara, la distanţă de masă | Zilnic |
METOTREXAT 25 mg/m2, PO | Săptămânal/1 zi pe săptămână |
În cazul pacienţilor cu LAL ph negativ există ca opţiune de tratament protocolul HyperCVAD urmat de întreţinerea conform protocolului POMP.
Toate grupurile de lucru pentru LAL recomandă asocierea tratamentului cu Rituximab* (ex.GRALL- 2005/R) în cazul pacienţilor CD 20 + .
HyperCVAD + Rituximab 375 mg/m2 în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu.
GRALL + Rituximab 375 mg/m2 în zilele 1 şi 8 din inducţie; zilele l şi 29 din consolidări (x 3 consolidări); zilele 1 şi 7 din "late intensification"; zilele 1 din reinducţie din 1,3,5,7,9,11 din menţinere.
Pacienţii încadraţi în grupul cu risc crescut < 55 ani, fără comorbidităţi care să contraindice alloTMO, cu donator familial sau neînrudit compatibil au indicaţie de allo TMO în prima RC (ideal după consolidarea 3/6).
La bolnavii cu LAL Ph negativ, transplantul de celule stem este indicat în prima RC la pacienţii cu risc crescut (după consolidarea 3/6 în funcţie de disponibilitatea donatorului +/- 2 cicluri MTX 1500 mg/m2 ziua 1; L-Asparaginază 10.000 UI/m2 ziua 2 la interval de 2 săptămâni).
SECŢIUNEA 4:D. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph NEGATIV LA PACIENŢI > 60 ANI
PREFAZA | ||
DEXAMETAZONĂ | 10 mg/m2/zi.iv. | zilele -5 -> -1 |
INDUCŢIA I | ||
VINCRISTINĂ | 1 mg/zi/iv.bolus | ziua 1, 8 |
IDARUBICINĂ | 10 mg/zi/iv. | zilele 1, 2, 8, 9 |
DEXAMETAZONĂ | 10 mg/m2/zi/iv. | zilele 1, 2, 8-11 |
CICLOFOSFAMIDĂ | 300 mg/m2/zi/iv (1 h) | zilele 15-17 |
CITARABINĂ | 60 mg/m2/zi/iv. (1 h) | zilele 16-19, 23-26 |
CONSOLIDAREA 1, 3, 5 | ||
METOTREXAT | 1.000 mg/m2/zi/iv pev 24 ore | ziua 1 |
L-Asparaginază | 10.000 UI/m2/zi/iv/im | ziua 2 |
CONSOLIDAREA 2, 4, 6 | ||
CITARABINA | 1.000 mg/m2/zi iv. (3 h) | zilele 1, 3, 5 |
ÎNTREŢINERE | ||
MERCAPTOPURINĂ | 60 mg/m2/zilnic/per os | 24 luni |
METOTREXAT | 25 mg/m2/săptămânal/im | 24 luni |
REINDUCŢIA | ||
DEXAMETAZONĂ | 40 mg/zi/iv. sau per os. | Zilele 1,2 |
VINCRISTINĂ | 1 mg/iv./zi | ziua 1 |
La fiecare 2 luni în primul an şi ulterior la 3 luni în anul 2.
SECŢIUNEA 5:E. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE
(1)Ph POZITIV LA PACIENŢI 18-59 ANI - GRAAPH
PREFAZA | ||
PREDNISON | 60 mg/m2/zi per os | zilele -7 -> -1 |
Sau | ||
SOLUMEDROL | 48 mg/m2/zi iv. | |
IT Metotrexat | 15 mg | în perioada -7 -> -4 |
NB! DACĂ EXISTĂ BLAŞTI ÎN SÂNGELE PERIFERIC, ÎN CAZ DE PUNCŢIE LOMBARĂ TRAUMATICĂ EXISTĂ RISCUL DE CONTAMINARE A LCR CU BLAŞTI.
(2)_
CICLUL 1 | ||
IMATINIB | 400 mg x 2/zi | ZILELE 1-28 |
DEXAMETAZONĂ | 40 mg po sau iv | ZILELE 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 |
VINCRISTINĂ | 2 mg iv (doza totală) | ZILELE 1,8, 15, 22 |
PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ TERAPIE | (Mtx 15 mg + AraC 40 mg + Dexa 4 mg) | ZILELE 1, 8, 15 |
G-CSF | 5 microg/kg/zi | ziua 15 (până la GRN > 1,0 x 109/L) - opţional oricând la GRN < 0,5 x 109/L |
(3)MRD 1 - IFT ŞI qRT PCR BCR ABL - după CICLUL 1 (SP şi MO)
CICLUL 2 | ||
IMATINIB | 400 mg x 2/zi | ZILELE 1-28 |
METOTREXAT | 1 g/m2 PEV 24 h | ZIUA 1 |
CITARABINĂ | 3 g/m2/12 h | ZILELE 2, 3 |
NB (la > / = 45 ani doza de Citarabină se va ajusta la 1.5 g/m2/12 h) | ||
PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ TERAPIE | (Mtx 15 mg + AraC 40 mg + Dexa 4 mg) | ZIUA 9 |
G-CSF | 5 microg/kg/zi | ziua 6 (până la GRN > 1,0 x 109/L) - opţional oricând la GRN < 0,5 x 109/L |
(4)MRD 2 -qRT PCR BCR ABL - după CICLUL 2 (SP şi MO)
CICLUL 3 | ||
IMATINIB | 400 mg x 2/zi | ZILELE 1-28 |
DEXAMETAZONĂ | 40 mg po sau iv | ZILELE 1,2, 8,9, 15, 16, 22, 23 |
VINCRISTINĂ | 2 mg iv (doza totală) | ZILELE 1,8, 15, 22 |
PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ TERAPIE | (Mtx 15 mg + AraC 40 mg + Dexa 4 mg) | ZIUA 1 |
G-CSF | 5 microg/kg/zi | ziua 15 (până la GRN > 1,0 x 109/L) - opţional oricând la GRN < 0.5 x 109/L |
(5)MRD 3 - qRT PCR BCR ABL- după CICLUL 3 (SP)
CICLUL 4 | ||
IMATINIB | 400 mg x 2/zi | ZILELE 1-28 |
METOTREXAT | 1 g/m2 PEV 24 h | ZIUA 1 |
CITARABINĂ | 3 g/m2/12 h | ZILELE 2, 3 |
NB (la > / = 45 ani doza de Citarabină se va ajusta la 1.5 g/m2/12 h) | ||
PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ TERAPIE | (Mtx 15 mg + AraC 40 mg + DEPOMEDROL/DEXAMETAZONĂ 4 mg) | ZIUA 9 |
G-CSF | 5 microg/kg/zi | ziua 6 (până la GRN > 1,0 x 109/L) |
- opţional oricând la GRN < 0.5 x 109/L | ||
INTERFAZA (PÂNĂ LA 2 CICLURI) | ||
IMATINIB | 400 mg x 2/zi | ZILELE 1-14 |
METOTREXAT | 25 mg/m2 po | ZILELE 1, 8 |
6 MERCAPTOPURINĂ | 60 mg/m2 po | ZILELE 1-14 |
(6)MRD 4 qRT PCR BCR ABL - ÎN TIMPUL CICLULUI 1 DE INTERFAZĂ (SP şi MO)
Pacienţii cu BCR-ABL (< 0.1%) pot fi eligibili pentru autotransplant sau allotransplant (donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10) în funcţie de experienţa Centrului de Transplant Medular.
Recola de CSP se va face între cele 2 cicluri de interfază, după mobilizare cu G-CSF 10 microg/kg/zi/sc.
În caz de eşec se va preleva MO (tratamentul cu Imatinib se întrerupe)
Ciclul al doilea se va administra la toţi pacienţii.
Pacienţii cu BCR-ABL (> / = 0.1%) sunt eligibili pentru allotransplant: donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10, haploidentic sau terapie experimentală.
6.1.Transplant medular după 4 cicluri şi interfază. Evaluare MRD 5 (SP + MO) în bilanţul pretransplant.
6.2.Autotransplant:
- condiţionare mieloablativă: TBI + Ciclofosfamidă în funcţie de vârstă şi status ECOG (TBI 8-10-12 Gy în 5-6 fracţii şi CICLOFOSFAMIDĂ 120 mg/kgc)
6.3.Menţinere post-transplant:
- Evaluare MRD 6: qRT PCR BCR-ABL din SP şi MO în Z 100.
- Terapia de menţinere se va începe cât mai repede din momentul în care PMN > / = 1000/mmc şi trombocite > / = 80.000/mmc, cel târziu în Z 100, în absenţa contraindicaţiilor.
- IMATINIB 300 mg/12h pentru cel puţin 2 ani.
- Dacă MRD este nedetectabilă (sensibilitate cel puţin 0.01%) timp de 2 ani, tratamentul cu IMATINIB poate fi întrerupt.
6.4.ITK switch:
În cazul în care pacientul prezintă intoleranţa la Imatinib grad > / = 3, în orice moment în timpul primelor 4 cicluri se poate opta pentru tratament cu Dasatinib 100 mg/zi sau Nilotinib 400 mg/12 h.
- > 55 ani cu MRD 2 > / = 10-4, sub 55 ani cu MRD 2 > 10-4 dar fără donator compatibil sunt neeligibili pentru grefă în prima RC- continuă tratamentul cu imatinib şi se poate opta pentru chimioterapie tip HyperCVAD (curele 3-8) sau trial clinic.
SECŢIUNEA 6:F. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE
(1)Ph POZITIV LA PACIENŢI > 60 ANI - PETHEMA - ALLOPH07
PREFAZA | ||
DEXAMETAZONĂ | 10 mg/mp/zi.iv. | zilele -5 -> -1 |
Vincristină | 1 mg iv | Z 1,8, 14, 22 |
Dexametazonă | 0 mg/mp/iv | Z 1,2; 8,9; 15,16 |
Imatinib | 400 mg/zi | zilnic |
ÎNTREŢINERE | ||
MERCAPTOPURINĂ | 50 mg/m2/zilnic/per os | 24 luni |
METOTREXAT | 20 mg/m2/săptămânal/im | 24 luni |
IMATINIB | 400 mg/zi zilnic | 36 luni |
REINDUCŢII (în primul an) | ||
DEXAMETAZONA | 40 mg/zi/iv. sau per os. | Zilele 1,2 |
VINCRISTINĂ | 1 mg/iv./zi | ziua 1 |
La fiecare 3 luni în primul an.
(2)TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENŢI 60-70 ANI - PROTOCOL EWALL-PH01
PREFAZĂ | ||
Dexametazonă | 10 mg/zi | Z-7 - Z-3 |
PL 1 - MTX 15 mg (se poate omite în cazul în care există blaşti în periferie) | ||
INDUCŢIE (Z1-56) | ||
Dasatinib | 140 mg/zi | Z 1 până la consolidare (S8) |
Vincristină | 2 mg iv | Z1, 8, 15,22 |
Dexametazonă | 40 mg/zi | Z1-2, 8-9, 15-16, 22-23 |
PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 în Z23 | ||
NB: În cazul în care există determinare cerebrală se va efectua PL bisăptămânal până la negativarea LCR | ||
G-CSF din Z15 până la recuperare hematologică | ||
CONSOLIDARE (Sapt 8 pentru pacienţii cu RC) - 6 cicluri Dasatinib 100 mg Z 14-27 a fiecărui ciclu dacă PLT > 50.000/mmc | ||
CICLURILE 1, 3, 5 | ||
Metotrexat | 1000 mg/mp | Z1 pev 24 h, calciu folinat începând cu H36 |
Asparaginază | 10.000 UI/mp | Z2 |
G-CSF dacă neutrofile < 1000/mm3 | ||
CICLURILE 2, 4, 6 | ||
Citarabină | 1000 mg/m2 la 12 h pev 2 h | Z1, 3,5 |
Interval de 4 săptămâni între fiecare ciclu PL 5 (triplă) Z1 ciclul 1 şi PL 6 Z1 ciclul 3 | ||
!! Dasatinibul nu este aprobat în România în prima linie în cazul pacienţilor cu LAL, el având indicaţie în cazul pacienţilor cu intoleranţă sau rezistenţă la Imatinib.
(3)TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENŢI > 70 ANI - PROTOCOL EWALL-PH-01
PREFAZĂ | ||
Dexametazonă | 10 mg/zi | Z-7-Z-3 |
PL 1 - MTX 15 mg (se poate omite în cazul în care există blaşti în periferie) | ||
INDUCŢIE (Z1-56) | ||
Dasatinib | 140 mg/zi | Z1 până la consolidare (S8) |
Vincristină | 2 mg iv | Z1, 8, 15, 22 |
Dexametazonă | 40 mg/zi | Z 1-2, 8-9, 15-16, 22-23 |
PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 în Z23 | ||
NB: în cazul în care există determinare cerebrală se va efectua PL bisăptămânal până la negativarea LCR | ||
G-CSF din Z15 până la recuperare hematologică | ||
CONSOLIDARE (Sapt. 8 pentru pacienţii cu RC) - 6 cicluri Dasatinib 100 mg Z14-27 a fiecărui ciclu dacă PLT > 50.000/mmc | ||
CICLURILE 1, 3, 5 | ||
Metotrexat | 500 mg/m2 | Z1 pev 24h, calciu folinat începând cu H36 |
Asparaginază | 5.000 UI/m2 | Z2 |
G-CSF dacă neutrofile < 1000/mmc | ||
CICLURILE 2, 4, 6 | ||
Citarabină (doză adaptată Cl creatinină) | 500 mg/m2 la 12 h pev 2 h | Z1,3,5 |
Interval de 4 săptămâni între fiecare ciclu PL 5(triplă) Z1 ciclul 1 şi PL 6 Z1 ciclul 3 | ||
TRATAMENT DE ÎNTREŢINERE (LUNA 8-24): Dasatinib 100 mg/zi timp de o lună alternativ cu 6MP (60 mg/m2/zi) şi MTX 25 mg/m2/săptamâna) timp de o lună (când este oprit DASATINIB) VCR 1 mg iv şi DEXAMETAZONA 40 mg iv/p.o Z1-2, la fiecare 2 luni în primul an (LUNA 8, 10, 12) şi la fiecare 3 luni în anul 2 de întreţinere | ||
Tratament postîntreţinere Dasatinib 100 mg/zi până la recădere sau deces. | ||
SECŢIUNEA 7:G. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE DE LINIE T
(1)Clasificarea imunologică pentru LAL T
cCD3 | CD7 | CD28 | CD1a | CD34 | |
Pro-T | + | + | - | - | +/- |
Pre-T | + | + | + | - | +/- |
Cortical T | + | + | + | + | - |
Matur T (medular) | + | + | + | - | - |
- Se vor trata conform unuia din următoarelor protocoale:
* GRAAL 2014/HyperCVAD
- Se va monitoriza PET-CT tumoră mediastinală
- Se va monitoriza determinarea SNC
- Necesită radioterapie pe tumora mediastinală anterior allogrefei
SECŢIUNEA 8:H. Chimioterapia conform protocolului Hyper-CVAD
Curele 1, 3, 5, 7 | ||
Vincristină | 2 mg/iv.bolus | ziua 4, 11 |
Daunorubicină | 50 mg/m2/iv. (2 h/24 ore) | ziua 4 |
CICLOFOSFAMIDĂ | 300 mg/m2/iv. (3 h) la 12 ore (6 administrări) | zilele 1-3 |
Dexametazonă | 40 mg/zi/iv | zilele 1-4,11-14 |
Imatinib | 600 (300 x 2) mg/zi | ziua 1 -> 14 |
Neulasta | 6 mg/inj/sc | ziua 6 |
sau/şi | ||
G-CSF | 5 microg/kg/zi | din ziua 15 |
® Mesna 600 mg/m2/zi pev continuă (începe cu o oră înaintea primei doze de CFA şi continuă 12 ore după ultima doză de CFA) | ||
Curele 2, 4, 6, 8 | ||
Metotrexat | 1.000 mg/m2/pev continuă 24 ore | ziua 1 |
Citarabină | 3.000 mg/m2 iv (3 h) la 12 ore 4 administrări) | zilele 2-3 |
Imatinib | 600 (300 x 2) mg/zi | zilele 1-14 |
Neulasta | 6 mg/inj. sc. | ziua 6 |
sau/şi | ||
G-CSF | 5 microg/kg/zi/inj. sc. | ziua 9+ |
Intervalul dintre cure 14- 21 zile (cura următoare debutează la recuperare hematologică: GRN > 1.500/mcL şi Tr. > 100.000/mm3). | ||
Profilaxie SNC: triplă terapie. | ||
ÎNTREŢINERE şi INTENSIFICAREA se vor face conform protocolului POMP
Ciclurile de tratament se vor repeta la fiecare 28 zile timp de 2 ani.
- ÎNTREŢINEREA se va face în lunile 1-6, 8-10, 12-24:
VCR 2 mg iv. | ziua 1 |
Metotrexat 20 mg/m2 p.o. | Zilele 1, 8, 15, 22 (o singură doză/săptămâna) |
Prednison 200 mg p.o. | Zilele 1-5 |
Purinethol 50 mg p.o. x 3/zi pe stomacul gol (fără lapte) - Doza trebuie cel mai des redusă la 1-2 tb/zi datorită pancitopeniei severe | Zilele 1-28 |
- INTENSIFICAREA se va face doar în lunile 7 şi 11:
Metotrexat 100 mg/m2 iv. | Zilele 1, 8, 15, 22 |
L-asparaginază 20.000 U i.m. | Zilele 2, 9, 16, 23 |
SECŢIUNEA 9:I. CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
(1)_
1.REMISIUNE COMPLETĂ:
- absenţa blaştilor în sângele periferic/absenţa bolii extramedulare (fără adenopatii, splenomegalie, infiltrate tegumentare, tumori testiculare, afectare SNC)
- MO < 5% blaşti + hematopoieză trilineală
- Neutrofile > 1.000/mm3; Trombocite > 100.000/mm3
- Criteriile de mai sus menţionate, cel puţin 4 săptămâni
2.REMISIUNE FĂRĂ RECUPERARE HEMATOLOGICĂ:
- MO < 5% blaşti
- Neutrofile < 1.000/mm3 şi/sau trombocite < 100.000/mm3
3.BOALĂ REFRACTARĂ: fără remisiune complete la sfârşitul inducţiei
4.BOALĂ PROGRESIVĂ: creştere cu > / = 25% a numărului absolut de blaşti în sângele periferic/aspiratul medular sau apariţia unei determinări extramedulare.
5.BOALA RECĂZUTĂ: reapariţia de blaşti în sânge periferic sau în aspiratul medular (> 5%) sau apariţia unei determinări extramedulare după obţinerea remisiunii complete;
6.RECĂDERE MOLECULARĂ: repozitivarea/reapariţia unui transcript oricând pe durata monitorizării bolii
(2)LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE MEDIASTINALĂ
REMISIUNE COMPLETĂ: dispariţia completă a masei mediastinale la examenul CT
REMISIUNE COMPLETĂ NECONFIRMATĂ: masa mediastinală reziduală ce a regresat cu > 75% (suma diametrelor maxime perpendiculare).
REMISIUNE PARŢIALĂ: scăderea cu > 25% a masei mediastinale
BOALA RECĂZUTĂ: reapariţia masei mediastinale după obţinerea remisiunii complete
(3)LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE SNC
1.Toţi pacienţii cu LAL ar trebui să primească profilaxie SNC cu triplă terapie: Metotrexat, Citarabină, dexametazonă.
2.Clasificarea determinării SNC în caz de puncţie IT netraumatică
- SNC1: leucocite < 5 fără limfoblaşti
- SNC2: leucocite < 5 cu prezenţa limfoblaştilor
- SNC3: leucocite > / = 5/mmc în SNC cu prezenţa limfoblaştilor/şi/sau afectare de nervi cranieni, afectare oculară/afectare SNC
3.Clasificarea determinării SNC în caz de punţie IT traumatică
- PLT -> / = 10 eritrocite/microL, fără limfoblaşti
- PLT + > / = 10 eritrocite/microL cu prezenţa limfoblaştilor
4.Pentru pacienţii cu SNC 2 sau PLT + se va repeta o nouă puncţie lombară 4 zile mai târziu.
5.Pacienţii cu SNC3 sau cu afectare de nervi cranieni de la diagnostic sau după încheiere inducţiei au indicaţie de radioterapie craniană cu > / = 18 Gy (1,8 -> 2 Gy/şedinţă). În cazul pacienţilor cu afectare testiculară la diagnostic se poate lua în calcul iradierea testiculară, în mod normal efectuată cu primul ciclu al chimioterapiei de menţinere/Doza totală de iradiere testiculară ar trebui să fie 24Gy cu 2Gy/şedinţă.
SNC recădere: orice nou moment în care pacientul este încadrat ca SNC 3 sau cu afectare clinică SNC cum ar fi afectare de n.facial, afectare cerebrală/oculară/sindrom hipotalamic cu sau fără explicaţie.
SECŢIUNEA 10:J. TERAPIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
(1)Administrările intratecale
Profilaxia SNC include 13 intratecale + IT simplă (prima).
Pacienţii fără indicaţie pentru TMO vor primi cu 6 intratecale în plus între consolidarea 2, "late intensification" şi consolidarea 3, urmate de iradierea SNC (24Gy).
Pacienţii cu indicaţie pentru TMO vor primi iradiere SNC (15Gy) la sfârşitul consolidării 1.
Indicaţia pentru pacienţii cu SNC 3 la diagnostic este de a primi: 2 intratecale pe săptămână între prefază şi Z21 (8 IT) şi apoi 1 intratecală pe săptămână până la un total de 12 IT.
Administrările de Asparaginază din Z8, Z10, Z12 nu se vor administra acestor pacienţi. Pentru pacienţii > 45 ani, pentru a compensa absenţa celor 3 administrări de Asparaginază, dozele vor putea fi administrate în Z26 şi Z28 până la un total de 5 administrări de Asparaginază.
Prefaza | Inducţia | Consolidări: S1/S2/S3 | ||||||||
2 IT între z-7 şi z-1 | Z1 | Z4 | Z8 | Z11 | Z15 | Z18 | Z8 | Z16 | Z24 | Z29 |
Radioterapia se face concomitent cu administrarea de 6-mercaptopurină 60 mg/m2 cu monitorizarea parametrilor biologici.
(2)TRATAMENTUL PACIENŢILOR CU DETERMINARE SNC LA DIAGNOSTIC
- Există 3 modalităţi de tratament: chimioterapie intratecală/chimioterapie sistemică cu doze mari - MTX, Ara-C/radioterapie craniană sau în cadrul iradierii corporeale totale.
- Dacă bolnavul nu poate fi introdus într-un trial clinic este rezonabil să se aleagă un regim care să includă toate cele 3 variante de tratament.
- Nu este posibilă o recomandare clară în ceea ce priveşte rolul precis de alloTMO în tratamentul pacienţilor cu afectare SNC.
- AlloTMO ar putea fi o opţiune pentru aceşti pacienţi pentru că faţă de chimioterapie oferă oportunitatea de iradiere a SNC (în cadrul TBI) fără să oprească terapia sistemică pentru iradiere craniană.
- Dacă pacientul are indicaţie fermă de AlloTMO regimul de condiţionare trebuie să includă iradiere corporeală totală.
- În cazul LAL-Ph + se va urma tratament cu Dasatinib - eficient în tratamentul afectării SNC la pacienţii care recad în timpul tratamentului cu Imatinib.
A)LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ RECĂDERE
- În funcţie de momentul recăderii faţă de diagnostic:
* Recădere 'early' < 18 luni de la diagnostic
* Recădere 'late' > / = 18 luni de la diagnostic
- Recăderea tardivă se poate trata cu acelaşi protocol cu care pacientul a obţinut iniţial RC.
- Recăderea precoce impune schimbarea protocolului de chimioterapie şi are ca primă indicaţie optarea pentru un trial clinic iar în lipsa acestei variante se va opta pentru chimioterapie agresivă sistemică sau imunoterapie urmată de TMO. Indicaţia se menţine şi în cazul pacienţilor cu recădere moleculară.
- Recăderea în leucemia acută limfoblastică poate fi:
*Recădere medulară
* Recădere extramedulară (SNC/testicul/adenopatii/tumoră mediastinală)
Recăderea extramedulară izolată necesită terapie sistemică pentru a preveni recăderea medulară.
- Pentru pacienţii LAL Ph + care au urmat tratament cu Imatinib trebuie evaluat statusul mutaţional (mutaţii în domeniul ABL- kinase- rezistente la Imatinib: prezenta mutaţiei T 315 I: pozitivă - aceasta induce rezistenţa la toţi TKI de linie 1 şi 2: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib).
- Pentru pacienţii LAL Ph negativ care recad tardiv (la > 36 luni de la diagnostic) se poate lua în considerare folosirea aceluiaşi regim de chimioterapie ca la prima inducţie.
- Prima recomandare pentru pacienţii LAL recădere/refractară este înrolarea într-un trial clinic.
- Toţi pacienţii eligibili, cu donator compatibil disponibil, au indicaţie de allo HSTC (ideal tratamentele de salvare sunt doar un "bridge" spre allo HSCT).
- Toate regimurile de chimioterapie includ profilaxia SNC.
- Pacienţii adulţi tineri, cu vârsta până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar/recădere > / = 2 (inclusiv recăderea post-transplant), pot fi trataţi cu tisagenlecleucel (CTL019/Kymriah) - aprobare FDA, EMA (necesar Tocilizumab pentru CRS)
B)TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE Ph NEGATIVE LA RECĂDERE/REFRACTARE
1.BLINATUMOMAB: (Ac. Mo bispecific anti CD3/CD19)
* Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B recădere/refractară
* Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B MRD pozitiv (> 0.1%) - 28 mcg/zi pev continuă ziua 1-28
Ciclul 1 | Interval de 2 săptămâni fără tratament (Zilele 29-42) | Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare (zilele 1-28) | |
Doza de iniţiere Zilele 1-7 | Doza ulterioară Zilele 8-28 | ||
9 mcg/zi în perfuzie continuă | 28 mcg/zi în perfuzie continuă | 28 mcg/zi în perfuzie continuă | |
- Este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu, înainte de escaladarea dozei, dar şi înainte de reluarea tratamentului dacă acesta a fost oprit mai mult de 4 ore.
- Se recomandă evitarea utilizării cortizonului pe parcursul tratamentului, excepţie făcând tratamentul celor două complicaţii importante: sindromul de eliberare de citokine (CRS) şi neurotoxicitatea.
- Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte şi în timpul tratamentului cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LAL la nivelul sistemului nervos central.
2.INOTUZUMAB OZOGAMICIN (Ac anti CD 22 conjugat cu Calicheamicină)
Ziua 1 | Ziua 8 | Ziua 15 | |
Regim de administrare Ciclul 1 | |||
Toţi pacienţii | |||
DOZA | 0.8 mg/mp | 0.5 mg/mp | 0.5 mg/mp |
DURATA | 21 de zile | ||
Cicluri ulterioare în funcţie de răspunsul la tratament | |||
Pacienţii cu RC sau RCi | |||
DOZA | 0.5 mg/mp | 0.5 mg/mp | 0.5 mg/mp |
DURATA | 28 de zile | ||
Pacienţii fără RC sau RCi | |||
DOZA | 0.8 mg/mp | 0.5 mg/mp | 0.5 mg/mp |
DURATA | 28 de zile | ||
Abrevieri: RC= remisiune complete; RCi = remisiune completă cu recuperare hematologică incomplete
- Premedicaţie înainte de fiecare administrare de Inotuzumab: Corticosteroid, antipiretic, antihistaminic
- Ciclul 1 are o durată de 21 zile, cu excepţia cazurilor în care s-a obţinut RC/RCi ciclul se poate extinde la o durata de 28 de zile pentru a permite recuperarea, în cazul unor toxicităţi (7 zile fără tratament începând cu Z21). Ciclurile 2 - 6 au o durată de 28 zile
- Pacienţii eligibili pentru HSCT: durata de tratament recomandată este de 2 cicluri. Poate fi luat în considerare un al treilea ciclu pentru pacienţii ce nu au obţinut RC sau RCi sau MRD negativ după 2 cicluri.
- Pacienţii neeligibili pentru HSCT: se recomandă maxim 6 cicluri.
3.REGIM DE CHIMIOTERAPIE CE UTILIZEAZĂ CLOFARABINĂ
- pentru pacienţii cu LAL recădere/refractară < 21 ani la cel puţin 2 regimuri de chimioterapie efectuate anterior
- Clofarabina este aprobată în România pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la adolescenţii cu vârste < / = 21 ani la momentul diagnosticului iniţial care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.
Clofarabina - CICLOFOSFAMIDĂ- Etoposide
INDUCŢIA (zilele 1-5): | ||
Clofarabină | 40 mg/m2/iv. (2 h)/40 mg/m2 | |
Ciclofosfamidă | 440 mg/m2 iv (1 h)/400 mg/m2 | |
Etoposide | 100 mg/m2/iv.(2 h)/150 mg/m2 | |
CONSOLIDAREA (zilele 1-4): acelaşi tratament zilele 1 -> 4 -1-2 cicluri inducţie + < / = 8 cicluri consolidare - mielosupresie severă şi prelungită (episoade febrile/infecţii severe), mucozită, toxicitate hepatică (boală venoocluzivă la bolnavii cu HSCT anterior) | ||
Clofarabină - Dexametazonă - Mitoxantronă- Etoposide -Asparaginază
(Grall Report - Blood 2011; Abstract 2586)
Dexametazonă | 10 mg/m2/12 h | zilele 1 -> 5 |
Mitoxantronă | 8 mg/m2/zi | zilele 3 -> 4 |
Etoposide | 150 mg/m2/zi | zilele 3 -> 5 |
Peg-asparaginază | 2500 UI/m2 | ziua 7 |
Clofarabină | 300 mg/m2 | zilele 1 -> 5 |
4.CITARABINĂ high doses + IDARUBICINĂ single high dose:
Citarabină | 3 g/m2 iv. (3 h) | zilele 1-5 |
Idarubicină | 40 mg/m2 | Z3 |
5.FLAG-IDA
Fludarabină | 30 mg/m2/zi/iv. Pev 30 min | zilele 1-5 |
Citarabină | 2000 mg/m2/zi/iv. Pev 4 h; la 4 h după pev fludarabina | zilele 1-5 |
Idarubicină | 10 mg/m2/zi/iv. | zilele 3-5 |
G CSF începând cu Z-1 postchimioterapie până la recuperarea hematologică. | ||
6.Ag. Alkilanţi
Mitoxantronă | 8 mg/m2/zi/iv. | zilele 1 -> 3 |
Etoposidă | 100 mg/m2/zi/iv. | zilele 1 -> 5 |
Ifosfamidă | 1.500 mg/m2/zi/iv. | zilele 1 -> 5 |
7.NELARABINĂ:
- pentru pacienţii cu LAL-T cu boală refractară sau recădere după cel puţin 2 săptămâni de chimioterapie efectuate anterior
NELARABINĂ | 1500 mg/m2/iv. pev 2 re | în zilele 1, 3, 5 |
sau | ||
NELARABINĂ | 650 mg/m2, IV (2 h) | Z 7-11 |
CICLOFOSFAMIDĂ | 440 mg/m2, IV (3 h obligatoriu) | Z 1-5 |
ETOPOSIDE (VP16) | 100 mg/m2, IV (1 h) | Z 1-5 |
G-CSF | 5 microg/kg/zi, SC | Z7 până la PMN > 1.000/mm3 |
- Nelarabina se poate administra şi în Z 8-12.
- Acest tratament se poate administra şi în secvenţă inversă: CFA şi Etoposid în Z7-11 sau Z8-12 şi Nelarabina Z1-5. Trebuie să existe o distanţă de 1-2 zile între cele două secvenţe de tratament.
- În caz de indicaţie de administrare intratecală aceasta trebuie efectuată cu 6 zile înainte de administrarea de Nelarabină sau la 2 zile după administrarea de Nelarabina, din cauza riscului crescut de neurotoxicitate.
Recomandarea de administrare este la 21 de zile, 1-2 cicluri, în caz de răspuns parţial se va administra şi al doilea ciclu.
8.HyperCVAD augmentat:
Ciclurile 1, 3, 5, 7 | ||
L-asparaginază | 20.000 UI/iv. | zilele 1, 8, 15 |
Sau | ||
Peg-asparaginază | 2.500 UI/m2/iv. | ziua 1 |
Ciclofosfamidă | 300 mg/m2 iv la 12 ore (6 administrări) | zilele 1-3 |
+ | ||
Mesna | 600 mg/m2 iv pev continuă | |
Doxorubicină | 50 mg/m2/iv pev continuă | ziua 4 |
Vincristină | 2 mg/iv.bolus | zilele 1, 8, 15 |
Dexametazonă | 80 mg/iv/zi sau per os. | Zilele 1-4; 15-18 |
Ciclurile 2, 4. 6, 8 | ||
Metotrexat | 1.000 mg/m2/iv. pev continuă | în ziua 1 (+ leucovorin) |
Citarabină | 3.000 mg/m2/iv. la 12 ore (4 administrări) | zilele 2-3 |
L- asparaginază | 20.000 UI/iv | zilele 1, 8, 15 |
Sau | ||
Peg-asparaginază | 2.500 UI/m2/iv | ziua 5 |
Întreţinerea | ||
Mercaptopurină | 50 mg x 3/zi/per os | zilnic |
METOTREXAT | 20 mg/m2/zi/per os | săptămânal |
Vincristină | 2 mg/zi/iv | la 28-35 zile |
Prednison | 200 mg/zi/per os | zilele 1-5 |
9.VINCRISTINĂ SULFAT LIPOZOMALĂ**: 2,25 mg/m2/iv (1 h), la fiecare 7
- pacienţii adulţi cu LAL Ph negativ cu boală progresivă după > / = 2 regimuri terapeutice sau recădere > / = 2
- toxicitate neurologică
C)TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIVE LA RECĂDERE/REFRACTARE
Pot fi folosite regimurile de chimioterapie listate pentru LAL Ph negativ.
Tratamentul cu ITK în funcţie de profilul mutaţional BCR-ABL1:
Mutaţie | Recomandări terapeutice |
Y253H, E255K/V, F359V/C/I | DASATINIB |
F317L/V/I/C, T315A, V299L | NILOTINIB |
E255K/V,F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A, Y253H | BOSUTINIB |
T315I | PONATINIB |
D)MINIMAL RESIDUAL DISEASE (MRD) - BOALA MINIMĂ REZIDUALĂ
- Detectarea prezenţei celulelor leucemice sub pragul de detecţie al metodei morfologice convenţionale
- Metodele folosite pentru monitorizarea bolii minime reziduale sunt: imunofenotiparea, PCR (Real Time quantitative PCR şi Reverse Transcription PCR), Next-Generation Sequencing (NGS)
- Proba optimă pentru MRD este produsul obţinut din prima aspirare medulară;
Metodele de evaluare MRD şi definirea răspunsului bazat pe nivelul MRD
Metode de evaluare a MRD
Rearanjamente clonale genice | Gene de fuziune | imunofenotip | |
metoda | Real time quantitative PCR (RQ-PCR) | Reverse Transcription RT-PCR | flowcitometrie |
material | ADN | ARN | celule |
aplicabilitate | > 90% | 20-30% | > 90% |
sensibilitate | 10-4-10-5 | 10-4-10-6 | 10-4-10-5 |
avantaje | - înalt standardizată | - aplicabilitate uşoară | - rezultate rapide |
- stabilitate ADN | - rapidă | ||
dezavantaje | - pot apare rezultate fals negative datorită clonalităţii - tehnica este de durată, până la obţinerea rezultatelor | - există riscul unor rezultate fals - pozitive (contaminare) | - există riscul unor rezultate fals - pozitive datorate metodologiei încă insuficiente |
Definiţia răspunsului bazat pe MRD
Sensibilitatea MRD | Marker cu o sensibilitate de cel puţin 10-4 |
Numărul de marker | Cel puţin un marker, de preferat doi markeri diferiţi |
Evaluarea MRD - în remisiune | |
RC moleculară | MRD - |
Recădere moleculară | MRD + > 10-4 |
Evaluarea MRD în remisiune | |
Recădere moleculă | MRD > 10-4 după o RC moleculară |
RC moleculară menţinută | MRD - |
- Studiile la adulţii cu LAL au arătat o corelaţie puternică între MRD şi riscul de recădere cât şi semnificaţia prognostică a nivelului MRD în timpul şi după tratamentul de inducţie.
- Nivelul MRD postinducţie este un factor prognostic important - după unii autori cel mai important şi independent pentru recădere, chiar la bolnavi consideraţi risc standard.
- Nivelul MRD postconsolidare are semnificaţie prognostică şi caracter decizional, oferind posibilitatea de a decide opţiunea terapeutică ulterioară.
- Atât imunfenotiparea cât şi tehnica PCR pot detecta celule leucemice cu o sensibilitate < / = 1 x 10-4 (< 0,01%) din celulele mononucleare din măduvă.
- MRD negativă înseamnă MRD < 10-4 (0,01%)
- recomandările tehnice minime necesare pentru evaluare MRD (atât prin PCR cât şi prin IF) şi definirea răspunsului bazat pe rezultate au fost publicate în încercarea de a avea un consens între grupurile de studii din Europa.*
* Bruggemann M., Schrander A. et al Standardized. MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second Internaţional. Symposium on MRD assessment in Kiel, Germanysept 2008. Leukemia 2010: 24: 521-535
- evaluarea MRD trebuie efectuată în laboratoare de referinţă cu experienţă în tehnicile MRD.
- de asemenea, laboratorul trebuie să fie informat atunci când pacientul a primit imunoterapie - de ex. rituximab, blinatumomab;
MONITORIZAREA MRD (IMUNFENOTIPARE CONFORM PROTOCOLULUI GRAALL) pentru pacienţii cu LAL Ph negativ va fi efectuată din aspiratul medular în următoarele momente ale tratamentului
- MRD1: după inducţie sau în prima a zi a consolidării 1
- MRD2: prima zi a consolidării 2
- MRD3: Z1 a intensificării (sau evaluarea pre-transplant)
- MRD4: Z1 a menţinerii (sau la 100 de zile după allotransplant)
Important de precizat:
- momentul recoltării MRD poate fi schimbat în funcţie de protocolul de chimioterapie folosit;
- poate fi mai frecvent la pacienţii cu recădere moleculară sau la cei cu masă tumorală persistentă
SECŢIUNEA 11:O. REGULI DE PRESCRIPŢIE L-ASPARAGINAZĂ şi toxicităţi
(1)_
- Scăderea dozelor de asparaginază în timpul inducţiei la pacienţii > 45 de ani: de la 8 la 6 doze prin omiterea administrării din Z 26 şi 28 (cu excepţia pacienţilor cu SNC pozitiv)
- 50% din pacienţi dezvoltă anticorpi anti-asparaginază, ce rămân silenţioşi în > 50% din cazuri sau sunt asociaţi cu reacţii alergice tardive şi la inactivarea activităţii asparaginazei în 75% din cazuri.
- În cazul pozitivităţii anticorpilor sau apariţiei reacţiilor alergice în timpul inducţiei se recomandă administrarea unei forme mai puţin alergenice de asparaginază:
* ERWINASE 25.000UI/mp Z8, 10, 12, 22, 24, 26, 28 (doza totală 200.000 UI/mp, cu omiterea Z26 şi 28 la pacienţii > 45 de ani).
(2)Modalităţi practice de prevenţie a trombozei şi hemoragiei
- Oprirea estroprogestativelor şi înlocuirea lor cu progestative
- Monitorizarea biologică:
* Zilnică sau la 2 zile, a nivelului de AT III din Z8 până la 48 h după sfârşitul inducţiei, fără întreruperea administrării între Z 12 şi 20, în vederea menţinerii nivelului de ATIII > 60%.
* Glicemie, AST, ALT, FAL, Bilirubină T, lipazemie - de 2-3 ori pe săptămână, în funcţie de evoluţia clinică.
* Administrarea de heparină nefracţionată 100U/kg/zi perfuzie continuă sau LMWH în doză profilactică din Z1 până la sfârşitul inducţiei, cu menţinerea trombocitelor > 30.000/mmc.
* Administrarea de concentrate de ATIII dacă nivelul < 60%: 25 U/kg (500 U în solvent 5 ml în 5 min). Dacă nivelul ATIII nu creşte peste 60% se poate creşte doza la 50 U/kg.
ATENŢIE! Riscul de tromboză cerebrală în timpul terapiei cu asparaginază necesită monitorizare strictă: în cazul sindromului cefalalgic persistent cu infirmarea unui sdr. cefalalgic post administrare intratecală necesită efectuarea unui examen imagistic.
* Nu se vor efectua administrări IT în timpul terapiei cu Asparaginază.
* Riscul hemoragic legat de hipofibrinogenemia indusă de ATIII este foarte scăzut.
* În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg < 50 mg/l) fără hemoragie, administrarea de asparaginază necesită amânare.
* În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg < 50 mg/l) cu tendinţă de sângerare sau alte anomalii majore ale coagulării şi/sau CIVD, nu se va administra asparaginază. Se va administra PPC 20 ml/kg pev 1-2h pentru fiecare PPC.
!!!! În timpul analizei intermediare a protocolului GRAALL 2005 s-a observat un risc crescut de tromboză la pacienţii ce au primit concentrat de fibrinogen, fiind astfel indicată în cazul pacienţilor cu sindrom hemoragic.
(3)Toxicitate hepatică
Inducţia şi intensificarea tardivă poate determina toxicitate hepatică severă prin efectul combinat al chimioterapiei şi agenţii antiinfecţioşi utilizaţi: colestază icterică, liză tumorală şi hipoalbuminemie.
Se recomandă:
- Monitorizarea funcţiei hepatice bisăptămânal în timpul terapiei şi postterapeutic, în special post administrare de asparaginază,- Adaptarea administrării de asparaginază în funcţie de gradul de toxicitate (vezi tabel)
- Amânarea administrării de asparaginază ţinând cont de: ultima administrare de asparaginază nu ar trebui să fie după Z 28, ultima administrare de asparaginază înainte de Z 15 ar trebui să fie cel târziu în Z 13.
(4)Toxicitate pancreatică
Monitorizarea lipazemiei bisăptămânal. Indicaţiile clinice (dureri abdominale, tranzit intestinal lent, vărsături) şi examinarea morfologică (ecografie abdominală, CT) sunt indicate în cazul toxicităţii pancreatice confirmate şi administrarea de asparaginază oprită.
Apariţia de pseudochiste pancreatice poate justifica oprirea definitivă a administrării de asparaginază.
(5)Reacţii alergice
Se recomandă premedicarea pacienţilor doar cu un protocol de corticoterapie, pentru a nu masca primele semne clinice de alergii.
Imediat după apariţia de reacţii alergice de gradul 1 (eritem sau erupţie cutanată tranzitorie, febră > 38C) se recomandă substituirea administrării de L-Asparaginază (Kidrolase - derivată din E.Coli) cu ERWINASE (L- asparaginază derivată din Erwinia chrysanthemi).
Administrarea de ERWINASE 25.000 UI/mp pentru fiecare administrare, fără compensarea administrărilor omise. Diluţie în 100 ml soluţie salină, pev 60 minute.
(6)Se va ţine cont de faptul că:
- Ultima administrare de L-Asparaginază nu trebuie administrată după Z 30 la inducţie şi Z28 pentru intensificarea tardivă
- Este necesar să fie 48 h libere între ultima administrare de L-Asparaginază şi chimioterapia din Z15 (chiar dacă acest lucru conduce la omiterea administrărilor unei doze sau mai multor doze de asparaginază).
* Se va proteja de lumina solară
* Se va dilua cu 4 ml apă
* Soluţia reconstituită/obţinută trebuie ţinută la temperatura camerei şi administrată în decursul primelor 6 ore
* IM dacă doza a fost diluată în 4 ml, administrarea intramusculară se va desfăşura în 2 site-uri diferite în fiecare 2 ml.
* Efecte adverse: şoc anafilactic; pancreatită severă; disfuncţie hepatică; hipercalcemie; hipercoagulabilitate; trombofilie indusă
* Testare cu 1000 UI intradermic trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului
(7)Afectarea SNC
Toxicitate/Grad | 1 | 2 | 3/4 |
Fără tromboza SNC | Daca nu există simptomatologie clinică ci doar modificări biologice - se continuă infuzia de aspraginază. | STOP tratamentului cu aspraginază până la remiterea simptomatologiei/continuarea tratamentului anticoagulant; Nu se va opri tratamentul în caz de parametri biologici modificaţi, în absenţa simptomatologiei. | |
Fără hemoragie în SNC | În caz de asociere: sângerare + FBG -> se opreşte administrarea asparaginazei până la dispariţia simptomatologiei şi corectarea valorii FBG. | ||
Tromboza SNC | STOP asparaginază! În situaţia în care se remit simptomele clinice se poate avea în vedere continuarea tratamentului cu doze reduse! sau cu mărirea intervalului dintre administrări | Se va opri definitiv administrarea de asparaginază | |
Hemoragie SNC | STOP asparaginază! În situaţia în care se remit simptomele clinice se poate avea în vedere continuarea tratamentului cu doze reduse! sau cu mărirea intervalului dintre administrări | ||
toxicitate | 1 | 2 | 3/4 |
Şoc anafilactic/alergie pancreatită | STOP ! se va încerca înlocuirea cu Erwinia chrysanthemi | ||
În caz, de amilază şi/sau lipază > 3 x ULN (pancreatită chimică) sau modificări imagistice se va continua tratamentul fără modificări. Se va monitoriza atent pacientul pentru ca în caz de pancreatită simptomatică să intervină medicamentos. | STOP în caz de pancreatită simptomatică (vărsături, greaţă, durere abdominală) însoţită de valori crescute ale amilazei se şi/sau lipazei, pe o perioadă > 3 zile | ||
hepatocitoliză | Se va continua tratamentul în caz de creşteri ale transaminazelor > 3-5 x ULN | La transaminaze > 5 -> 20 x ULN se va întârzia administrarea până la transaminaze < 5x ULN | La transaminaze > 20 x ULN se va întrerupe administrarea până la toxicitate < gradul 2. |
hiperbilirubinemie | Se va continua tratamentul în caz de BD < 3 mg/dl | În caz de BD 3,1 - 5 mg/dl STOP, se va relua tratamentul la BD< 2 mg/dl. | |
SECŢIUNEA 12:P. REGIMUL DE ADMINISTRARE A DOZELOR MARI DE METOTREXAT
- Se vor monitoriza la 2-3 zile parametrii: creatinina (GFR), bilirubina, transaminaze, K, Na
- Pacienţii nu trebuie să fi primit tratament cu Biseptol în săptămâna anterioară administrării metotrexatului.
- Clearance creatinină înainte de prima administrare este de dorit să fie > 1000 ml/min;
- Reducerea dozelor proporţional cu reducerea clearance-ului de creatinină: 85ml/min -> 85% din doză; 60 ml/min -> 60% din doză, etc.
- Cl. creatinină înainte de a treia administrare de metotrexat trebuie să fie > 50 ml; în caz contrar se întârzie administrarea metotrexatului cu o săptămână
- Pre-hidratare: cu cel puţin 6 ore înainte de începerea administrării de MTX
- Hidratare: aprox. 3000ml/m2 ser glucozat + 50ml bicarbonat/L + 20 ml KCl/L
- ph urinar: > 7.5
- monitorizare G, diureză (în caz de câştig ponderal/diureză scăzută - furosemid 20/40 mg la 6-12 ore)
- administrarea MTX high doses (10% în prima oră în 200 ml.; 90% în următoarele 23 ore în 1000 ml SF0,9%)
- Infuzia de MTX se va opri după 24 ore chiar dacă administrarea nu este completă!!!!!!
- După terminarea infuziei cu MTX se continuă hidratarea pentru cel puţin încă 48 ore cu 1000 ml SG 5% + NaHCO3 50 ml + 20 ml Eq K
- Tratamentul de salvare cu ac. folinic trebuie început la 36 ore de la începerea infuziei cu MTX (ideal se ajustează dozele în funcţie de nivelul metotrexatului seric)
- Dacă pacientul nu are sdr. emetic se poate administra acidul folinic per os doar după primele 2 administrări intravenoase
- Toxicitate sistemică prin administrarea concomitentă cu MTX a cisplatinului şi aminoglicozidelor datorită scăderii clereancului la creatinină. (aprox. doze mari de penicilină, biseptol, AINS)
- Toxicitate: neurotoxicitate, disfuncţie hepatică, mucozită, depresie medulară în caz de insuficienţă hepatică:
* BT < 3 mg/dl sau AST < 180 -> 100%
* BT între 3-5 sau AST 3 x ULN -> 75%
* BT > 5 mg/dl STOP tratament
SECŢIUNEA 13:R. AJUSTAREA DOZELOR DE CITOSTATIC ŞI A DOZELOR DE ITK
(1)VCR
- Se poate înlocui cu VINDEZINĂ (4 mg doză totală) sau cu ETOPOSID (50 mg/m2) în caz de neuropatie periferică > / = gradul 3.
- Se va reduce doza de VCR/vindezină la jumătate în caz de valori crescute ale bilirubinei totale > 3,5 mg/dl
- STOP VCR/vindezină la bilirubină totală > 5 mg/dl şi ALT/AST > 180 U/L
- Se va dilua în 20 ml
- iv. bolus (atenţie administrarea să fie venoasă!!!)
- este letal în administrarea intratecală; în caz de extravazare determină necroza locală; durere articulară, pareză, constipaţie, alopecie, neurotoxicitate sistemică
(2)CITARABINĂ
- Se vor reduce dozele la 1 g/m2 la clearance creatinină < 60mL/min
- Se vor reduce în egală măsură doza de Citarabină la 1 g/mp (Z2 - H12 şi Z3 H 0 şi 12) dacă MTXemie > 20 microM sau ALT/AST > X 3N
- Monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului cu HDAraC pentru ca disfuncţia renală creşte riscul de toxicitate cerebeloasă
- Clearance creatinină
* 46-60 ml/min -> 60% din doză
* 31-45 ml/min -> 50%
* < 30 ml/min -> STOP
- Neurotoxicitate disfuncţie cerebeloasă/cerebrală- tulb. de echilibru; tremor, psihoză, confuzii, convulsii
- Toxicitate ocular - keratită/conjunctivită hemoragică (Tobradex 2 pic. la 4 ore, înainte de prima doză şi 48 ore după ultima doză)
- Flu-like syndrome: febră, mialgii, rush (cortizon + antihistaminic)
(3)DAUNORUBICIN
- Se va reduce doza cu 50% în caz de bilirubină totală 3,5 - 5,0
- Se reduce doza cu 75% în caz de bilirubină totală între 5 şi 8,5
- La valori ale bilirubinei totale > 8,5 nu se va administra daunorubicină
- 20 mg pudră se va dilua cu 4 ml apă
- Se va depozita în locuri întunecate, reci; sau timp de 48 ore la întuneric (după diluare)
- Se va dizolva în 10-10 ml clorură de sodiu
- 25 mg/m2 -> 60 mg/m2 în perfuzie iv. lentă
- În caz de extravazare -> necroză locală;
- cardiotoxicitate
(4)MERCAPTOPURINĂ
- Mare variabilitate individuală de absorbţie şi metabolizare
- Toxicitate: disfuncţie hepatică; depresie medulară
- Atenţie la administrarea concomitentă cu allopurinol care potenţează efectul mercaptopurinei (se reduce doza la 1/3)
- Adm. per os cu 1 oră înainte de masă/3 h după masă
- BT > 3 mg/dl STOP până la normalizarea bilirubinei şi se reia tratamentul cu jumătate din doza cu creştere progresivă.
- STOP în caz de hepatocitoliză severă; ALT/AST > 10 x ULN
(5)ETOPOSID (VP16)
- Se va dilua în 0,4 mg/ml de cl de sodium 0,9%
- Stabilitate după diluare la temperatura camerei timp de 6 ore (0.25 mg/ml)
- Se vor administra doze reduse de etoposid de 100 mg/m2 intravenos în 500 ml cl de sodium mai mult de 1 oră
- Doze mari administrare pe CVC; durată > 4 ore, nediluat; trebuie să ne asigurăm că medicamentul nu a stat mai mult de 24 ore în seringă
- Ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei:
* 50 ml/min - 100%
* 15 - 50 ml/min - 75%
* < 15 ml/min - STOP
(6)ITK
1.În timpul INDUCŢIEI:
- NU se vor modifica dozele şi NU se va întrerupe tratamentul cu ITK în timpul inducţiei indiferent de toxicitatea hematologică.
- Se recomandă menţinerea trombocitelor > 20.000/mmc.
2.CONSOLIDARE:
- Sunt necesare PMN > 1000/mmc şi trombocite > 100.000/mmc pentru începerea tratamentului
(7)IMATINIB
- Doza iniţială este de 800 mg/zi;
- Se va reduce doza la 600 mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3, 4
- În timpul curei de întreţinere pre-grefa doza de Imatinib va fi de 600 mg/zi
- Doza de 600 se va administra şi în cazul pacienţilor neeligibili pentru grefă
- Dozele vor fi reduse la 400 mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3,4
(8)Precauţii în utilizarea ITK
QT prelungit şi/sau torsada vârfurilor (wave burst arrhythmia)
Medicamente ce pot creşte QT (medicamentele exemplificate sunt informative şi lista nu este exhaustivă)
- Anti-aritmice: QUINIDINE (QUINAMAX, SERECOR), PROCAINAMIDE, DISOPYRAMIDE (ISORYTHM, RYTHMODAN) AMIODARONE (CORDARONE), SOTALOL (SOTALEX).
- Glicozide cardiotonice: DIGOXINE.
- Macrolide: ERYTHROMYCINE, CLARITHROMYCINE (ZECLAR, MONONAXY), TELITHROMYCINE (KETEK), AZITHROMYCINE (AZADOSE, AZYTER, ORDIPHA, ZITHROMAX).
- Anti-histamine: TERFENADINE, ASTEMIZOLE.
- Anti-psihotice: tricyclicantidepressants HALOPERIDOL (HALDOL) OR OTHER BUTYROPHENONES (DIPIPERON, HALDOL, DROLEPTAN), PHENOTHIAZINES (LARGACTIL, NEULEPTIL, NOZINAN, PIPORTIL, TERCIAN, MODITEN, PHENERGAN, RHINATIOL, TOPLEXIL), THIORIDAZINE.
- Anti-neoplazice: ROMIDEPSIN, SORAFENIB (NEXAVAR), SUNITINIB (SUTENT), VORINOSTAT- Inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină (Fluoxetine) RISPERIDONE, METHADONE.
- Diuretice (via hipokaliemie).
5 HT3 ANTAGONISTS - SETRONS.
- Motilice digestive: DOMPERIDONE, CISAPRIDE, METOCLOPRAMIDE, DROPERIDOL.
- Inhibitori de protează HIV: RITONAVIR.
ARSENIC TRIOXYDE.
- Azoli: VORICONAZOLE, POSACONAZOLE, FLUCONAZOLE, KETOCONAZOLE.
- Fluoroquinolone: LEVOFLOXACINE, CIPROFLOXACINE, NORFLOXACINE, MOXIFLOXACINE.
- Antimalarice: CHLOROQUINE, MEFLOQUINE, HALOFANTRINE, QUININE.
(9)MODIFICĂRI ADMISE ÎN CAZ DE TOXICITATE
- Dozele de prednisolone, vincristină, L-asparaginază, ciclofosfamidă, MP, daunorubicină, citarabină, etoposid şi MTX intratecal nu se modifică în caz de leucopenie sau trombocitopenie
- În caz de parestezii, artralgii, constipaţie doza de VCR se va reduce la 1 mg. În caz de ileus nu se va mai administra VCR.
- Doza de prenisolon se va reduce cu 30% în caz de hipertensiune, hiperglicemii necontrolate, status mental modificat!! dacă se menţine o nouă reducere a dozelor până la oprirea tratamentului sunt indicate.
- MTX administrare intratecală la pacienţii cu mielosupresie sau mucozită nu se reduce doza administrată intratecal dar la următoarea administrare MTX intratecal se va administra Ca folinat 15 mg per os sau iv timp de 24-36 ore după MTX
- Nu se vor administra în aceiaşi zi MTX iv şi intratecal (aprox. cytosar)
(10)Relaţia Biseptol - neutropenie
- În caz de neutropenie şi tratament cu Biseptol, Mtx, Purinethol la pacienţii care rămân mai mult de 2 săptămâni în neutropenie se va reduce administrarea de Biseptol la 1 x 3/săptămână.
- În caz de diaree şi vărsături cele 2 medicamente se vor opri şi se vor relua la 50% doze cu atingerea dozelor corecte/când se va permite.
- În caz de mucozită severă se va opri tratamentul cu MTX şi ulterior reluat la doze întregi
- În caz de insuficientă hepatică - STOP. Şi va fi reluat cu doze de 50%
(11)Reguli generale de îngrijire medicală şi terapie suportivă pentru pacienţii cu Leucemie Acută
NCCN ALL Panel- Clinical Practice Guidelines ALL-version 02.2014/recomandări European Working Group for Adult ALL- EWALL
Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experienţă, de către echipe multidisciplinare (hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostază, infecţionist, epidemiolog, farmacologie, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienţilor cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul şi tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experienţă în îngrijirea acestor pacienţi fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experienţă.
- tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic)
- în timpul tratamentului de inducţie/high doses +/- SCT:
* Acces venos central
* Facilitare izolare (cameră cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA
* Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare)
* Igienă orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluţii (apă sterilă, soluţie salină, soluţii cu clorhexidină), dacă este posibil, se recomandă duş bucal.
* Standard în alimentaţie, suplimente nutriţionale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/pasteurizate, de evitat fructe/legume crude;
* Tulburările de gust, greaţă, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriţie parenterală la scăderea în G > 10%)
* Aport de lichide cel puţin 30 ml/kgc/zi
* Reguli de igienă foarte stricte pentru pacienţi/vizitatori/personal medical
- suport psihologic pentru pacient/familie
* Medicul şi echipa care îngrijeşte pacientul trebuie să aibă timp şi răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul şi diferitele situaţii ce pot apărea pe parcursul tratamentului.
* Sunt esenţiale empatia şi modul în care comunicăm un diagnostic sever
* Consiliere psihologică pacient/familie
- suport fizic
* Imobilizare prelungită/tratament cotizonic - atrofie musculară
* Menţinerea unui status fizic bun
* Consiliere fiziokinetoterapeutică
* Exerciţii fizice uşoare (tr > 20.000/mcL şi fără manifestări hemoragice) - bicicletă/steper 10-15 minute/zi
- În timpul perioadelor de apalzie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor
(12)ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net
.org
- despre boală: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moştenită? Este contagioasă? Cum îşi poate proteja familia. Cum trebuie să-şi schimbe stilul de viaţă pentru a face faţă?
- despre tratament: cum va fi administrat? Ce conţine? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului?
- despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opţiunile de tratament în caz de recădere? Îşi va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-şi caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei?
- despre familie şi viaţa sexuală: cum îşi poate proteja familia? Este permisă viaţa sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieţii sexuale şi fertilităţii?
SECŢIUNEA 14:S. TERAPIA SUPORTIVĂ
- monitorizare în timpul tratamentului de inducţie/consolidare
- examen fizic şi monitorizare semne vitale (G. TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureză) zilnic
- hemograma zilnic în aplazie/+ FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 109/L
- biochimie (ALT/AST/BT/Glicemie/creatinina/ac.uric/ionograma) cel puţin de două ori/săptămână
- teste de coagulare/o dată/săptămână (în timpul tratamentului cu Asparaginza de 3 ori pe săptămână cu - ATIII, Pc, Ps, FBG)
- examen urină/săptămână
- evaluare microbiologică (bilanţ bacteriologic/săptămânal)
- EKG, eco cord la debut şi apoi în funcţie de evoluţie
- Rx. pulmonară la debut şi apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT
- tratament antiemetic: endpoint CEC - complete emetic control - se începe anterior chimioterapiei şi se continuă cât timp se menţine activitatea emetizantă a chimioterapiei
- antagonişti receptor serotonină (5HT3 antagonist)
* Ondansetron 16-24 mg per os/8-12 mg iv.
* Palonosetron 0,5 mg per os/0,25 mg iv.
- Dexametazonă 12 mg per os/iv ziua 1/8 mg per os/iv zilele 2, 3
- terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5-1 mg/Lorazepam 0,5- 2 mg per os începând din seara dinaintea tratamentului şi continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior
- profilaxia antiinfecţioasă - se iau în considerare următoarele tratamente:
* Ciprinol 500 mg x/zi; Levofloxacin 500 mg/zi
* Aciclovir 200 mg x 3/zi -> 800 mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)
* Fluconazol 50-400 mg/zi; Posaconazol 200 mg x 3/zi (NU în asociere cu VCR)
* Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi (2 x saptm) (NU în asociere cu MTX)
- neutropenie febrilă -antibiotice iv cu spectru larg
- transfuzii:
* MER pentru a menţine Hb > 8 g/dl (dacă există comorbidităţi cardiace/pulmonare se poate şi la Hb > 8 g/dl)
* Mtr/de preferat trombocite afereză la Tr. < 10.000/mcL sau < 20.000/mcL la pacient febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar şi la Tr. > 20.000
* De preferat produse deleucocitate +/- iradiate
- factor de creştere - scade durata neutropeniei; se va administra conform indicaţiilor din protocol
- prevenirea sindromului de liză tumorală: 
* Hidratare aprox. 2-3 l/zi/24 ore
* De preferat fără diuretice
* Allopurinol 100 mg/m2 la 8 ore cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei
* Monitorizarea electroliţilor şi corecţie promptă
* Rasburicaze 3-6 mg (IRA; când nu se poate face hidratare adecvată, urgenţă de tratament la bolnav cu încărcătura tumorală mare)
- tratamentul paleativ al durerii
- profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ag. progestaţionali/DMPA -depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic.
CAPITOLUL III:Bibliografie
1 Pediatric Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome - Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRALL- 2003. Study- J.ClinOncol27:911-918@2009 by American Society of Clinical Oncology.
2 Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome- positive Acute Lymphoblastic Leukemia: results of the GRAAPH- 2003 study Blood, 15 february 2007- volume 109, number 4, 1408-1415.
3 Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12
4 A randomized multicenter phase III study to compare the efficacy of HyperC to Standard Induction and Late intensificantion in Younger Adults with the novo Phipadelphia Chromosome negative Acute Lymphoblastic Leukemia; www.leukemia-net .org./ALL. GRAALL-02-2005 ShortProt.pdf.
5 Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in the thyrosine kinase inhibitors: comparison of two prospective parallel protocols- British Journal of Haematology 2012, 159,480-495.
6 GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) "Etude GRALL 2014
7 Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12
- Nicola Gokbuget: Recommendations of the Eurepean Working Group for Adult ALL- 1st Edition-Bremen: UNI-MED, 2011.
- Lazarus HM et. Al Central nercous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the internaţional ALL trial MRC UKALLXII/ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472.
- Reuman O. et al.Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and/or.first relapse: results from the GET-LALA group.Leuk.Res2008; 32: 1741-1750.
- PUICH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. American Society of Hematology Education Program 2006: 142-146.
- Porkkak, et.al Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for Central nervous system.
- Bruggemann M et.al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patient with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 107: 1116-1123.
- Raff T et. al Molecular relapse in adult standard risk ALL patients detected by prospective MRD monitoring during and after maintenance treatment: data from GMALL 06/99 and 07/03 trials Blood 2007; 109: 910-915.
- Jones D. et al. Kinase domain point mutations in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia emerge after therapy with BCR-ABL kinase inhibitors. Cancer 2008; 113: 985-994.
- NCCN Guidelines Version 2.2018 - principles of chemotherapy- regimens for relapsed/Refractory ALL; ALL-D 3of 4.
- Lilly MB et. al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twicedaily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 studyAmerican Journal of Haematology 2010;85: 164-170.
- Kantarjian H. et al.Nilotinib in Imatinib- resistant CML and Ph-positive ALL. New England Journal Medicine 2006; 354: 2542- 2551.
- Kantarjian H. et al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to Imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood 2013;
- Cortes JE et al. A phase 2 trial of Ponatinib in Philadelphia chromosome -positive leukemias. NewEnglandJournal Medicine 2013; 369: 1783-1796.
- Nobuko H. et al Phase 2trail of Clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1 dec.2011 vol.118 nr. 23: 6043-6049.
- Maurizio M. et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leukemia & Lymphoma. 092012 vol.53 No.9: 1693-1698.
- WeissMA. et al. A single high dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer.2002; 95: 581-587.
- Schiller G. et al. Pahse II study of etoposide, ifosfamide and mitoxantrone for the treatment of resistant adult acute lymphoblastic leukemia. American Journal of Hematology 1993; 43: 195-199.
- DeAngelo DJ. et. al Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 2007 109: 5136- 5142.
- Leah A. Commander et. al. salvage therapy with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. British Journal of Haematology 2010; vol. 150: 345- 351.
- Faderl S. et al. Augmented hyper-CVAD based on dose - intensified vincristine, dexamethasone and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy Clincal Lymphoma Myeloma. Leukemia 2011; 11: 54-59.
- O'Brien S. et. al. High-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed and refractory adult Philadelphia chromosome - negative acute lymphoblastic leukemia. Journal Clinical Oncology.2012; 31: 676- 683.
- Topp MS et. al. Confirmatory open- label single- ami, multicenter phase 2 study of the BITE antibody blinatumomab in patients with relapsed/refractory B - precursor acute lymphoblastic leukemia. (abstract) Journal Clinical Oncology/2014: 32. Abstract 7005
- Rousselot P, Coude MM, Huguet F, et al. Dasatinib (Sprycel ®) and low intensity chemotherapy for first-line treatment in patients with de novo Philadelphia positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 Study [abstract]. Blood 2012; 120. Abstract 666.
- JM. Ribera, O. Garcia, PF-Abellan. Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with acute lymphoblastic leukaemia in the thyrosine kinase inhibitor era: comparison of two prospective parallel protocols
ANEXA nr. 12:MACROGLOBULINEMIA WALPENSTROM (MW)
CAPITOLUL I:DEFINIŢIE:
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o proliferare malignă a limfocitelor B mature, post centru germinal, caracterizată prin prezenţa unui infiltrat limfoplasmocitar în măduva osoasă şi prezenţa în sânge a unei proteine monoclonale de tip IgM. Tabloul clinic este determinat de infiltrarea limfo-plasmocitară în măduva osoasă, ganglioni, splină, ficat şi de efectele prezenţei proteinei monoclonale în sânge.
CAPITOLUL II:INCIDENŢA ŞI EPIDEMIOLOGIE:
MW este o boală rară, reprezintă 1-2% din totalul limfoamelor non-Hodgkin. În Europa, incidenţa estimată este 7,3/1000000 locuitori pentru bărbaţi şi 4,2/1000000 locuitori pentru femei. Vârstă mediană la diagnostic între 63- 75 ani.
CAPITOLUL III:DIAGNOSTIC:
(1)Pentru diagnosticul de MW, criteriile următoare trebuie să fie îndeplinite:
- prezenţa unui component monoclonal (tip IgM) în sânge
- biopsia osteo-medulară indică infiltrate peste 10% cu limfo-plasmocite sau limfocite cu diferenţiere plasmocitară, patern de infiltrare intertrabecular.
- imunofenotipul acestor celule: IgM s +, CD5-, CD10-, CD11c-, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD 103-, CD138-). Populaţia plasmocitară exprimă: CD138 +, CD38 + şi CD45- sau dim.
(2)Mutaţia L265P în gena MYD88 a fost identificată la peste 90% din pacienţii cu MW. Testarea acestei mutaţii poate ajuta în diagnosticul pozitiv al MW. De preferat, această testare moleculară să fie făcută din aspiratul medular.
(3)Investigaţii recomandate la diagnostic:
1.Anamneză şi examen obiectiv:
- identificarea: simptomelor B, organomegaliei, simptomelor legate de hipervâscozitate, neuropatie periferică, sindrom Raynaud, modificări cutanate, dispnee.
- fund de ochi dacă IgM > 3 g/dl sau dacă există semne clinice de hipervâscozitate
2.Analize de laborator obligatorii:
- hemogramă complete cu formulă leucocitară şi frotiu de sânge periferic
- panel metabolic complet
- electroforeză proteine serice şi urinare
- imunofixarea proteinelor serice
- dozare nivel seric de IgA, IgG, IgM
- nivel seric de beta 2 microglobulină
- serologie virală (VHB, VHC, HIV)
- biopsia osteo medulară/medulograma
- imunohistochimia
- citometrie în flux (numai dacă imunohistochimia nu este disponibilă)
- testare moleculară pentru mutaţia L265P în gena MYD88,
* Tomografie Computerizată (torace, abdomen, pelvis) numai dacă există indicaţie clinică şi dacă se consideră începerea terapiei.
(4)Investigaţii opţionale (dacă există indicaţie clinică)
- Crioglobuline
- Titru aglutinine la rece
- Vâscozitatea serică
- Screening pentru boală von Willebrand câştigată
- Proteinurie din urină de 24-h
- Puncţie grăsime abdominală/coloraţie Roşu Congo/examen lumină polarizată
- Lanţuri libere serice
- NTproBNP, troponine cardiace
- electromiogramă, anti-MAG (myelin-associated globulin), anti-ganglioside M1 (în colaborare cu neurologul)
* testare moleculară pentru pentru mutaţiile în gena CXCR4
(5)Positron emission tomography (PET-CT) nu este indicat.
Stadializare şi încadrare pe grupe de risc
Conform scorului IPSS pentru WM (Internaţional Prognostic Scoring System for WM) sunt trei grupe de risc în funcţie de prezenţa/absenţa următorilor factori de risc: Vârstă peste 65 ani; Hb sub 11,5 g/dL; Tb sub 100 000/mmc; Beta 2 microglobulină peste 3 mg/L; IgM peste 70 g/L.
Stadiul 1 (risc scăzut - supravieţuirea la 5 ani este 87%): maxim un factor de risc (excepţie vârstă)
Stadiul 2 (risc intermediar - supravieţuirea la 5 ani este 68%): vârstă peste 65 ani sau doi factori de risc
Stadiul 3 (risc înalt - supravieţuirea la 5 ani este 36%): peste trei factori de risc
CAPITOLUL IV:TRATAMENT
SECŢIUNEA 1:
(1)_
Pacienţii care întrunesc criteriile de diagnostic pentru Macroglobulinemia Waldenstrom, dar nu au semne de afectare organică sunt consideraţi a avea o boală indolentă - MW asimptomatică.
Pentru boală asimptomatică nu este indicat niciun tratament. Pacienţii sunt supravegheaţi atent cu măsurarea periodică a componentului monoclonal (IgM) şi a vâscozităţii serice (watch and wait strategy).
(2)Macroglobulinemia Waldestrom simptomatică înseamnă prezenţa a unuia din următoarele criterii:
a)Criterii clinice:
- febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, astenie
- simptome legate de hipervâscozitate (ameţeli, somnolenţă, cefalee, tulburări de vedere/auz, sângerări)
- adenopatii tumorale simptomatice sau peste 5 cm
- hepato/splenomegalie simptomatică
- organomegalie simptomatică
- neuropatie periferică determinate de MW
b)Criterii de laborator:
- crioglobulinemie simptomatică
- anemie cu aglutinine la rece simptomatică
- anemie hemolitică autoimună/trombocitopenie imună
- nefropatie indusă de MW
- amiloidoză asociată MW
- anemie (Hb sub 10 g/dl)
- trombocitopenie sub 100 000/mmc
- IgM peste 6 g/L
SECŢIUNEA 2:TERAPIA DE URGENŢĂ:
Manifestările sindromului de hipervâscozitate trebuie tratate prompt cu plasmafereză.
Plasmafereză este o metodă eficientă de a reduce vâscozitatea sângelui deoarece IgM este o moleculă foarte mare cu distribuţie 80% în spaţiul intravascular. Se recomandă un schimb plasmatic de 1-1,5 volume/procedură. Vâscozitatea serică trebuie măsurată înainte şi după plasmafereză. De obicei, 1-2 proceduri sunt suficiente pentru reducerea paraproteinei la un nivel de siguranţă.
În urgenţă, dacă plasmafereză nu este disponibilă, se poate practică flebotomie cu transfuzie de Masă Eritrocitară.
Chimioterapia trebuie iniţiată imediat după stabilizare pentru a reduce producţia de IgM. Plasmafereza trebuie efectuată pentru toţi pacienţii cu simptome de hipervâscozitate şi înaintea de iniţierea tratamentului cu Rituximab dacă IgM > /= 5000 mg/dl (plasmafereză pre- emptivă). Administrarea rituximabului induce o creştere tranzitorie a nivelului seric de IgM (IgM flare) - la 30%-80% din pacienţii trataţi cu regimuri pe baza de rituximab.
SECŢIUNEA 3:TRATAMENT MW - formă simptomatică
Atenţie - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie
SUBSECŢIUNEA 1:I. PRIMA LINIE TERAPEUTICĂ conţine un singur agent terapeutic sau combinaţii de agenţi.
(1)_
A)Pacienţi FIT:
a.Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervâscozitate)
- Dexametazona/Rituximab*/Ciclofosfamida/(DRC) 6 cicluri [III, B]
- Bendamustina*/Rituximab* (BR) 4- 6 cicluri [II, B]
- Bortezomib*/Dexametazon/Rituximab (BDR) 5 cicluri [III, B]
- Bortezomib*/Rituximab*(VR) 6 cicluri [III, B]
- Ibrutinib 420 mg/zi până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. [II, B]
b.Masă tumorală mare (citopenie importantă şi/sau organomegalie şi/sau hipervâscozitate)
- BR 4-6 cicluri [II, B]
- BDR 5 cicluri [III, B]
- Ibrutinib 420 mg/zi [II, B]
B)Pacienţi UNFIT:
a.Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervâscozitate)
- Fludarabină orală 6 cicluri [I, B]
- Rituximab*/ciclofosfamida/dexametazona (DRC) 6 cicluri [III, B]
- Rituximab* 8 cicluri [III, B]
- Ibrutinib 420 mg/zi [IV, C]
- clorambucil 12 cicluri
b.Masă tumorală mare (citopenie importantă şi/sau organomegalie şi/sau hipervâscozitate)
- BR 4 cicluri (se indică reducerea dozelor de bendamustin, asociere cu factori de creştere, şi administrare profilactică de antibiotic/antiviral) [II, B]
- Ibrutinib 420 mg/zi [IV, C]
(2)_
DRC: 6 cicluri - Dexamethasone 20 mg iv, Z 1; rituximab* iv 375 mg/m2 Z1; ciclofosfamida oral 100 mg/m2 de două ori/zi, Z1 - 5 (doză totală 1 000 mg/m2); repetare la 21 zile.
BR: 4- 6 cicluri - Bendamustin* 90 mg/m2 PEV 30-60 minute, Z 1 şi Z 2; Rituximab* 375 mg/m2 în Z 1 a ciclului; repetare la 4 săptămâni; dozele de bendamustin se reduc la vârstnici şi la pacienţii cu boală renală.
BDR: 5 cicluri
* Ciclul 1: bortezomib*1.3 mg/m2, iv, ziua 1, 4, 8, şi 11 pentru primul ciclu de 21 zile
* Ciclurile 2-5: bortezomib, 1.6 mg/m2, iv, administrat săptămânal, zilele 1, 8, 15 şi 22, pentru ciclu de 35 zile;
- În ciclurile 2 şi 5 se mai administrează iv dexamethasone 40 mg şi rituximab* iv 375 mg/m2 în zilele 1, 8, 15 şi 22 (total 8 administrări de rituximab). Obligatoriu, profilaxie cu valacyclovir sau acyclovir.
Se preferă administrarea sc a bortezomibului.
VR: 6 cicluri - bortezomib iv, 1.6 mg/m2, în zilele 1, 8, 15 în ciclu de 28 zile, şi rituximab 375 mg/m2 în zilele 1, 8, 15, 22, în ciclul 1 şi ciclul 4. Obligatoriu, profilaxie cu valacyclovir sau acyclovir.
Se preferă administrarea sc a bortezomibului.
(3)Opţiuni de tratament în prima linie în funcţie de manifestările clinice de boală la diagnostic:
1.Sindrom de hipervâscozitate - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BOR, VR)
- Ibrutinib
- BR
2.Citopenii - se recomandă:
- DRC- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- Ibrutinib
- BR
3.Boală tumorală - se recomandă:
- BR
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- Ibrutinib
4.Complicaţii legate de MW care impun reducere rapid a masei tumorale - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de protezom (BDR, VR)
- BR
- Ibrutinib
5.Neuropatie - se recomandă:
- DRC
- BR
- Rituximab monotherapy
6.AL amiloidoză - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- BR
(4)CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
1.RĂSPUNS COMPLET (RC)
- absenţa proteinei monoclonale IgM (imunofixare negativă)
- nivel normal al Ig serice
- regresia completă a adenopatiilor/splenomegaliei (dacă erau prezente)
- medulograma/biopsie osteomedulară fără infiltrate tumorale
2.RĂSPUNS PARŢIAL FOARTE BUN (VGPR)
- proteină monoclonală IgM detectabilă, dar redusă cu mai mult de 90% faţă de diagnostic- regresia completă a determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/Splenomegalie), dacă erau prezente
- fără semne de boală activă
3.RĂSPUNS PARŢIAL (PR)
- reducerea proteinei monoclonale între 50- 90% faţă de diagnostic
- regresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/Splenomegalie), dacă erau prezente
- fără semne de boală activă
4.RĂSPUNS MINOR (MR)
- reducerea proteinei monoclonale între 25- 50% faţă de diagnostic
- fără semne de boală activă
5.BOALĂ STABILĂ (SD)
- reducerea proteinei monoclonale sub 25% faţă de diagnostic sau creşterea proteinei monoclonale sub 25% faţă de diagnostic
- fără progresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/splenomegalie)
- fără semne de boală activă
6.BOALĂ PROGRESIVĂ (PD)
- creşterea proteinei monoclonale cu peste 25% faţă de nadir (cea mai mică valoare a proteinei monoclonalE sub tratament)
- progresia determinărilor extramedulare/semnelor de boală
SUBSECŢIUNEA 2:II. TRATAMENT LA RECĂDERE
(1)_
A)Pacienţi FIT:
a.recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- ibrutinib [III, A]
b.recădere între 2-3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III, A]
c.recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III, A]
B)Pacienţi UNFIT:
a.recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- ibrutinib [III, A]
b.recădere între 2-3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III, A]
c.recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe baza de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III, A]
(2)Autotrasplantul poate fi o opţiune la pacienţii tineri cu boală chimiosensibilă, dar recăderea rapidă şi evoluţie clinică agresivă [IV, B]. Transplantul medular allogeneic este indicat numai în cadrul trialurilor clinice în cazuri bine selectate.
(3)Alte regimuri terapeutice care pot fi folosite în MW simptomatică în prima linie, recădere sau terapie de salvare:
1.CLORAMBUCIL
* Clorambucil: 0,1 mg/kg/zi zilele 1-7
sau
Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi zilele 1- 7
Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni
Ambele tipuri de administrări se efectuează pentru minimum 6 luni
2.FLUDARABINA
* Fludarabina 25-30 mg/m2/zi IV (30 min) zilele 1-5
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
FC + /- R
* Ciclofosfamida: 1,000 mg/m2 IV ziua 1
* Fludarabina: 20 mg/m2/zi IV zilele 1- 5
* +/- Rituximab 375 mg/m2/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol 2 cp/zi (3 zile/săpt)
Sau
* Ciclofosfamida: 250-300 mg/m2/zi IV (30 - 60 min) zilele 1- 3
* Fludarabina: 30 mg/m2/zi IV (30 min) zilele 1-3
* +/- Rituximab 375 mg/m2/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol 2 cp/zi (3 zile/săpt)
3.CLADRIBINA/RITUXIMAB
* Rituximab 375 mg/m2 ziua 1,
* Cladribina 0,1 mg/kg/zi sc zilele 1- 5
Se pot efectua cel mult 4 cicluri administrate lunar
4.R-CHOP.
* Rituximab 375 mg/m2 ziua 0 (înainte de CHOP),
* Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v, ziua 1
* Doxorubicin 50 mg/m2 i.v, ziua 1
* Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/day), ziua 1
* Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1- 5
Ciclul se repetă la 21 zile, total patru - opt cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.
(4)URMĂRIREA PE TERMEN LUNG
Monitorizare acestor pacienţi se face prin: examen obiectiv; hemogramă, investigaţii biochimice de rutină; electroforeză/cuantificarea IgM.
Monitorizarea se face la 3 luni pentru primii 2 ani; apoi la 4-6 luni pentru următorii 3 ani; şi ulterior la 6- 12 luni. Nu se recomandă monitorizare imagistică.
O atenţie deosebită se acordă transformării într-o altă limfoproliferare, mielodisplaziei secundare şi cancerelor secundare.
Supravieţuirea mediană este peste 10 ani pentru pacienţii tineri, această supravieţuire este ceva mai redusă pentru pacienţii vârstnici.
Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System)
a)Nivelul dovezii
I.Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II.Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta-analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
III.Studii de cohort prospective
IV.Studii de cohort retrospective sau studii case-control
V.Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor
b)Grad de recomandare
A.Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare - puternică.
B.Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare - în general recomandate.
C.Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, ...), recomandare - opţională
D.Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.
E.Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare niciodată.
CAPITOLUL V:Bibliografie:
1.Kastritis et al, Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up;
Annals of Oncology 0 (Supplement 0): iv1- iv10, iunie 2018
2.NCCN guidelines versiunea 1, 2020
3.Uptodate 2020
ANEXA nr. 13:MIELOFIBROZA PRIMARĂ
CAPITOLUL I:Introducere
Precedată uneori de o fază evolutivă proliferativă, mielofibroza primară (MP) se caracterizează pe termen lung prin fibroză medulară progresivă, cu scăderea producţiei medulare şi având ca şi consecinţă mai degrabă citopenii decât hipercitoze.
CAPITOLUL II:Etiologie
Expunerea la solvenţi şi radiaţii au fost incriminate ca şi cauze, însă fără date epidemiologice consistente care să susţină această asociere. Există date despre agregări familiale ale bolii, sugerând o anumită predispoziţie genetică.
CAPITOLUL III:Epidemiologie
MP este o boală rară, având cea mai mică incidenţă dintre neoplasmele mieloproliferative clasice, estimată într-un studiu epidemiologic recent (Moulard EJH 2014) la 0.1-1 cazuri la 100.000 locuitori/an. Este, de asemenea, şi cea mai letală dintre acestea, cu o mediană a supravieţuirii situată în jur de 5 ani. Vârsta mediană la diagnostic este peste 60 de ani şi variază în diferite ţări: 69 de ani în Marea Britanie, 76 în Suedia. Bărbaţii sunt mai frecvent diagnosticaţi cu MP decât femeile.
CAPITOLUL IV:Prezentarea clinică
(1)_
Mielofibroza are ca rezultat scăderea funcţiei medulare tradusă prin citopenii. Stadiul prefibrotic al MP este însă asociat cu un aspect proliferativ, putându-se întâlni trombocitoză şi leucocitoză. La circa 20% dintre pacienţii diagnosticul este unul fortuit, prin descoperirea de anomalii hematologice sau hepatosplenomegalie în cursul unor investigaţii făcute pentru alte patologii sau la cerere. Prevalenţa diferitelor semne şi simptome prezentate mai jos este preluată dintr-un studiu retrospectiv recent publicat care aplică criteriile de diagnostic OMS 2016 la 661 pacienţi din 5 centre italiene mari de hematologie (Guglielmelli Blood 2017). 42% dintre pacienţi au fost încadraţi ca MP în stadiu prefibrotic, şi 58% ca MP patent în stadiul fibrotic. Splenomegalia şi anemia sunt cel mai frecvent cele care generează simptomele care duc la diagnosticul bolii, însă pot fi prezente şi semnele generale (scădere în greutate, febra, transpiraţii, dar şi prurit, astenie etc.).
- splenomegalia este cea mai frecventă manifestare de debut, prezentă la peste 80% dintre pacienţii cu MP patent şi la peste 60% dintre pacienţii în stadiul prefibrotic
- semnele generale sunt observate la circa o treime dintre pacienţii în stadiu fibrotic, faţă de o cincime la cei în stadiu prefibrotic
- anemia la diagnostic este mai rară (13,3% sub 10 g/dl) în stadiul prefibrotic decât în stadiul fibrotic (35,5% sub 10 g/dl) şi cauzează mai rar simptomele de prezentare
- leucocitoză peste 25.000/mmc este prezentă la sub 10% dintre pacienţi
- leucopenia sub 4000/mmc a fost prezentă la 3,6% dintre pacienţii în stadiu prefibrotic faţă de 14,9% dintre cei în stadiul fibrotic
- trombocitopenia sub 100.000/mmc, prezentă la sub 20% dintre pacienţi la diagnostic, nu este în general simptomatică
(2)Examinări paraclinice
- hemograma poate regăsi anemie, precum şi modificări ale numărului de leucocite (leucocitoză/leucopenie) sau trombocite (trombocitoză/trombocitopenie)
- tabloul sanguin este sugestiv. Se remarcă un tablou leucoeritroblastic. Poikilocitoza este de obicei marcată, dominată de prezenţa dacriocitelor care sunt interpretate ca o consecinţă a mielofibrozei.
- LDH sunt foarte frecvent crescute (95,5% în stadiul fibrotic, 81,7% în cel prefibrotic)
- hiperuricemia poate fi prezentă, şi sunt raportate cazuri acute de gută în acest context
- medulograma este frecvent tentată cu ocazia prelevării biopsiei osteomedulare, însă datorită fibrozei medulare grunjii de ţesut medular sunt de cele mai multe ori imposibil de obţinut. Când recoltarea este tehnic posibilă, ea nu aduce informaţii esenţiale, frotiul medular nefiind inclus între criteriile diagnostice. Poate însă ajuta la excluderea altor hemopatii ca sindromul mielodisplazic şi poate aduce informaţii despre o eventuală cauză supraadăugată de anemie (deficitul de fier).
- BOM este o investigaţie esenţială pentru diagnostic (vezi criteriile OMS în tabelele l şi 2). BOM permite aprecierea gradului de fibroză reticulinică şi colagenă (dacă este cazul). În stadiul fibrotic se descrie fibroză de grad 2 sau 3 şi hipocelularitate mergând până la neoosificare. În stadiul prefibrotic măduva poate fi hipercelulară, cu proliferare şi atipii megakariocitare, iar fibroza reticulinică nu depăşeşte gradul 1. Poate fi prezentă o proliferare pe linia granulocitară şi o linie roşie mai slab reprezentată.
(3)Examinările de biologie moleculară
Biologia moleculară este o componentă esenţială a diagnosticului MP. Peste jumătate dintre pacienţi au mutaţia JAK2 pozitivă. Dintre cazurile JAK2 negative, până la circa 60% prezintă mutaţia CALR, şi până la 20% mutaţia MPL. Prezenţa unor mutaţii de acompaniament mai rare ca ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2 poate ajuta la demonstrarea clonalităţii în cazurile în care nu se regăseşte niciuna dintre cele trei mutaţii majore, pentru care se foloseşte sintagma de triplu negative.
(4)Examinările citogenetice
Examinările citogenetice nu reprezintă un criteriu diagnostic în MP. Ele pot avea însă un rol prognostic. La circa 50% din cazurile la care se poate practica prelevare de măduvă pentru cariotip se regăsesc anomalii cromozomiale ca 13q-, 20q-, 5q-, trisomii, etc. Cromozomul Philadelphia trebuie să fie absent.
(5)Examinările imagistice
- ecografia abdominală permite cuantificarea şi urmărirea spleno
- şi hepatomegaliei
- examenul RMN şi/sau PET-CT pot descrie prezenţa fibrozei sau celularităţii medulare, nu sunt o practică de rutină în ţara noastră
- radiografiile osoase pot şi ele decela osteoscleroza în stadiul fibrotic
(6)Examinările imunologice
Imunofenotiparea din sângele periferic poate aprecia numărul de celule circulante CD34 pozitive. Acest marker este specific progenitorilor hematopoietici şi este descrisă prezenţa în număr crescut (peste 10/mmc) a celulelor CD34 + la pacienţii cu MP. Acestor progenitori circulanţi li se atribuie un rol esenţial în apariţia hematopoezei extramedulare (metaplazia mieloidă). Nu este practicată de rutină.
(7)Diagnosticul pozitiv
Revizuirea OMS din 2016 clarifică noţiunea de mielofibroză şi introduce criterii clare de diagnostic atât pentru stadiul prefibrotic (tabelul 1) cât şi pentru cel de boală patentă (tabelul 2). Diagnosticul MP se bazează pe hemogramă, examenul citologic din sângele periferic, biochimie şi, esenţial, histologie medulară pe BOM şi investigaţii de biologie moleculară.
1.Tabel 1. Criterii de diagnostic pentru stadiul prefibrotic al PM revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood 2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezenţa tuturor celor 3 criterii majore şi a minim unuia dintre cele minore.
Criterii majore:
1.Proliferare şi atipii megakariocitare, fără ca fibroză reticulinică să depăşească gradul 1, însoţite de celularitate crescută medulară, proliferare granulocitară şi, frecvent, de o eritropoieză scăzută.
2.Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt neoplasm mieloid.
3.Prezenţa mutaţiei JAK2, CALR sau MPL sau, în absenţa lor, prezenţa altui marker de clonalitate, sau* absenţa unei fibroze reticulinice medulare minore reactive**
* În absenţa tuturor celor trei mutaţii clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalităţii căutarea mutaţiilor de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2
** Fibroză reticulinică minoră (de grad I) secundară unor infecţii, boli autoimune, sau altor inflamaţii cronice, leucemie cu celule păroase, sau altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice).
Criterii minore: prezenţa a cel puţin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două determinări consecutive:
a)anemie neatribuibilă altei cauze
b)leucocitoză la peste 11.000/mmc
c)splenomegalie palpabilă
d)LDH crescute
2.Tabel 2. Criterii de diagnostic pentru MP constituită, patentă, revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood 2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezenţa tuturor celor 3 criterii majore, şi a minim unuia dintre cele minore.
Criterii majore:
1.Proliferare şi atipii megakariocitare, acompaniate de fibroză reticulinică de grad 2 sau 3
2.Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt neoplasm mieloid
3.Prezenţa mutaţiei JAK2, CALR sau MPL sau, în absenţa lor, prezenţa altui marker de clonalitate, sau* absenţa unei fibroze medulare reactive**
* În absenţa tuturor celor trei mutaţii clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalităţii căutarea mutaţiilor de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2
** Fibroză medulară secundară unor infecţii, boli autoimune, sau altor inflamaţii cronice, leucemie cu celule păroase, sau altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice).
Criterii minore: prezenţa a cel puţin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două determinări consecutive:
a)anemie neatribuibilă altei cauze
b)leucocitoză la peste 11.000/mmc
c)splenomegalie palpabilă
d)LDH crescute
e)tablou leucoeritroblastic
(8)Opţiuni terapeutice în MP
- tratamentul citoreductor se bazează pe aceeaşi agenţi utilizaţi în alte mieloproliferări Ph negative, cel mai folosit fiind hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU). Permite un control al hiperleucocitozei şi/sau trombocitozei dacă e cazul, dar are un efect şi asupra splenomegaliei. 6-mercaptopurina este şi ea un agent citoreductor folosit mai mult pentru controlul trombocitozei. Cladribina, off label, este de asemenea o opţiune citoreductoare cu care au fost raportate efecte asupra splenomegaliei. Mai rar sunt utilizaţi melfalanul, busulfanul, sau citarabina.
- transfuziile de masă eritrocitară sunt utilizate pentru a corecta anemia până la un nivel de confort pentru pacient. Necesarul transfuzional şi nivelul de Hb de confort sunt diferite de la pacient la pacient. Supraîncărcarea cu fier este unul dintre efectele secundare ale transfuziilor. Se pot utiliza chelatori de fier, deferasiroxul, preparat oral, comod de administrat, fiind o opţiune disponibilă şi în ţara noastră
- agenţii stimulanţi ai eritropoiezei pot fi şi ei utili în gestionarea sindromului anemic. Eritropoetinele sunt utilizate off label pentru acest scop, şi sunt benefice la pacienţii cu anemie moderată, de obicei peste 8 g/dl. Danazolul este un steroid androgenic oral care poate stimula hematopoeza. Are ca efect secundar masculinizarea. Nu este utilizat curent în ţara noastră.
- interferonii alfa sunt activi în majoritatea neoplasmelor mieloproliferative, şi pot aduce un control al sindromului proliferativ, iar pe termen mai îndelungat, al anemiei.
- medicamentele imunomodulatoare (immunomodulatory drugs, IMiDs)* ca talidomida** şi succesorii săi cu eficienţă terapeutică şi profil de siguranţă clinică mai bune, lenalidomida** şi pomalidomida**, pot reduce necesarul transfuzional şi splenomegalia. Talidomida are ca efect secundar limitant neuropatia periferică, frecvent ireversibilă.
- inhibitorii de JAK2. Eficacitatea ruxolitinibului, primul agent din această clasă aprobat în MP este observată în controlul simptomelor şi asupra splenomegaliei. De asemenea, se pare că ameliorează speranţa de viaţă pentru pacienţii cu risc înalt. Sunt în curs trialuri cu noi agenţi din această clasă. Ruxolitinibul este aprobat şi rambursat în ţara noastră pentru tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), şi mielofibroză post-policitemia vera sau post-trombocitemie esenţială.
- radioterapia pe splină a fost utilizată pentru controlul splenomegaliei. Nu este un tratament utilizat curent în ţara noastră.
- splenectomia este rar utilizată, fiind indicată în cazul splenomegaliilor masive, simptomatice, care nu răspund la alt tratament. Este asociată cu o morbiditate şi mortalitate ridicate legate de procedură, explicate prin fragilitatea acestor pacienţi.
- transplantul allogenic este singura modalitate potenţial curativă în prezent. Ca şi în cazul altor mieloproliferări cronice, utilizarea transplantului este limitată de vârsta înaintată, fragilitatea şi comorbidităţile pacienţilor cu MP. Este asociat cu o mortalitate foarte mare legată de procedură, de ordinul câtorva zeci de procente în cazul opţiunii mieloablative, iar rezultatele nu sunt spectaculoase. Este rezervat pentru rarii pacienţi tineri şi cu status de performanţă bun.
(9)Conduita terapeutică în MP
În absenţa unor modalităţi terapeutice care să modifice semnificativ speranţa de viaţă a pacienţilor diagnosticaţi cu MP, tratamentul ţinteşte mai degrabă simptomele bolii, urmărind ameliorarea calităţii vieţii. Progresele în tratamentului suportiv, prin transfuzii, antibiotice, agenţi de stimulare a eritropoezei, tratamentul chelator de fier etc. sunt creditate cu îmbunătăţirea supravieţuirii globale din cursul ultimelor decade (vezi mai jos prognosticul MP).
Recomandările ELN de stratificare de risc susţin folosirea scorului IPSS la diagnostic, şi a D-IPSS şi D-IPSS plus la evaluările ulterioare (vezi mai jos).
La pacienţii tineri cu stare generală bună se poate tenta singura opţiune curativă, transplantul allogenic. La ceilalţi pacienţi tratamentul este simptomatic şi se adaptează la starea pacientului şi disponibilitatea diferitelor tipuri de intervenţii terapeutice.
ELN recomandă urmărire la pacienţii cu risc scăzut sau intermendiar-1 asimptomatici, iar la cei simptomatici, gestionarea simptomelor cu tratament paleativ/suportiv. Pragurile recomandate pentru intervenţie sunt Hb < 10 g/dl, leucocite > 25.000/mmc, trombocitoza > 1.000.000/mmc, splenomegalie peste 10 cm sub rebord la examenul clinic.
- dacă este necesar tratament citoreductor pentru leucocitoză/trombocitoză, HXU este tratamentul de prima linie recomandat de ELN.
- pentru ameliorarea anemiei moderate se pot folosi agenţii stimulanţi ai eritropoiezei-eritropoetinele. Medicamentele imunomodulatoare pot fi eficace în anemia din MP, ca şi androgenii şi corticoizii. Transfuziile de masă eritrocitară sunt frecvent necesare. ELN recomandă alegerea abordărilor după profilul de toxicitate şi, bineînţeles, după cel al pacientului.
- pentru controlul splenomegaliei se poate opta pentru tratament citoreductor cu HXU sau pentru inhibitori de JAK2. ELN recomandă ruxolitinib pentru splenomegalia din MP ca prima linie la pacienţii cu risc înalt sau intermediar-2, dar şi la cei cu risc intermediar-1 şi splenomegalie foarte simptomatică (simptome locale, interferenţă cu tranzitul digestiv). La restul pacienţilor cu risc intermediar-1 sau scăzut, recomandarea de primă linie e HXU. Radioterapia pe splină are efect de scurtă durată şi, alături de splenectomie, este rezervată cazurilor cu splenomegalie simptomatică, după epuizarea celorlalte opţiuni terapeutice, pentru un control simultan al mieloproliferării şi anemiei se pot încerca agenţii imunomodulatori (IMiDs), folosiţi off label. Nu sunt rambursaţi în ţara noastră pe această indicaţie.
- interferonul alfa este şi el o opţiune. Forma pegylată, mai bine tolerată, nu este rambursată în ţara noastră.
- transplantul allogenic trebuie luat în discuţie la pacienţii eligibili.
(10)Prognosticul MP
Prognosticul este unul rezervat, MP fiind la ora aceasta neoplasmul mieloproliferativ cu cea mai mică mediană de supravieţuire. Un studiu retrospectiv pe 802 pacienţi diagnosticaţi între 1980 şi 2007 a arătat o mediană de supravieţuire pentru cei diagnosticaţi între 1996 şi 2007 de 6,5 ani, ameliorată faţă de 4,6 ani la pacienţii diagnosticaţi între 1980 şi 1995 (Cervantes JCO 2012). Această ameliorare, în epoca dinaintea apariţiei inhibitorilor de JAK2, este atribuită mai degrabă îmbunătăţirii tratamentului suportiv al pacienţilor cu MP, în lipsa apariţiei unor măsuri terapeutice semnificativ mai eficiente în acea perioadă. Sunt utilizate mai multe scoruri prognostice:
Scorul IPSS (internaţional prognostic scoring system) a fost publicat în 2009 ca rod al colaborării multinaţionale sub tutela International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Este bazat pe datele a 1131 de pacienţi diagnosticaţi cu MP între 1980 şi 2007 de către 7 instituţii participante. Supravieţuirea mediană globală a fost de 69 de luni, mult ameliorată faţă de pacienţii grupului din Lille. Scorul se bazează pe 5 parametrii simpli: vârsta, nivelul Hb, leucocitoza, blaştii circulanţi şi prezenţa semnelor generale şi împarte pacienţii în 4 grupuri prognostice (tabelul 3).
1.Tabel 3. Scorul prognostic IPSS (Internaţional Porgnostic Scoring System) pentru MP (Cervantes Blood 2009) utilizează următoarele 5 criterii:
1.Vârsta peste 65 de ani
2.Simptome constituţionale (semne generale)
3.Hb sub 10 g/dl (datorată bolii, nu altor cauze)
4.Leucocitoză peste 25.000/mmc
5.Procent de blaşti în sângele periferic peste 1%
IPSS propune următoarele categorii de risc:
Numărul factorilor prezenţi | Grup de risc | Mediana speranţei de viaţă |
0 | scăzut | 11,3 ani |
1 | intermediar 1 | 7.9 ani |
2 | intermediar 2 | 4 ani |
3 sau peste | înalt | 2,3 ani |
Scorul Dynamic IPSS (D-IPSS) a fost publicat în 2010 şi ameliorat sub forma D-IPSS plus un an mai târziu, adăugând criteriilor IPSS trombocitopenia, necesarul transfuzional şi, pentru cel din urmă, anomaliile citogenetice. Spre deosebire de scorurile precedente, scorurile dinamice au fost dezvoltate pentru a putea fi aplicate nu doar la momentul diagnosticului, ci oricând în cursul bolii (tabelul 4,5).
2.Tabel 4. Scorul D-IPSS (Passamonti Blood 2010)
Variabila prognostică | Valoare | ||
0 | 1 | 2 | |
Vârsta | < / = 65 | > 65 | |
Leucocite, x 109/L | < / = 25 | > 25 | |
Hemoglobină, g/dL | > / = 10 | < 10 | |
Blaşti în periferie,% | < 1 | > / = 1 | |
Simptome generale (constituţionale), D/N | N | D | |
Categoria de risc rezultă din suma valorilor pentru fiecare dintre variabilele prognostice. Categoriile de risc sunt: scăzut: 0; intermediar-1: 1 sau 2; intermediar-2: 3 sau 4; şi înalt: 5 sau 6.
3.Tabel 5. Scorul prognostic D-IPSS plus (Dynamic IPSS plus) pentru MP dezvoltat pentru evaluarea atât pre-cât şi intraterapeutică (Gangat JCO 2011) utilizează trei criterii suplimentare faţă de IPSS, notate cu 0 (prezent) sau 1 (absent).
Puncte | 0 | 1 |
Vârsta (ani) | până la 65 inclusiv | peste 65 |
Leucocite | până la 25.000/mmc inclusiv | peste 25.000/mmc |
Hemoglobina | 10 g/dl sau peste | sub 10 g/dl |
Blaşti (% în sânge) | sub 1% | 1% sau peste |
Semne generale | fără | prezente |
Necesar transfuzional (MER) | fără | cu |
Trombociţi | 100.000/mmc sau peste | sub 100.000/mmc |
Cariotip nefavorabil | fără | prezent |
Cariotipul nefavorabil: cariotip complex sau cel puţin una dintre anomaliile: + 8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- sau rearanjament 11q23
Scor | Grup de risc | Mediana speranţei de viaţă |
0 | scăzut | 15,4 ani |
1 | intermediar 1 | 6,5 ani |
2 sau 3 | intermediar 2 | 2,9 ani |
4 sau peste | înalt | 1,3 ani |
Scorul Mutation-Enhanced Internaţional Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis (MIPSS-70, tabel 6) este un scor prognostic pentru pacienţii cu MP cu vârsta sub 70 ani care ajută la selecţia pacienţilor pentru transplant allogen (Guglielmelli JCO 2018). Este completat de o versiune care include cariotipul şi mutaţiile de risc înalt high-risk (ASXL1, SRSF2, EZH2, şi IDH1/IDH2), Mutation and Karyotype-Enhanced Internaţional Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis (MIPSS70 +)
4.Tabel 6. Scor prognostic MIPSS-70
Variabile | Puncte |
Hemoglobina < 10 g/dl | 1 |
Leucocite > 25 000 mmc | 2 |
Trombocite < 100 000 mmc | 2 |
Blaşti circulanţi > / = 2% | 1 |
Fibroză medulară gr. > / = 2 | 1 |
Simptome constituţionale | 1 |
CALR nemutat | 1 |
Mutaţii cu risc crescut | 1 |
> / = 2 mutaţii cu risc crescut | 2 |
Grupa de risc | Puncte |
Scăzut | 0-1 |
Intermediar | 2-4 |
Crescut | > / = 5 |
Pentru stratificarea riscului la pacienţii cu MP secundară PV sau TE a fost dezvoltat scorul MYSEC-PM. Parametrii evaluaţi sunt vârsta, valoare hemoglobinei, numărul de trombocite, de blaşti circulanţi, absenţa/prezenţa mutaţiei CALR şi simptomele constituţionale (tabelul 7, Passamonti Leukemia 2017).
5.Tabel 7. Scorul MYSEC-PM
Variabile | Puncte |
Vârsta la diagnostic | 0.15 x vârsta pacientului |
Hemoglobina < / = 11 g/dl | 2 |
Blaşti circulanţi > / = 3% | 2 |
Absenţa mutaţie CALR | 2 |
Trombocite < 150 000 mmc | 1 |
Simptome constituţionale | 1 |
Grupa de risc | Puncte |
Scăzut | < 11 |
Intermediar - 1 | > / = 11 |
Intermediar - 2 | > / = 14 dar < 16 |
Crescut | > / = 16 |
Datorită lipsei unui tratament care să influenţeze semnificativ speranţa de viaţă pentru majoritatea pacienţilor, contribuţia scorurilor prognostice la decizia terapeutică este mică în prezent. Ele pot fi utile pentru a permite pacientului şi medicului o alegere informată în cazurile la limită unde riscurile redutabile ale unui transplant allogenic sunt contrabalansate de un potenţial avantaj de supravieţuire.
CAPITOLUL V:Bibliografie:
1.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
2.Arber DA. Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391-2405.
3.Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5): 1057-69.
4.Bose P, Verstovsek S. Myelofibrosis: an update on drug therapy in 2016. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17(18):2375-2389.
5.Cervantes F, Dupriez B, Passamonti F, et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an internaţional study. J Clin Oncol. 2012;30(24):2981-2987.
6.Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic şi Tratament în Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cărţii de Ştiinţă; 2014.
7.Dupriez B, Morel P, Demory JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood. 1996:88(3); 1013-1018.
8.Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic Internaţional Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(4):392-397.
9.Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced Internaţional Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310-318.
10.Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;28:2017-2001.
11.Moulard O, Mehta J, Fryzek J, Olivares R, Iqbal U, Mesa RA. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythcmia, and polyeythemia vera in the European Union. European Journal of Haematology. 2014;92(4):289-297.
12.NCCN. Naţional Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site. 2020; www. nccn .org.
13.Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic Internaţional Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood. 2010; 116(15):2857-2858.
14.Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia. 2017;31 (12):2726-2731.
15.Shantzer L, Berger K, Pu JJ. Primary myelofibrosis and its targeted therapy. Ann Hematol. 2017;96(4):531-535.
16.Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. American Journal of Hematology. 2016;91(1):50-58.
17.Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70 + Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced Internaţional Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17): 1769-1770.
18.Zdrenghea M et al., Neoplasmele Mieloproliferative, Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017.
ANEXA nr. 14:MIELOM MULTIPLU
CAPITOLUL I:
Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelor plasmocitare, cu o frecvenţă de 1% din totalul afecţiunilor maligne şi 10% din cele hematologice. Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidenţiată prin intermediul electroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină M reprezintă un "marker tumoral" serologic util în diagnostic şi monitorizare.
CAPITOLUL II:PREZENTAREA CLINICĂ:
- Boala osoasă (90% pacienţi): dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rar osteoscleroză), plasmocitoame
- Anemie (70% pacienţi): paloare, fatigabilitate
- Afectare renală (Cr > 2 mg/dl)(20% pacienţi la diagnostic):
* Afectare tubulară (nefropatia mielomatoasă cu depozite de cilindri formaţi în principal din lanţuri monoclonale uşoare precipitate - proteină Bence Jones)
* Factori favorizanţi pentru insuficienţă renală: hipercalcemia, deshidratarea, hiperuricemia, utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau a substanţei de contrast în radiologie.
* Factori predictori pentru recuperarea insuficienţei renale: Cr ser. < 4 mg/dl, Calcemia < 11.5 mg/dl, Proteinurie < 1 g/24 ore, rehidratarea adecvată.
- Hipercalcemie (> / = 11 mg/dl)(10-15% pacienţi): astenie fizică, oboseala, polidipsie, poliurie, litiază renală, constipaţie, anorexie, greaţă, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsa recunoaşterii acestei complicaţii poate duce la afectare renală cronică sau chiar deces.
- Afectarea neurologică (10-20% pacienţi): compresia medulară, compresia rădăcinii nervilor, neuropatia periferică, plasmocitomul intracranian şi determinarea la nivelul leptomeningelui.
- Infecţii bacteriene recurente şi persistente:
* MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus şi Haemophilus influenzae
* MM Refractar/Recădere/Insuficienţă renală: BGN sau Staphyloccocus aureus
* Factori de risc: scăderea nivelului Imunoglobulinelor serice (prin afectarea producţiei de anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea funcţiei renale şi tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari de Dexametazon).
- Hipervâscozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuităţii vizuale, retinopatie, simptome neurologice, dispnee, dispnee cu insuficienţă cardiacă congestivă. De obicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM > 30 g/l, IgA > 40 g/l, IgG > 60 g/l. Majoritatea pacienţilor devin simptomatici la o valoare de peste 6-7 cp (N < 1.8 cp).
CAPITOLUL III:DIAGNOSTIC:
SECŢIUNEA 1:INVESTIGAŢII LA DIAGNOSTIC:
- Anamneză şi examen clinic
- Hemogramă cu frotiu de sânge periferic
- Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă
- Calcemie, albumină serică
- LDH, beta 2microglobulină
- Vâscozitate serică (dacă CM > 4 g/dl sau există simptome de hipervâscozitate)
- Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine serice
- Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanţurilor uşoare libere serice
- Proteinurie/24 h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare
- Evaluarea leziunilor osteolitice: CT all body low dose (noul standard)/Rx schelet/IRM/PET-CT (nu este procedura standard)
- Puncţie medulară şi biopsie osteo-medulară
- Ex citogenetic/FISH [del 13, del 17p 13, t(4;14), t(11,14), t(14;16), anomalii cr 1] (panel minimal)
- Imunofenotiparea (puncţie medulară); în vederea stabilirii MRD (dacă este cazul)
- RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
- Biopsie tisulară (formaţiuni tumorale) - diagnostic plasmocitom osos sau extramedular
- Biopsie grăsime abdominală - în cazul suspiciunii asocierii amilodozei tip lanţ uşor
SECŢIUNEA 2:CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DIFERENŢIAL:
Afecţiune | Definiţie | Referinţă |
Gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată (MGUS) | Toate criteriile: - CM < 3 g/dl - Plasmocite medulare < 10% - Absenţa afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) | 1 |
Gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată tip lanţuri uşoare (Light chain MGUS) | Toate criteriile: - Raport K/L anormal (< 0.26 sau > 1.65) - Creşterea nivelului lanţului uşor implicat - Fără expresia Imunoglobulinelor pe Imunofixare - Plasmocite medulare < 10% - Absenţa afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) | 2 |
Mielom multiplu asimptomatic (Smoldering multiple mieloma) | Ambele criterii: - CM plasmă (IgG sau IgA) > / = 3 g/dl sau CM urină > / = 500 mg/24 h şi/sau Plasmocite medulare 10-60% - Absenţa criteriilor de mielom activ sau de amiloidoză | 1 NCCN 2016 |
Mielom multiplu (MM) - simptomatic (activ) | Plasmocite medulare > 10% sau plasmocitom extramedular şi cel puţin unul dintre următoarele criterii: - Prezenţa markerului tumoral: * > / = 60% plasmocite medulare * raport FLC în ser > / = 100 * > 1 leziune descrisă la IRM (dimensiune > / = 5 mm) - Evidenţierea afectării de organ ce poate fi atribuită proliferării plasmocitare (criterii CRAB): * Hipercalcemie > / = 11.5 mg/dl sau creşterea cu > 1 mg/dl peste limita superioară a normalului * Insuficienţă renală: Cr serică > 2 mg/dl sau ClCr < 40 ml/min (folosind formula MDRD/CKD-EPI) * Anemie: scăderea Hb cu > 2 g/dl faţă de normal, sau < 10 g/dl * Leziuni osoase: > / = 1 leziuni osteolitice evidenţiate la CT, Rx sau PET-CT | |
Gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată tip IgM (IgM MGUS) | Toate criteriile: - IgM seric < 3 g/dl - Infiltrat medular limfoplasmocitar < 10% - Absenţa afectării de organ (anemie, simptome constituţionale, hipervâscozitate, adenopatii sau hepato-splenomegalie ce pot fi atribuite unei boli limfoproliferative) | 4 |
Macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatică (Smoldering Waldensrom Macroglobulinemia) | Toate criteriile: - Gamapatie monoclonală IgM (indiferent de valoarea CM) - > / = 10% infiltrat medular limfoplasmocitar (de obicei intratrabecular) cu limfocite mici cu diferenţiere plasmocitară sau plasmacitoidă şi imunofenotip: IgM +, CD5 +/-, CD10 -, CD19 +, CD20 +, CD23 +, ce exclude alte boli limfoproliferative - Anemie, simptome constituţionale, hipervâscozitate, adenopatii, hepatosplenomegalie care pot fi atribuite unei boli limfoproliferative | 4 |
Plasmocitom solitar | Toate criteriile: - Biopsie ce dovedeşte plasmocitomul solitar (osos sau tisular) - Măduva osoasă fără plasmocite clonale - Rx schelet şi IRM coloană şi pelvis normale (cu excepţia plasmocitomului solitar) - Absenţa afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite proliferării plasmocitare) | 5 |
Sindrom POEMS (Mielomul osteosclerotic) | Toate criteriile: - Polineuropatie - Boală proliferativă de plasmocite monocloale (aproape întotdeauna lambda) - Unul dintre următoarele criterii majore: 1. Leziuni osoase sclerotice 2. Boala Castelman 3. Nivel crescut al VEGF - Unul dintre următoarele criterii minore: 1. Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie sau adenopatie) 2. Exces de volum extravascular (edem, revărsat pericardic, ascită) 3. Endocrinopatie (SR, Tiroidă, gonadală, parotidiană, pancreatică) 4. Modificări cutanate (hiperpigmentare, hipertricoză, hemangiom glomeruluid, pletoră, acrocianoză, flushing, leuconichie) 5. Papiledem 6. Trombocitoză/Policitemie | 6 |
Leucemia cu plasmocite | - > 20% plasmocite în sângele periferic - > 2000 plasmocite/microL | Wintrobe's Clinical Hematology 13th Ed. |
Mielomul multiplu IgD şi IgE | - IgD: * CM foarte mic sau fără (pe EF) * mai frecvent afectare renală, asociere amiloidoză, proteinurie, afectare extramedulară, leziuni litice, mai des implicarea lanţului uşor lambda - IgE: 40 cazuri în literatură | Wintrobe's Clinical Hematology 13th Ed. |
SECŢIUNEA 3:STADIALIZARE
Stadiu | Criterii Durie-Salmon | Criterii ISS | Criterii R-ISS |
I | Toate criteriile: - Hb > 10 g/dl - Calcemia normală sau < 12 mg/dl - Rx. Schelet: structură osoasă normal sau plasmocitom solitar - CM scăzut: * IgG < 5 g/dl * IgA < 3 g/dl * Proteina Bence Jones < 4 g/24 h | Beta-2 microglobulina < / = 3.5 mg/l şi albumina serică > / = 3.5 g/dl | ISS I + risc citogenetic standard + LDH normal |
II | Fără criterii pentru stadiul I sau III | Fără criterii pentru stadiul I sau IIIa | Fără criterii pentru stadiul I sau III |
III | Unul sau mai multe dintre următoarele criterii: - Hb < 8.5 g/dl - Calcemia > 12 mg/dl - Osteolize avansate - CM crescut: * IgG > 7 g/dl * IgA > 5 g/dl Proteina Bence Jones > 12 g/24h | Beta-2 microglobulina > / = 5.5 mg/l | ISS III + risc citogenetic înalt sau LDH crescut |
Subclasificare: A. Funcţie renală normală (Cr serica < 2 mg/dl) B. Funcţie renală anormală (Cr serica > / = 2 mg/dl) | a Există 2 posibilităţi pentru ISS II: 1) beta2-microglobulina < 3.5 mg/l, albumina < 3.5 g/dl; 2) beta2-microglobulina 3.5-5.5, indiferent de valoarea albuminei | ||
Grupe de risc citogenetic:
Risc crescut | Risc standard |
FISH: - Del 17p - t(4; 14), t(14; 16); - anomalii cr 1 | celelalte anomalii cromozomiale |
CAPITOLUL IV:MONITORIZARE ŞI CRITERII DE INIŢIERE TERAPIE:
Criterii de iniţiere a terapiei specifice: prezenţa cel puţin a unui criteriu CRAB
1.CRAB:
- Hipercalcemie > / = 11.5 mg/dl
- Insuficienţă renală: Cr serică > 2 mg/dl sau ClCr < 40 ml/min
- Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu > 2 g/dl faţă de normal, sau < 10 g/dl
- Leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice
2.Alţi biomarkeri specifici:
- Plasmocitoza medulară > / = 60%
- Raport K/L anormal:
* > / = 100 (kappa implicat)
* < 0.01 (lambda implicat)
- > 1 leziune focală pe IRM (dimensiuni de > / = 5 mm)
3.Markeri predictivi ai probabilităţii ridicate de progresie a MM sunt:
- infiltratul medular plasmocitar mare la diagnostic,
- raportul FLC > / = 100,
- nivelele ridicate de plasmocite circulante,
- < 5% plasmocite normale la imunofenotipare,
- rata ridicată de proliferare a plasmocitelor după fază S în citometria de flux,
- > / = 3 leziuni focale la MRI,
- deleţia 17p detectată prin studii citogenetice,
- creşterile semnificative ale nivelelor serice ale proteinei M sau lanţurilor uşoare,
- o scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei cu > / = 25%, precum şi creşterea proteinei M urinare
CAPITOLUL V:TRATAMENT:
SECŢIUNEA 1:PLASMOCITOM SOLITAR:
Radioterapie
Chirurgie
Urmărire (3-6 luni):
- Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
- Proteinurie/24h
- EF Prot Serice, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare;
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie)
- Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
SECŢIUNEA 2:MIELOM MULTIPLU ASIMPTOMATIC (smoldering):
Standard, NU se tratează în prezent (se tratează doar în cadrul trialurilor clinice MM smoldering cu risc citogenetic crescut).
Urmărire (3-6 luni):
- EF, cuantificare CM, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare libere;
- Hemograma cu formula leucocitară;
- Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
- Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie
- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară Progresi la MM simptomatic -> tratament
SECŢIUNEA 3:MIELOM MULTIPLU SIMPTOMATIC:
(1)Tratamentul complicaţiilor MM:
1.Tratamentul hipercalcemiei:
Hipercalcemia uşoară (10.5 - 11.5 mg/dl) se poate rezolva cu rehidratare orală/pev.
Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl - rehidratare cu soluţie salină, diuretice, alcalinizare, dexametazon (se încearcă creşterea excreţiei renale).
În hipercalcemia severă se recomandă folosirea unui bifosfonat. Dacă valoarea rămâne crescută după 72h, se va administra a doua doză.
Dacă pacientul prezintă insuficienţă renală acută şi hipercalcemie la diagnostic se recomandă tratamentul conservator al hipercalcemiei fără folosirea bifosfonaţilor.
2.Terapia cu bifosfonaţi (Pamidronat sau Acid Zoledronic) este recomandată la toţi pacienţii cu MM simptomatic indiferent dacă leziunile osoase sunt evidente sau nu.
În tratamentul cu bifosfonaţi se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. şi vitamina D după administrarea acestora.
Doza standard:
- Pamidronat 90 mg iv în pev de 2 ore- Acid Zoledronic 4 mg iv în pev de 20 min
Ajustarea dozelor de bifosfonaţi în cazul BRC asociată pacienţilor cu MM:
EGFR | Pamidronat | Zoledronat |
30/35- 60ml/min | 30 - 90 mg în 4 h | 3 mg în 20 min |
< 30ml/min | Nerecomandat | Nerecomandat |
Recomandări de utilizare a bifosfonaţilor* |
* Întreruperea terapiei cu bifosfonaţi după 1 sau 2 ani de tratament la pacienţii respondenţi * Reluarea tratamentului la pacienţii cu afecţiune activă pe durata chimioterapiei * Interzicerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu gamapatii monoclonale asimptomatice (mielom multiplu asimptomatic, gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată) * Consult stomatologic înainte de utilizare şi evaluarea dentară şi urmărirea la pacienţii supuşi la terapie cu bifosfonaţi * În cazul extracţiilor dentare se va întrerupe administrarea de bifosfonaţi 3 luni înainte şi după extracţia dentară |
O complicaţie asociată terapiei cu bifosfonaţi o reprezintă osteonecroza aseptică de mandibulă (ONJ) (10% pacienţi). Întreruperea sau continuarea terapiei cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom care dezvoltă ONJ rămâne o problemă majoră. Nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru determinarea duratei sau frecvenţei tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom şi ONJ. În plus, bifosfonaţii au un timp de înjumătăţire extrem de lung în oase, care s-a estimat că depăşeşte 10 ani, aşa încât sistarea administrării de bifosfonaţi poate avea sau nu efect asupra ONJ.
3.Boala osoasă din Mielomul multiplu:
Boala osoasă apare cu o incidenţă de 90% la pacientul cu Mielom Multiplu. Apariţia bolii osoase difuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/compresie a măduvei osoase şi hipercalcemie. Leziunile scheletale afectează mobilitatea, independenţa zilnică a pacientului şi scad calitatea vieţii, precum şi cresc costul tratamentului.
4.Fracturile pe os patologic:
Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare şi ulterior radioterapie. Radioterapia este utilă în controlul durerii şi iniţiază şi vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice sunt mari şi pot cauza instabilitate scheletală, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuri selectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie în cazul durerii asociate cu fracturi vertebrale.
5.Vertebroplastia şi kyphoplastia
Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană de polimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sau atenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferind ameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienţi, kyphoplastia e o tehnică din vertebroplastie ce presupune introducerea unui balon care este expandat în corpul vertebral. Această tehnică încearcă să readucă corpul vertebral la înălţimea sa iniţială şi oferă un compartiment în care poate fi injectat cimentul osos. Ambele tehnici duc la atenuarea durerii osoase induse de mielom şi îmbunătăţirea activităţii funcţionale la pacienţii cu fracturi cu compresie vertebrală secundară afectării osoase. Capacitatea de reuşită a intervenţiei chirurgicale depinde de amploarea afectării osoase şi e invers proporţională cu timpul scurs de la apariţia fracturii pe os patologic.
6.Radioterapia
Radioterapia e utilă în tratarea leziunilor osoase din mielomul multiplu. Aproximativ 70% din pacienţii cu mielom pot efectua radioterapie pe durata evoluţiei bolii. Durerea osoasă e tratată de regulă cu 30 Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantul medular pentru a nu compromite continuarea chimioterapiei sau de a împiedica recoltarea de celule stem pentru autotransplantul ulterior.
7.Compresia medulară:
Compresia medulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienţii cu Mielom Multiplu de-a lungul evoluţiei bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresiei medulare: leziune osoasă/leziune de ţesut moale, localizare, extinderea bolii, şi rata de progresie a leziunii medulare compresive, dar în mod obişnuit asociază pierderea sensibilităţii, parestezii, pareza la nivelul membrelor, dificultate la mers şi tulburare sfincteriană.
Aceasta este o urgenţă medicală ce necesită diagnostic şi tratament:
- Este urgenţă iniţierea tratamentului cu Dexametazona 40 mg/zi, 4 zile;
- Efectuarea în urgenţă a examenului RMN sau CT (când există contraindicaţie pentru RMN);
- Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenţia chirurgicală se face pentru decompresie şi este consolidată de radioterapie.
- Pentru determinările de ţesut moale se recomandă de primă intenţie radioterapia, care trebuie începută în 24 h de la diagnostic.
8.Tratamentul Insuficienţei renale:
- Hidratare > 2 litri de soluţie salină şi Ser Glucozat 10%, alcalinizare, diuretice zilnic;
- Tratamentul factorilor precipitanţi: hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea drogurilor nefrotoxice (în special AINS);
- Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienţii nou diagnosticaţi cu mielom şi trataţi cu regimuri ce conţin Dexametazona în doză mare;
- Monitorizarea nivelului lanţurilor uşoare libere;
- Pacienţii cu insuficienţă renală necesită reducerea dozei de bifosfonaţi.
La pacienţii cu disfuncţie renală rata de răspuns la chimioterapia convenţională e mai scăzută decât la cei cu funcţie renală normală (40% faţă de 60%):
- Se recomandă evitarea regimurilor care conţin Melphalan, din cauza necesităţii ajustării dozei de Melphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratament suboptimal. În plus, răspunsul la Melphalan e tardiv.
- Tratamentul convenţional preferat la debut: pulsuri intermitente cu Ciclofosfamidă/Dexametazon şi Bortezomib.
- HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienţii sub 60 ani cu status de performanţă bun şi boala chemiosensibilă.
- Plasmafereza: nu este utilă pacienţilor cu mielom multiplu şi BRC în stadiu avansat.
- Hemodializa: măsură paliativă valoroasă. Iniţierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrolog care are expertiza în tratamentul bolilor hematologice.
9.Tratamentul hipervâscozităţii: Plasmafereză terapeutică şi chimioterapie.
10.Tratamentul insuficienţei medulare:
a)Neutropenia severă:
Apare la diagnostic la pacienţii cu infiltrare plasmocitară masivă la nivel medular. La aceşti pacienţi granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci când boala răspunde la chimioterapie şi reapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
b)Anemia:
Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul tratamentului secundar chimioterapiei. Dacă nivelul Hb < 8 g/dl se recomandă administrarea de MER; dacă nivelul Hb < 10 g/dl se vor administra EPO.
Recomandări de terapie cu EPO la pacienţii cu cancer |
* Nivel Hb < 10 g/dl * Limitat în anumite circumstanţe clinice dacă Hb e cuprinsă între 10 g/dL şi 12 g/dL. * Întreruperea terapiei dacă nu apare nici un răspuns în 8 săptămâni (Hb * Selectarea dozei pentru menţinerea Hb până la 12 g/dL. * Dacă Hb > 12 g/dL se reduce doza cu 50% * Dacă Hb > 14 g/dL se întrerupe EPO şi se reia cu doză redusă dacă scade sub 12 g/dL. * Se va controla nivelul feritinei |
: 1-2 g/dL)11.Tratamentul şi profilaxia infecţiei
Episoadele infecţioase la pacienţii cu MM ar trebui gestionate drept complicaţii potenţial grave necesitând începerea imediată a terapiei. Dacă se ridică suspiciunea unei infecţii bacteriene se recomandă începerea de urgenţă a antibioterapiei, de preferabil împotriva bacteriilor încapsulate. Se recomandă efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecţios şi administrarea antibioticelor specifice florei locale şi conform antibiogramei.
Nu există nişte indicaţii standard în ceea ce priveşte profilaxia infecţiei la pacienţii cu MM, dar unele indicaţii de ordin general pot fi folosite.
Profilaxia infecţiilor în mielomul multiplu |
* Nu se recomandă imunoglobulina iv * Vaccinarea antigripală anuală * Vaccinarea pneumococică şi H Influenza: recomandată mai ales în mieloamele IgG cu valori crescute ale proteinei monoclonale serice şi valori reduse ale Ig normale * Antibiotic - Posibil beneficiu al profilaxiei: primele 2 luni de terapie - Recomandat la pacienţii cu risc ridicat (iniţierea terapiei la pacienţi cu infecţii grave anterioare şi cei cu insuficienţă renală) |
Datorită riscului de apariţie a rezistenţei la peniciline, nu se recomandă folosirea acestora la pacienţii cu infecţii pneumococice recurente. La pacienţii selectaţi a fi cu risc ridicat, înainte de obţinerea unui răspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noile Fluorochinolone (Levofloxacina) poate fi luată în considerare.
(2)Tratamentul specific MM:
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.
I.Tratamentul iniţial al pacienţilor elegibili pentru transplant (recomandări ghid ESMO 2017)
a)_
La pacienţii nou diagnosticaţi cu MM, care sunt consideraţi eligibili pentru ASCT (pacienţi < 65-70 ani, fără comorbidităţi importante asociate), important să se evite terapia prelungită pe bază de Melphalan, deoarece poate interfera cu mobilizarea adecvată a celulelor stem, indiferent dacă se intenţionează transplant timpuriu sau întârziat. Astfel, determinarea eligibilităţii la SCT influenţează decizia de a se aplica sau nu terapia pe bază de melphalan.
Figura 1. Tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu Mielom Multiplu simptomatic
CTD - ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă; MP - melphalan, prednison; MPT - melphalan, prednison, thalidomidă; PAD - bortezomib, doxorubicin, dexametazon; Rd - lenalidomidă, low-dose dexametazon; RVD - lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP - bortezomib, melphalan, prednison; VRd - lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD - bortezomib, thalidomidă, dexametazon
Pacienţii stabiliţi drept candidaţi la ASCT sunt de regulă trataţi cu 4-6 cicluri de terapie de inducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem se realizează destul de repede de la iniţierea terapiei, atât la pacienţii ce urmăresc din start varianta ASCT (categorie IIB), cât şi la cei ce doresc rezervarea ASCT drept opţiune întârziată în stadiul de boală refractară/recăzută.
În urma unor trialuri clinice de tip prospectiv, s-a demonstrat că VCD şi PAD au eficacitate similară, VCD având toxicitate mai mică. Totodată, s-a observat superioritatea VTD comparativ cu VCD în ceea ce priveşte obţinerea răspunsului de tip VGPR, dar este însoţit mai frecvent de neuropatie periferică. Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib şi dexametazon reprezintă tratamentul standard înainte de autotransplant (fig. 1). În Europa, cel mai frecvent se efectuează curele de tip VTD şi VCD, probabil odată cu obţinerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fi utilizată pe scară largă.
Majoritatea pacienţilor ating răspunsul maximal la tratamentul de inducţie după 4-6 cicluri de tratament. Deşi răspunsul complet înainte de autotransplant reprezintă un factor de prognostic bun, nu există dovezi care să susţină prelungirea tratamentului de inducţie pentru a obţine răspunsul complet. Este recomandat să tratezi până la obţinerea a cel puţin unui răspuns parţial, care apare de obicei după 4-6 cicluri de tratament.
Pentru ASCT se preferă recolta de grefon din sângele periferic, decât din măduva osoasă, iar regimul de condiţionare standard se face cu Melphalan 200 mg/mp iv. Beneficiul ASCT în tandem s-a observat la pacienţii care nu au obţinut VGPR după primul autotransplant cât şi pentru cei cu factori de prognostic citogenetic nefavorabili. În urma ASCT în tandem creşte atât perioada de supravieţuire fără progresia bolii, cât şi supravieţuirea globală.
Allotransplantul de celule stem nu reprezintă o opţiune de prima intenţie şi nu trebuie efectuat decât în contextul unor trialuri clinice.
Regim: | Mod de administrare: |
Bortezomib + Lenalidomida* + Dexametazon (VRd) (Categorie I) | Bortezomib 1.3 mg/mp (IV bolus 3-5 sec sau subcutan) Z1 + 4 + 8 + 11 Lenalidomida 25 mg po, Z 1-14: Dexametazon 40 mg po Z 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12: sau Dexametazon 40 mg po Z 1, 8, and 15: Repetare la fiecare 3 săptămâni pentru 3-4 cicluri. |
Bortezomib + Ciclofosfamida + Dexametazon (VCD) (Categorie I) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1 - 4, 9-12, 17-20 Repetaţi la 4 săpt. 3- 4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetaţi la 3 săpt pentru 3- 4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 900 mg/mp în 60 min z1 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetaţi la 3 săpt, pentru 3- 4 cicluri SAU Bortezomib 1.3 mg/mp Z1 + 8 + 15 + 22 Ciclofosfamida 300 mg/mp Z1 + 8 + 15 + 22 Dexametazon 40 mg Z1 + 8 + 15 + 22 Repetaţi la 4 săptămâni |
Daratumumab + _Bortezomib + Thalidomida + Dexametazon | Inducţie: Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) săptămanal in Ciclurile 1- 2, la două săptămâni în Ciclurile 3-4 Bortezomib: 1.3 mg/mp SC în zilele 1, 4, 8, 11 Thalidomida: 100 mg/zi p.o. Dexametazon: 20-40 mg IV/p.o.* Consolidare: Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) la două săptămâni Bortezomib: 1.3 mg/m2 SC în zilele 1, 4, 8, 11 Thalidomida: 100 mg/day p.o. Dexametazon: 20 mg IV/p.o.* Menţinere: D monoterapie D (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg S.C.) la fiecare 8 săptămâni, până la progresia bolii (maxim 2 ani) * Dexametazon 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 ale ciclurilor 1-2 şi în zilele 1 şi 2 ale ciclurilor 3-4; 20 mg in zilele 8, 9, 15, 16 ale Ciclurilor 3- 4: 20 mg în zilele 1,2, 8, 9, 15, 16 ale ciclurilor 5-6. |
Alte tratamente recomandate | |
Bortezomib + Doxorubicin + Dexametazon (PAD) (Categorie I) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Dexametazon 40 mg Z1-4 (ciclurile 2-4), 9-12 (ciclul 1), 17- 20 (ciclul 1) Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continua pe 24 h z1-4 Se repetă la 3 săpt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/m iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continuă pe 24 h z1-4 Dexametazon 40 mg Z1-4, 9-12, 17-20 Se repetă la 4 săpt, 3-4 cicluri |
Carfilzomib + Lenalidomida* + Dexametazon (KRD) (Categorie II A) | Ciclul 1: Carfilzomib 20 mg/m2 IV în 10 minute; Z 1, 2: Carfilzomib 27 mg/m2 IV în 10 minute; Z 8, 9, 15 şi 16: Lenalidomida 25 mg po, Z 1-21 Dexametazona 40 mg po, Z 1, 8, 15 şi 22; Ciclurile 2-12: Carfilzomib 27 mg/m2 IV în 10 minute Z 1, 2, 8, 9, 15, şi 16: Lenalidomida 25 mg po, Z 1-21 Dexametazona 40 mg po, Z 1, 8, 15 şi 22; Se repetă la 4 săptămâni. Cicluri suplimentare: Carfilzomib 27 mg/m2 IV în 10 minute Z 1, 2, 15, şi 16 Dexametazona 40 mg po Z 1, 8, 15 şi 22 Lenalidomida 25 mg, po, Z 1-21 Se repetă la 4 săptămâni până la ciclul 13, apoi se continuă cu Lenalidomida şi Dexametazon pentru întreţinere. |
Bortezomib + Talidomida + Dexametazon (VTD) (Categorie IA) | Bortezomib (1.3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon Z1-4 şi 9-12 SAU Dexametazon Z1-4 (toate ciclurile) şi 9-12 (ciclul 1 şi 2) Se repetă la 3 săpt., 3-4 cicluri SAU Bortezomib 1.3 mg/mp, sc Z1 + 8 + 15 + 22 Talidomida 100- 200 mg p.o. la culcare, seara Z1-21 Dexametazon 20 mg z 1-2, 8-9, 15-16,22-23 SAU Dexametazon 40 mg Z1 + 8 + 15 + 22 Se repetă la 4 săptămâni, 4 cicluri înainte de TMO |
Ixazomib + Lenalidomida* + Dexametazon (Categoria II B) | Ixazomib 4 mg po, Z 1, 8, şi 15 Dexametazona 40 mg po, Z 1,8, 15 şi 22 Lenalidomida 25 mg po, ziua 1-21 Se repetă la 4 săpt. până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Dexametazon (Categoria IIA) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Dexametazon 40 mg Z1-4 (toate ciclurile) şi Z9-12 (ciclul 1 şi 2) sau Dexametazon 20 mg Z1-2, 4-5, -9,11-12; Se repetă la 3 săptămâni timp de 3- 4 cicluri; |
Lenalidomida* + Dexametazon (Categoria IIA) | Lenalidomida 25 mg po, z1-21 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15, 22 Sau Dexametazon 40 mg în Z 1-4,9-12,17-20 Se repetă la 4 săptămâni pt 3-4 cicluri Sau Lenalidomida 25 mg po, z1-28 Dexametazon 40 mg z1-4, 9-12, 17-20 Se repetă la 5 săptămâni timp de 3-4 cicluri; |
Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin + Doxorubicin + Ciclofosfamida + Etoposid + Bortezomib (VTD-PACE) | Inducţie: Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1, 4, 8, 11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7 Thalidomida 50- 200 mg/zi z4-7 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 10 mg/mp pev continuă/24 m ore z4-7 CONSOLDARE: Ciclul 1 (începe la 6 săpt - 4 luni după ultimul transplant) Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1, 4, 8, 11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50- 200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Doxorubicin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 CICLUL 2 (începe la 2-4 luni după primul ciclu): Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50- 200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 |
Terapie de întreţinere | |
Lenalidomida* (Categoria 1) | Lenalidomida 10 mg zilnic pentru 3 cicluri, apoi 15 mg pentru următoarele cicluri Z1-28 Sau Lenalidomida 10 mg po zilnic Z1-21. Se repetă la 4 săptămâni până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
Bortezomib (Categoria 1) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Se repetă la 2 săptămâni timp de 2 ani sau până la boala progresiva sau toxicitate inacceptabilă. Sau Bortezomib (1.6 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan); Z 1, 8, 15, şi 22 Se repetă la 5 săptămâni timp de 6 luni sau până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
b)Criterii de răspuns în MM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esenţială în gestionarea MM. Criteriile de răspuns au fost uniform stabilite de către grupul internaţional de studiu al MM (IMWG).
Subcategorie de răspuns | Criterii |
Răspuns molecular complet | * CR + ASO-PCR negativ, sensibilitate 10-5 |
Răspuns imunofenotipic complet | * CRs + absenţa caracterului clonal al infiltratului plasmocitar la analiza > / = 1 min de celule la citometrie de (lux (în > 4 culori) |
Răspuns complet (CR)a | * Imunofixare negativă a serului şi urinei * Dispariţia tuturor plasmocitoamelor de părţi moi * < 5% plasmocite în măduva osoasă |
Răspuns complet stringent (sCR)b | CR. conform definiţiei de mai sus * Raport FLC normal şi * Absenţa plasmocitclor clonale la imunohistochimie sau citometrie de flux în 2-4 culori |
Răspuns parţial foarte bun (VGPR)a | * CM seric şi urinar decelabil prin imunofixare dar nu la electroforeză, sau * Reducerea cu > / = 90% a componentului M seric şi a componentului M urinar < 100 mg la 24 ore |
Răspuns parţial (PR) | * Reducerea cu 50% a proteinei M serice şi reducerea proteinei M în urina pe 24 ore cu > / = 90% sau până la < 200 mg la 24 ore * Dacă proteina M serică şi urinară sunt nemăsurabile, e necesară o reducere > / = 50% a diferenţei dintre nivelul FLC implicat şi normal în locul criteriilor referitoare la proteina M * Dacă nivelurile de proteina M serică şi urinară sunt nemăsurabile, iar proba de lanţ seric uşor e tot nemăsurabilă, e necesară o reducere > / = 50% a celulelor plasmocitare din măduvă osoasă în locul criteriilor referitoare la proteina M, cu condiţia ca procentajul la bază să fi fost > / = 30%. * Pe lângă criteriile de mai sus, dacă sunt prezente la bază, se impune şi reducerea cu > / = 50% a mărimii plasmocitoamelor de părţi moi. |
Boala stabilă (SD) | Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR sau afecţiune progresivă |
Boala progresivă (PD)b | Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsului minim pentru unul sau mai multe din criteriile de mai jos: - Component M seric (creşterea absolută trebuie să fie > / = 0,5 g/dl)c - creşterea CM seric cu > / = 1g/dl, dacă cel mai mic CM a fost > / = 5 g/dl - Component M urinar (creşterea absolută trebuie să fie > / = 200 mg/24 ore) şi/sau |
Toate categoriile de răspuns (CR, sCR, VGPR, PR şi PD) necesită două evaluări consecutive realizate în orice moment înaintea instituirii oricărei noi terapii a Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR şi VGPR la pacienţii la care singura afecţiune măsurabilă e după nivelurile FLC serice: La astfel de pacienţi, în afara criteriilor CR enumerate mai sus, CR mai presupune şi un raport FLC normal de 0,26-1,65. La aceşti pacienţi VGPR presupune în plus o scădere cu > 90% a diferenţei dintre nivelurile FLC ale lanţurilor uşoare libere implicate şi cele normale. b Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea PD: se precizează că, criteriile pentru boala progresivă la nivel medular se vor aplica doar la pacienţii fără afecţiune măsurabilă pentru proteina M şi FLC. Precizăm că "creşterea de 25%" se referă la rezultatele medulogramei, proteinei M şi FLC şi nu se referă la leziunile osoase, plasmocitoamele tisulare sau hipercalcemie. De reţinut că "valoarea minimă responsabilă" nu trebuie să fie o valoare confirmată. | |
c)Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calităţii răspunsului la tratament. Studiile recente arată că MRD negativă este asociată cu îmbunătăţirea atât a supravieţuirii fără progresia bolii, cât şi a supravieţuirii globale.
Subcategorie de răspuns | Criterii de răspuns | |
Criteriile IMWG pentru MRD negativ | MRD negativ susţinut | MRD negativ în măduva osoasă (tehnica în flux de ultimă generaţie şi/sau secvenţiere genetică) şi prin investigaţii imagistice conform definiţiei de mai jos, confirmată la un interval de 1 an. |
MRD negativ la determinările în flux | Absenţa fenotipului clonal al plasmocitelor prin citometria în flux de ultimă generaţie la aspiratul medular, folosind procedura operaţională standard EuroFlow pentru determinarea MRD în Mielom Multiplu (sau a unei metode echivalente validate) cu sensibilitate minimă de 1 din 105 celule nucleate. | |
MRD negativ prin metode de secvenţiere | Absenţa plasmocitelor clonale la NGS la nivelul aspiratului medular în care prezenţa unei clone este definită prin mai puţin de 2 citiri secvenţiale identice obţinute după secvenţierea ADN-ului cu ajutorul platformei Lymphosight (sau a unei metode echivalente validate) cu o sensibilitate minimă de 1 din 105 celule nucleate. | |
Investigaţii imagistice + MRD negativ | MRD negativ determinată prin citometrie în flux sau NGS plus Absenţa captării patologice a radiotrasorului la diagnostic sau la o PET-CT anterioară sau reducerea captării sub valoarea SUV de la nivelul circulaţiei mediatinale sau a ţesuturilor din jur. | |
IMWG, International Myeloma Working Group, MRD minimal residual disease, NGS secvenţiere de ultimă generaţie, PET-CT tomografie computerizată cu emisie de pozitroni, SUV standardised uptake value | ||
II.Tratamentul iniţial al pacienţilor neelegibili pentru transplant
a)_
Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru transplant sunt trataţi prin terapie standard pe bază de Melphalan. Timp de câteva decenii MP se foloseşte ca regim standard pentru acest grup de pacienţi. În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectul supravieţuirii la niciunul din regimurile mai agresive de polichimioterapie în raport cu MP. De câţiva ani au apărut două combinaţii noi cu rate de supravieţuire considerabil superioare faţă de MP: Melphalan, Prednison, Thalidomida (MPT) şi Melphalan, Prednison, Bortezomib (VMP).
Atât MPT cât şi VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiind semnificativ superioare regimului MP sub aspectul OS.
- MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienţii cu risc standard care nu sunt candidaţi la transplant, mai ales dată fiind uşurinţa administrării orale- VMP prezintă avantajul de a nu creşte riscul de DVT şi există date că poate depăşi efectul de prognostic advers al anomaliilor citogenetice cu risc ridicat.
- VMP, R*d, MPT, MPR*, Bendamustine* + prednison sunt aprobate de EMA
- DVMP are date semnificative statistic (p < 0,0001) de OS şi PFS superioare vs. VMP
- R*d este aprobat până la progresia bolii şi este superior dpdv al PFS şi OS, MPT-ului.
- Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienţilor cu polineuropatie secundară administrării anterioare de talidomida sau bortezomib (MPT sau VMP).
Regim: | Mod de administrare: |
REGIMURI PREFERATE | |
Lenalidomimda* + Low dose Dexametazon (Rd) (Categorie I) | Lenalidomida 25 mg po/zi z1-21 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15, 22 La fiecare 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Melphalan + Prednison + Bortezomib (VMP) (Categorie IA) | Ciclurile 1-4 Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 + 22 + 25 + 29 + 32 Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 8 + 22 + 29 Ciclurile se repetă la 6 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 8 + 15 + 22 Ciclurile se repetă la 35 de zile |
Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Dexametazon (Dara-VMP) | Daratumumab 16 mg/kg iv sau 1800 mg s.c. săptămânal (săptămâna 1-6); apoi o dată la 3 săptămâni (săptămâna 7-54) apoi la fiecare 4 săptămâni începând cu săptămâna 55 Bortezomib 1.3 mg/m2 de două ori pe săptămână, săptămânile 1,2,4,5 (în primul ciclu de 6 săptămâni); apoi săptămânal, săptămânile 1, 2, 4, 5 pentru următoarele 8 cicluri a câte 6 săptămâni Melphalan 9 mg/mp ziua 1-4, la intervale de 6 săptămâni Prednison 60 mg/mp/zi z1-4, la intervale de 6 săptămâni |
Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazon | Cicluri de 28 de zile Lenalidomida: 25 mg p.o. în zilele 1-21 Dexametazon: 40 mg p.o. în zilele 1, 8, 15, 22 Daratumumab: (16 mg/kg I.V. sau 1800 mg s.c.) săptămânal în primele 8 săptămâni şi apoi la două săptămâni în următoarele 16 săptămâni; ulterior la 4 săptămâni, până la progresia bolii. |
Bortezomib- Ciclofosfamida + Dexametazon (VCD) (Categorie IIB) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8-11 Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1-4, 9-12, 17-20 Repetaţi la 4 săpt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetaţi la 3 săpt pentru 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 900 mg/mp în 60 min z1 Dexametazon 40 mg z1, 8, 15 Repetati la 3 săpt, pentru 3- 4 cicluri SAU Bortezomib 1.3 mg/mp Z1 + 8 + 15 + 22 Ciclofosfamida 300 mg/mp Z1 + 8 + 15 + 22 Dexametazon 40 mg Z1 + 8 + 15 + 22 Repetaţi la 4 săptămâni |
Bortezomib + Lenalidomida* + Dexametazon (VRd) (Categorie I) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Lenalidomida 25 mg po z1-14 Dexametazon 40 mg z1-2,4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon 40 mg/zi z1,8,15 Repetaţi ciclul la 3 săpt, 3-4 cicluri SAU Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 8 + 15 Lenalidomida 25 mg po./zi z1-14 Dexametazon 40 mg z1-2, 8-9,15-16 SAU Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Repetaţi ciclul la 3 săpt |
Bortezomib + low dose Lenalidomida* + low dose Dexametazon (VRd lite) (Categorie I) | Lenalidomida 15 mg, ziua 1-21 Bortezomib 1.3 mg/mp ziua 1, 8, 15, 22 Dexamethasone 20 mg, ziua 1-2, 8-9, 15-16 Repetaţi ciclul la 35 zile |
Melphalan + Prednison + Lenalidomida* (MPR) (Categorie IIC) | Melphalan 0.18 mg/kg/zi z1-4 Prednison 2 mg/kg/zi z1-4 Lenalidomida 10 mg/zi z1-21 Ciclurie se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 5 mg/mp z1-4 Prednison 60 mg/mp z1-4 Lenalidomida 10 mg/zi z1-21 Ciclurie se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Melphalan + Prednison + Thalidomida (MPT) (Categorie IIC) | Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4 Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1 -42 Ciclurile se repetă la 6 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.25 mg/kg/zi, z1-5 Prednison 1 mg/kg mg/zi z1-5 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42 Ciclurile se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7 Prednison 40 mg/mp/zi z1-7 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-28 Ciclurile se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.25 mg/kg Z1-4 (0.2 mg/kg la pacienţii cu vârsta > 75 de ani) Prednison 2 mg/kg Z1-4 Thalidomida 100-200 mg Z1-28 (100 mg pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani) Ciclurile se repetă la 6 săptămâni |
Melphalan + Prednison (MP) | Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7 Prednison 40 mg/mp/zi z1-7 Thalidomida 50- 200 mg/zi, z1-28 Ciclurile se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4 Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42 Ciclurile se repetă la 4-6 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Melphalan 8-9 mg/mp/zi z1-4 Prednison 60 mg/mp/zi z1-4 Se repetă la 4-6 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bendmustin* + Prednison (Categorie IIC) | Bendamustina 60 mg/mp Z1-2 Prednison 60 mg Z1 + 8 + 15 + 22 Se repetă la 28 de zile, 6 cicluri |
Ciclofosfamida + Thalidomida + Dexametazon (CTD) (Categorie IIC) | Ciclofosfamida 500 mg po, Z1 + 8 + 15 Thalidomida 100 mg po (max 200 mg) Dexametazon 20 mg po, Z1 + 8 + 15 + 22 Se repetă la 28 de zile. |
Bortezomib + Dexametazon (Categorie 2A) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Dexametazon 20 mg Z1-2, 4-5, 8-9,11-12; Se repetă la 3 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
Deoarece pacienţii > 65 de ani asociază deseori mai multe comorbidităţi, care pot influenţa semnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumit grad de dificultate. Pentru a reduce rata complicaţiilor tratamentului, se recomandă încadrarea pacienţilor în funcţie de prezenţa sau absenţa factorilor de risc, scorul geriatric (scor Charlson, ADL, IADL) în 3 categorii: nivel 0, nivel -1 şi nivel -2 şi ajustarea dozelor în funcţie de acestea (fig.2).
Fig. 2 Algoritmul de tratament al pacienţilor neeligibili pentru ASCT cu doze crescute (Melphalan 200)
ADL, Activity on daily living; IADL, Instrumental Activity on Daily Living; scor Charlson de comorbidităţi; MPR-R, melphalan, prednison, lenalidomide, urmat de întreţinere cu lenalidomide; MPT, melphalan, prednison, thalidomida; VMP, bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dose dexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de întreţinere cu bortezomib plus thalidomide
Nivel 0 | Nivel -1 | Nivel -2 |
Lenalidomida*25 mg, Z 1-21/4S | 15 mg/d, Z1-21/4S | 10 mg, Z1-21/4S |
Thalidomida 100 mg/zi | 50 mg/zi | 50 mg/la 2 zile |
Bortezomib 1,3 mg/m2 Z 1,8.15,22/5S | 1 mg/m2 Z1, 8,1 5, 22/5S | 1,3 mg/m2 Z1, 15/4S |
Melphalan 0,2 mg/kg, Z 1- 4/5S | 0,15 mg/kg, Z1 -4/5S | 0,10 mg/kg, Z1-4/5S |
Prednison 2 mg/kg, Z1 - 4/5S | 1,5 mg/kg, Z1-4/5S | 1 mg/kg, Z1 -4/5S |
Medicament | < 65 ani | 65-75 ani | > 75 ani |
Dexametazona | 40 mg, po, Z1-4, 15-18, la 4S | 40 mg, po, Z1 8 15 22, la 4S | 20 mg, po, Z1 8 15 22, la 4S |
Lenalidomida* | 25 mg, po, Z1-21, la 4S | 15-25 mg, po, Z1-21, la 4S | 10-25 mg, po, Z1-21, la 4S |
Bortezomib | 1.3 mg/m2, sc, Z1 4 8 11, la 3S | 1.3 mg/m2, sc, Z1 4 8 11, la 3S | 1-1.3 mg/m2, sc, Z1 8 15 22, la 5S |
Melphalan | 0.25 mg/kg, po, Z1-4, la 6S | 0.25 mg/kg, po, Z1-4, la 6S | 0.18 mg/kg, po, Z1 -4, la 6S |
b)Tratamentul MM cu risc crescut citogenetic
Pacienţii diagnosticaţi cu mielom multiplu cu risc crescut au o rată medie OS de doar circa 2 ani, chiar şi după ASCT în tandem. Pentru aceşti pacienţi există trei opţiuni:
- Prima opţiune e să se trateze pacienţii în funcţie de eligibilitatea la transplant, conform descrierii de mai sus. Pentru pacienţii eligibili de autotransplant să se efectueze autotransplant în tandem şi să se continue tratamentul printr-o terapie de întreţinere pe termen lung cu lenalidomida* (aprobată EMA pentru aceasta indicaţie) sau cu Bortezomib* (nu este aprobat de EMA, dar preferabil pentru del 17p, conform trialurilor clinice), dat fiind riscul de recidivă, dar nu există studii finalizate în acest sens.
- A doua opţiune o reprezintă strategiile terapeutice novatoare care includ Bortezomib în fazele incipiente ale bolii şi rezervă SCT pentru recădere. În mai multe studii, Bortezomibul pare să învingă efectul advers al deleţiei 13.
- A treia opţiune e să se aibă în vedere ASCT urmat de transplant alogenic non-mieloablativ la pacienţii selectaţi (doar în trialuri clinice).
III.Tratamentul mielomului multiplu la recădere şi/sau recăzut/refractar
a)_
MM refractar şi recăzut e definit ca reprezentând pacienţii ce obţin cel puţin un răspuns minor (MR) sau mai bun, urmat de recidivă şi progresie în terapia de salvare sau înregistrează progresie în termen de 60 zile de la ultima terapie.
Terapia repetată conduce de regulă la durate de răspuns din ce în ce mai scurte, ceea ce reflectă apariţia rezistenţei la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte şi modificări în biologia afecţiunii în organismul fiecărui pacient, celulele tumorale exprimând un fenotip mai agresiv, o rată proliferativă mai mare şi rate apoptotice mai ridicate.
Boala progresivă (progresia de boală) este definită printr-o creştere cu 25% faţă de cel mai bun răspund obţinut a oricăruia dintre:
Component monoclonal seric (creştere absolută |_| 0.5 g/dl)
Component monoclonal urinar (creştere absolută |_| 200 mg/24 h)
Infiltrat medular plasmocitar (creştere absolută |_| 10%) la pacienţii la care nu se poate măsura nivelul componentului monoclonal
Diferenţa între lanţurile kappa şi lambda (raportul trebuie să fie anormal şi creşterea absolută trebuie să fie > 10 mg/dl)
Progresia de boala este de asemenea diagnosticată prin identificarea de noi leziuni osoase sau de ţesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau dacă există o creştere a dimensiunilor unor leziuni preexistente. Apariţia unei valori crescute a calciului seric > 11.5 mg/dl inexplicabilă prin alt mecanism este considerată un marker de PB.
Când progresia de boală este evidenţiată, evaluarea răspunsului iniţial la terapie poate fi utilizat pentru identificarea pacienţilor care se încadrează în grupa de risc înalt ("high risk").
- Pacienţii care recad la mai puţin de 12 luni de la prima linie de terapie sau progresează în cursul terapiei (boala refractară) sunt consideraţi că având profil "high risk", chiar dacă rezultatul examenului Fish îi încadra în grupa de risc standard.
- Pacienţii încadraţi în grupa de risc înalt ("high risk") conform rezultatul examenului Fish, care recad la mai mult de 2 ani de la tratamentul iniţial, pot fi consideraţi că făcând parte din grupa de risc standard la recădere, în absenţa apariţiei unor noi anomalii citogenetice.
Chiar dacă s-au identificat mai mulţi factori de prognostic pentru mielomul nou diagnosticat, rămân de definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecţiunii refractare/recidivate. Totuşi, printre pacienţii cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleţie 17 sau deleţie 13, hipodiploidie, anomalii cr 1 cu nivel ridicat al (Beta2microglobulinei, nivelul redus al albuminei serice sau nivel crescut LDH. Problemele importante la populaţia cu MM refractar/recăzut sunt: insuficienţa renală, determinările extramedulare, mielomul hiposecretor şi boala osoasă avansată.
b)Reguli generale de urmărit în alegerea tratamentului pentru MM recăzut-refractar:
- Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacţiilor adverse posibile. De exemplu carfilzomib sau ixazomib pot fi preferaţi în locul schemelor terapeutice pe bază de bortezomib la pacienţii cu neuropatie preexistentă sau care au dezvoltat neuropatie periferică după administrarea de bortezomib.
- Ca o alterantivă la înlocuirea unei scheme terapeutice existente se poate încerca adăugarea de noi medicamente la combinaţia terapeutică utilizată. De exemplu la pacienţii care au progresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă şi Dexametazon se poate obţine un răspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd), ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienţii care au progresie de boală sub bortezomib şi dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) sau daratumumab.
- Pacienţii care au progresie de boală sub tratament cu lenalidomida* şi bortezomib pot fi trataţi cu noi combinaţii precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă, panobinostat sau scheme terapeutice care includ daratumumab.
- Pacienţii cu recădere agresivă necesită combinaţii multi-drog, în timp ce pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi vor fi candidaţi pentru scheme terapeutice mai simple şi mai uşor de tolerat ca de exemplu elotuzumab**, lenalidomida*, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida* şi dexametazon.
- La fiecare recădere o nouă combinaţie terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel, regimurile existente trebuie utilizate progresiv, la fiecare nouă recădere.
Pentru majoritatea pacienţilor, în cazul în care starea clinică o permite, trebuie să se aibă în vedere administrarea de linii terapeutice care să includă cel puţin o dată în decursul evoluţiei bolii medicamente anti-mielom active (lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, melphalan, dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, panobinostat)
c)Pentru pacienţii eligibili pentru autotransplant medular, la recădere:
- Pentru pacienţii care sunt eligibili pentru transplant de celule stem, dar nu au efectuat un ATCS în cadrul primei linii de tratament, se recomandă utilizarea de chimioterapie în doze mari urmată de ATCS.
- Pentru pacienţii care au efectuat deja un ATCS şi au avut un răspuns de durată (18-24 luni) după primul transplant, trebuie să se ia în considerare al doilea ATCS la recădere.
- Pacienţii care recad după tratamente care includ Bortezomib pot avea răspuns bun la noi generaţii de inhibitori de proteazom precum carfilzomib sau ixazomib. În mod asemănător, pacienţii care recad după o linie de tratament care conţine lenalidomida pot avea răspuns la o nouă schema terapeutică ce conţine imunomodulatori de noua generaţie - ex pomalidomida.
Al 2-lea ASCT se efectuează la recădere dacă pacienţii au prezentat PFS mai lungă de 18-24 luni.
Fig. 3 Algoritm de tratament la recădere
Bort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon; DaraVD, daratumumab, bortezomib, dexametazon; Dex, dexametazona; Elo, elotuzumab; EloRD, elotuzumab, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; EloVD, elotuzumab, bortezomib, dexametazon; Ixa, izaxomib; IxaRD, izaxomib, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD, panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida, dexametazon; Vd, bortezomib, low dose dexametazon.
Dacă recăderea are loc la peste 12 luni, se poate repeta tratamentul de inducţie !!!
Regim: | Mod de administrare: |
Carfilzomib + Dexametazon (Kd) (Categorie I) | Carfilzomib 56 mg/mp Z1-2,8-9,15-16 (20 mg/mp Z1-2, doar în ciclul 1) Dexametazon 20 mg Z1-2, 8-9, 15-16, 22-23 Se repetă la 28 de zile |
Carfilzomib + Lenalidomida* + Dexametazon (KRd) (Categorie I) | Ciclul 1 Carfilzomib 20 mg/mp (max 44 mg) iv în 2-10 min, z1-2 Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv în 2-10 min, z8-9, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Ciclurile 2-12 Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv în 2-10 min, z1-2, 8-9, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1 -21 Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Ciclurile următoare: Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv 2-10 min, în zilele 1-2, 15-16 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametaon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22 Se repetă la 4 săpt. până la răspuns maximal, boală progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Lenalidomida* + Dexametazon + Ixazomib (IRd) (Categorie I) | Lenalidomida 25 mg po Z1 -21 Dexametazona 40 mg po Z1 + 8 + 15 + 22 Ixazomib 4 mg po Zl + 8 + 15 Se repetă la 28 de zile |
Lenalidomida* + Dexametazon + Daratumuma b(DRd) (Categorie I) | Lenalidomida 25 mg po Z1-21 Dexametazon 40 mg, săptămânal Daratumumab 16 mg/kg iv sau 1800 mg s.c., săptămânal (Z1 + 5 + 15 + 22) ciclurile 1-2; la 2 săptămâni (Zl + 15) ciclurile 3-6; lunar (Z1) ciclurile 7+ Se repetă la 4 săptămâni |
Bortezomib + Dexametazon + Daratumumab (DVd) (Categorie I) | Bortezomib 1,3 mg/m2 sc Z1 + 4 + 8 + 11 (ciclurile 1-8) Dexametazon 20 mg po Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 (ciclurile 1-8) Daratumumab 16 mg/kg iv sau 1800 mg s.c, Zl + 8 + 15 (ciclurile 1-3); Z1 (ciclurile 4 +) Ciclurile 1-8 se repetă la 21 de zile Ciclurile 9 + se repetă la 28 de zile |
Panobinostat + Bortezomib + Dexamelazon (VD-Pano) (Categorie IIC) | Ciclurile 1-8: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/m2 z1, 4, 8, 11 Dexametazon 20 mg/m2 z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Ciclurile 9-16: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/m2 z1,8 Dexametazon 20 mg/m2 z1-2, 8-9 Se repetă la 21 zile |
Bortezomib + Dexametazon | Bortezomib (1,3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Dexametazon 20 mg Zl-2, 4-5, 8-9, 11-12; Repeat la 3 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Lenalidomida* + Dexametazon (VRd) (Categorie IIA) | Bortezomib (1,3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Zl + 4 + 8 + 11 Lenalidomida 25 mg po/zi z1 -14 Dexametazon 40 mg (cicluri 1-4), 20 mg/zi (cicluri 5-8) z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 SAU Dexametazon 20-40 mg/zi z1, 8, 15 Repetaţi ciclul la 3 săpt, 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan; 1+8 Lenalidomida 15 mg po/zi z1-14 Dexametazon 40 mg, z1-2,8-9, Se repetă la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Caelyx | Bortezomib (1,3 mg/m2 iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Zl + 4 + 8 + 11 Caelyx 30 mg/m2 în 60 min z4 Se repetă la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Talidomida + Dexametazon | Ciclurile 1-8: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 4 + 8 + 11 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-21 Dexametazon 40 mg z 1-4 Se repetă la 3 săpt, pentru 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 8 + 15 + 22 Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-42 Dexametazon 40 mg z1 - 4 Se repetă la 6 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Ciclofosfamida + Dexametazon (VCD) | Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Zl + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 500 mg/zi z1, 8, 15, 22 Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Repetaţi la 3 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă SAU Ciclurile 1-8: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Zl + 4 + 8 + 11 Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-21 Dexametazon 20 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Repetaţi la 3 săpt pentru 8 cicluri Ciclurile următoare: Bortezomib (1.3 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau subcutan;) Z1 + 8 + 15 + 22 Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-35 Dexametazon 20 mg z 1 -2, 8-9, 15-16, 22-23 Repetaţi la 5 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Ciclofosfamida + Lenalidomida* + Dexametazon | Ciclofosfamida 500 mg/zi z1, 8, 15, 21 Lenalidomida 25 mg z1-21 Dexametazon 40 mg/zi z1-4, 12-15 Repetaţi la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Dexametazon + Ciclofosfamida + Etoposid + Cisplatin | Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 80 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 10-15 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Se repetă la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin + Doxorubicin + Ciclofofamida + Etoposid | Dexametazon 40 mg/mp/zi z 1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z 1-28 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore z 1-4 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z 1-4 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z 1-4 Doxorubicin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z 1-4 Se repeta la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin + Doxorubicin + Ciclofofamida + Etoposid + Bortezomib (VTD-PACE) | Inducţie: Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Zl,4,8,11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7 Thalidomida 50-200 mg/zi z4-7 Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continuă 24 ore/4-7 Etoposid 40 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 10 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Consolidare: Ciclul 1 (începe la 6 săpt- 4 luni după ultimul transplant) Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1, 4, 8, 11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z1-4 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Doxorubicin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z1-4 Ciclul 2 (începe la 2-4 luni după primul ciclu): Bortezomib 1 mg/mp iv bolus în 3-5 sec sau sc. Z1, 4, 8, 11 Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4 Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4 Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Etoposid 30 mg/mp pev continuă 24 ore z4-7 Cisplatin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 Doxorubicin 7.5 mg/mp pev continuă/24 ore z4-7 |
Doza mare de Ciclofosfamida | Ciclofosfamida 600 mg/mp pev 60 min z1-4 Se repetă la 4 săpt, 2 cicluri, apoi la 3 luni până la Se repetă la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Lenalidomida* + Dexametazon (Categorie IA) | Lenalidomida 25 mg po, z1-21 Dexametazon 40 mg z 1-4 (toate ciclurile), 9-12, 17-20 (ciclurile 1-4) Se repetă la 4 săpt. până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Pomalidomida + Dexametazon (Categorie IA) | Pomalidomida 4 mg/zi z1-21 Dexametazona 40 mg (< 75 ani) sau 20 mg (> 75 ani) z1, 8, 15, 22 Se repetă la 4 săpt, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Pomalidomida* + Bortezomib + Dexametazon | Pomalidomide 4 mg po Z 1-21 Bortezomib 1.3 mg/mp SC sau IV Dexametazon 40 mg; Z 1, 8, 15, and 22 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabila |
Pomalidomida* + Carfilzomib + Dexametazon | Pomalidomide 4 mg po Z 1-21 Carfilzomib 20 or 27 mg/m2 IV Z 1, 2, 8, 9, 15, 16 Dexametazon 40 mg IV sau po Z 1,8,15 şi 22. Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Pomalidomida* + Ciclofosfamida + Dexametazon | Ciclofosfamida 400 mg Z 1, 8 şi 15 Dexametazona 40 mg (20 mg pt pac > 75 ani) Z 1, 8, 15 şi 22 Pomalidomida Z 1-21 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
Thalidomida* + Dexametazon | Thalidomida 50-200 mg z 1-28, seara la culcare Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) z l-4 (toate ciclurile), 9-12, 17-20 (ciclul 1) SAU Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) z 1-4 *SAU Dexametazon z1-5 (toate ciclurile) şi 15-19 (până la răspuns) Se repetă la 4 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bendamustina* | Bendamustina 80-150 mg/mp în 30 min z 1-2 Se repetă la 4 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib + Vorinostat** | Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11 Vorinostat 400 mg z1-14 Se repetă la 3 săpt până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Lenalidomida* + Bendamustin* + Dexametazona | Bendamustin 75 mg/mp în 30 min Lenalidomida 10 mg/zi/1-21 Dexametazon 40 mg/zi z 1, 8, 15, 22 Se repeta la 4 săptămâni, până la răspuns maximal, boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bendamustina* + Bortezomib + Dexametazon | Bendamustina 70 mg/mp IV z 1 şi 4 Bortezomib 1.3 mg/mp IV Dexametazon 20 mg IV sau pe Z 1, 4 8 şi 11 La fiecare 4 săpt, până la răspuns maximal |
Daratumumab | Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. o data pe săptămână. Săptămânile 1-8 Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. la două săptămâni. Săptămânile 9- 24 Următoarele săptămâni: Daratumumab 16 mg/kg IV sau 1800 mg s.c. la 4 săptămâni până la progresie de boala sau toxicitate inacceptabilă |
Elotuzumab** + Bortezomib + Dexametazon | Ciclurile 1 şi 2: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 şi 24 de ore înainte de elotuzumab şi 8 mg IV cu 45 şi 90 minute înainte de elotuzumab Z 1,8 şi 15 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1,4,8 şi 11 Dexametazon 20 mg Z 2,4,5,8,9,11. Se repetă la 3 săptămâni. Ciclurile 3-8: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 şi 24 de ore înainte de elotuzumab şi 8 mg IV cu 45 şi 90 minute înainte de elotuzumab Z 1 şi 11 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1,4,8 şi 11 Dexametazon 20 mg Z 2,4,5,9,12. Se repetă la 3 săptămâni. Ciclul 9 şi următoarele: Elotuzumab 10 mg/kg IV Dexametazon 8 mg po cu 3 şi 24 de ore înainte de elotuzumab şi 8 mg IV cu 45 şi 90 minute înainte de elotuzumab Z 1 şi 15 Bortezomib 1.3 mg/mp SC Z 1, 8 şi 15 Dexametazon 20 mg Z 2, 8, 9, 16 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă. |
Ixazomib + Dexametazona | Ixazomib 5.5 mg Z 1, 8 şi 15 Dexametazon 20 mg Z 1, 2, 8, 9, 15 şi 16 Se repeta la 4 săptămâni, până la boala toxicitate inacceptabilă. |
Panobinostat + Bortezomib + Dexametazon | Ciclurile 1-8: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11 Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 Ciclurile 9-16: Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12 Bortezomib 1.3 mg/mp z1,8 Dexametazon 20 mg/m2 z1-2, 8-9 Se repetă la 21 zile |
Panobinostat* + Carfilzomib* | Ciclul 1: Carfilzomib 20 mg/mp IV Z 1 şi 2 Panobinostat 30 mgZ 1, 3, 5, 15, 17 şi 19 Carfilzomib 45 mg/mp IV Z 8, 9, 15 şi 16 Următoarele cicluri: Carfilzomib 45 mg/mp IV Z 1, 2, 8, 9, 15 şi 16 Panobinostat 30 mg Z 1, 3, 5, 15, 17 şi 19 Se repetă la 4 săptămâni, până la boala progresivă sau toxicitate inacceptabilă |
Bortezomib | KRD | KD | Elo-RD | IRD | DRd | DVd | Pom-VD | |
Expunere | + | + | + | + | + | + | ||
Refractar | - | - | + | - | + | - | - | |
Lenalidomida | Expunere | + | + | + | + | + | + | + |
Refractar | - | + | - | - | - | + | + |
Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratament
Pacienţi cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida (conform criteriilor de includere/excludere ale studiilor respective)
Kd (PFS: 18.7, prelungirea OS cu 7, 9 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielomului Multiplu refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 lunii de tratament:
- Pacienţii cu progresie de boală în timpul tratamentului cu Lenalidomidă.
- Pacienţii la care se poate readministra Bortezomib.
- Rezultate foarte bune ca linie secundară de tratament.
- Rezultate foarte bune pentru pacienţii vârstnici (> 75 ani)
KRd (PFS 26,3 luni, prelungirea OS cu 7,6 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielom Multiplu refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
- Pacienţii cu recădere însoţită de simptomatologie şi apărută după doze mari de tratament (în special la mai puţin de un an)
- Pacienţii cu risc înalt citogenetic, care nu sunt refractari la Bortezomib şi/sau Lenalidomidă
Până în prezent, dintre toate studiile noi efectuate pt RR MM (1-3 linii de tratament anterioare), doar combinaţiile KRD şi KD au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale.
Daratumumab, este unul dintre medicamentele preferate pentru tratamentul MM recăzut. Alegerea drogurile care pot fi combinate cu Daratumumab depinde de contextul recăderii:
- DRd - Daratumumab în combinaţie cu Lenalidomidă şi Dexametazonă este de preferat în cazul pacienţilor care nu au fost refractari la Lenalidomidă la momentul recăderii; incluzând aici şi pacienţii care recad în timpul oricărui alt tratament, dar şi cei care recad în timpul administrării de doze mici de Lenalidomidă sau în timpul întreţinerii cu Bortezomib.
- DVd - Daratumumab în combinaţie cu Bortezomib şi Dexametazona este de preferat în cazul pacienţilor refractari la Lenalidomidă în momentul recăderii; pentru aceştia din urmă, un regim alternativ este format din combinaţia de Daratumumab*, Pomalidomidă* şi Dexametazonă (nu este încă aprobat de EMA).
d)Recomandări pentru tratamentul pacienţilor cu RR MM cu risc citogenetic crescut (rezultate trialuri clinice):
- KRd/IRd - cea mai bună opţiune pentru pacienţii cu t(4:14) şi del 17p- DaraRd - opţiune eficientă indiferent de riscul citogenetic;
- EloRd - îmbunătăţit t(4:14)/semnificativ pentru/în del(17/17p)
- Kd - opţiune nerecomandată pentru risc citogenetic- DaraVd - îmbunătăţit cu tendinţa spre semnificativ
(3)Evaluarea răspunsului la tratament:
1.Evaluarea răspunsului LA TRATAMENT (obligatoriu după 2 cicluri):
- Electroforeză proteine serice + Ig + free kappa/lambda;
- Proteinurie;
- Puncţie medulară;
- Evaluarea imagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
2.Evaluarea răspunsului la FINALUL TRATAMENTULUI (obligatoriu):
- Electroforeză proteine serice + Ig + free kappa/lambda;
- Imunofixare proteine serice (dacă EF + Ig + free k/l = normale)
- Proteinurie;
- Puncţie medulară;
- Evaluare imagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.
3.Evaluarea periodică a pacientului la fiecare 3 luni, cu:
- Hemograma;
- Biochimie: creatinina (Cl creat), LDH, Beta 2M, PCR, Calcemie (+ Ca corectat);
- Electroforeză proteine serice + Ig + free kappa/lambda.
4.Anual reevaluarea bolii osoase (Rx schelet) sau RMN/CT la nivelul regiunilor anatomice care prezintă dureri persistente.
(4)Precauţii speciale la administrarea diverselor medicamente în MM:
- Bortezomib-ul: se poate administra iv sau sc, la un interval de minim obligatoriu de 72 ore; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal (constipaţie, diaree), reacţie locală la administrarea sc. Atenţie: diluţii diferite pentru administrarea iv/sc.
- Thalidomida: se administrează pe cale orală; doza zilnică iniţială va fi de 50 mg zilnic Z1-14, în funcţie de toleranţă se va creşte doza ulterior la 100 mg zilnic Z15-28, putând fi crescută până la maxim 200 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal (constipaţie), somnolenţă. Obligatoriu: profilaxia DVT.
- Lenalidomida*: se administrează pe cale orală; doza standard 25 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică mult mai rar, neutropenie. Obligatoriu: profilaxia DVT şi ajustarea dozelor în funcţie de CL creatinina. Nu se ajustează doza în Insuficienţa hepatică.
- Caelyx-ul (doxorubicina lipozomală): se administrează iv timp de 60 min în 250 ml de SG5%; principalele efecte adverse: eritrodisestezia palmo-plantară, stomatita, mielosupresia, cardiotoxicitatea. Obligatoriu: NU se administrează la o valoare a Fracţiei de ejecţie a VS < 45%.
- Carfilzomib-ul: se administrează iv; principalele efecte adverse: sindrom de liză tumorală, infecţii, dispnee. Obligatoriu: la primele cicluri de medicaţie, prehidratare.
Se pot modula dozele în funcţie de gradul reacţiilor adverse. Durata minimă de timp dintre 2 administrări de carfilzomib trebuie să fie de 4 zile.
- Daratumumab: se poate administra iv (doză 16 mg/kg) sau sc (doză 1800 mg); principalele reacţii adverse: alergii în timpul infuziei, dispnee, infecţii. Obligatoriu: înainte de administrare se vor recolta grup, Rh, fenotip eritrocitar şi test Coombs. Nu se poate modifica doza de medicament în funcţie de reacţiile adverse.
(5)Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)
Nivelul dovezii
I.Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II.Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
III.Studii de cohort prospective
IV.Studii de cohort retrospective sau studii case-control
V.Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor
Grad de recomandare
A.Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare - puternică.
B.Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare - în general recomandate.
C.Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri......), recomandare - opţională
D.Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.
E.Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare niciodată.
CAPITOLUL VI:Bibliografie:
1.The Internaţional Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the internaţional Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: 749-757
2.Dispenzieri A, Prevalence and risk of progression of light chain monoclonal gammopathy of undetermined signisicance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:1721-1728
3.Rajkutnar SV, Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2005; 80:1371-1382
4.Gobbi PG, Prognostic validation of the internaţional classification of immunoglobulin M gammopathies: a survival advantage for patients with immunoglobulin M monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Cancer Res 2005; 11:1786-1790
5.Dimopoulos MA, Splitary plasmocytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000: 96: 2037-2044
6.Dispenzieri A, POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-2506
7.Moreau P., et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28:52-61
8.Richardson P et al. ASCO 2016 (Abstract 8018)
9.Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 489), oral presentation.
10.Moreau P et al. Presented at ASH 2015 (Abstract 727), oral presentation.
11.Chng W-J, et al. Leukemia 2017 Feb 3. doi: 10.1038/leu.2016.390. [Epub ahead of print]
12.Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
13.Siegel, et al. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032. 2. Stewart AK, et al. Slides presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2017. Atlanta, GA.
14.Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1327-1337.
15.Mateos V, February 8, 2018 N Engl J Med 2018; 378:518-528
16.O'Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018; 182(2):222-230
17.NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma (Version 1.2021). www.nccn .org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma
18.Dimopoulos MA, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated on Subgroup Analysis of POLLUX based on Cytogernetic Risk, Presented at ASH 2019 (Poster 8038)
19.Kaufman JL, et al. Four-Year Follow-up of the Phase 3 Pollux Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. (RRMM), Presented at ASH 2019 (Poster 1866)
20.Weisel KC, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: subgroup analysis of CASTOR based on cytogenetic risk. Journal of Hematology & Oncology, Article number: 115 (2020)
21.Weisel KC, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients (pts) with Multiple Myeloma (MM): Four-Year Update of Castor, Presented at ASH 2019 (Poster 3192)
ANEXA nr. 15:POLICITEMIA VERA
(1)Introducere
Policitemia vera (PV) este, dintre mieloproliferările cronice, maladia caracterizată prin proliferarea şi acumularea preponderent a seriei roşii. Ca şi în alte neoplasme mieloproliferative cronice, proliferarea poate să nu fie limitată doar la o singură linie, ci să fie multiliniară, incluzând linia albă şi/sau pe cea plachetară. Astfel, se întâlneşte des un tablou de sindrom proliferativ triliniar (panmieloză).
Etiologia este necunoscută. Ca şi în cazurile altor mieloproliferări cronice, s-a regăsit o incidenţă mai mare la subiecţii expuşi la radiaţii şi la cei cu expunere profesională la solvenţi.
(2)Epidemiologie
Este o boală care poate apărea la toate vârstele, foarte rar în copilărie/adolescenţă, însă frecvent la adulţii cu vârstă medie de 60 ani. Incidenţa variază în diferite studii între 0,4 şi 2,8 la 100.000 dE persoane/an, iar mediana vârstei la diagnostic se situează în jur de 60-65 de ani, ceea ce situează PV, alături de TE şi MP, în familia cancerelor rare, definite ca având o incidenţă de sub 6 cazuri/100.000/an. PV este uşor mai frecventă la bărbaţi faţă de femei.
(3)Tabloul clinic
PV este descoperită întâmplător în până la jumătate dintre cazuri, pe hemograme de rutină sau efectuate în contextul investigării altor boli. Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sangvine (tulburări microcirculatorii datorate poliglobuliei) şi/sau complicaţiilor trombotice (tromboze venoase sau arteriale) sau hemoragice. Tulburările microcirculatorii sunt: atacurile ischemice tranzitorii, tulburările tranzitorii de auz sau vizuale, cefalee recurentă, paresteziile periferice, mai rar apar: dizartria, pierderea temporară a vederii monocular sau mono/hemipareză, eritromelalgie.
- Evenimentele trombotice pot precede cu 1-2 ani debutul unui tablou hematologic sugestiv pentru NMP. Trombozele arteriale, clinic manifeste ca AVC, IMA sau ocluzii arteriale periferice, sunt mai frecvente comparativ cu cele cu localizare venoasă. Istoricul de tromboză este prezent la circa 15%, iar la 20% dintre pacienţi fenomenele tromboembolice sunt modalitatea de prezentare a bolii. Circa 2/3 dintre acestea sunt tromboze arteriale (AVC, AIT, IMA), iar restul venoase(1, 2). Situsurile venoase frecvent afectate sunt venele intraabdominale: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari) şi sinusurile venoase cerebrale, mai puţin venele superficiale şi profunde ale membrelor inferioare, ultimele asociind un risc crescut de embolie pulmonară.
- Complicaţii hemoragice:
* hemoragii digestive, postoperator la cei netrataţi/nediagnosticaţi. Ulcerul duodenal este frecvent în PV (X4-5) comparativ cu restul populaţiei;
* metroragie, hematurie
* hemoragii cerebrale
- Manifestări cutanate: coloraţie roşie a feţei, mucoaselor, buzelor (facies pletoric). Mai rar întâlnite: urticarie, eczemă, acnee rozacee. Pruritul aquagen (60%) este unul dintre cele mai deranjante simptome ale PV, şi poate fi dificil de gestionat terapeutic.
- Sindrom tumoral solid, reprezentat uneori de splenomegalie, mai rar acompaniată de hepatomegalie.
(4)Panel de investigaţii:
- Hemoleucograma:
* Hemograma regăseşte poliglobulie (Hb, HCT)
* leucocitoza este frecvent prezentă; formula leucocitară cu deviere moderată la stânga,cu Eo, B;
* trombocitoză în 65% cazuri, moderată (450- 800.000/mmc), rareori > 1 mil/mmc; cu afectare funcţională (anomalii de adeziune şi agregare plachetară) şi alungirea timpului de sângerare
- Alte anomalii bio-umorale: LDH moderat crescute, hiperuricemie, valori crescute ale vitaminei B12, sideremie, hiperkaliemie); falsă hipoglicemie. Eritropoetina serică este crescută la cei cu poliglobulie secundară.
- Saturaţia O2 de obicei > 92% (poate exclude o poliglobulie reactivă la o cauză de hipoxemie)
- Puncţia medulară nu este necesară pentru diagnostic.
- Biopsia osteomedulară, examinare parte din criteriile de diagnostic, permite evaluarea celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii mieloide şi studiul reţelei reticulinice. În 90% din cazuri, biopsia medulară confirmă diagnosticul cu o măduvă bogată, hiperplazică (cu predominanţa liniilor Er şi Mk).
- Biologia moleculară: prezenţa mutaţiei JAK2 este o investigaţie diagnostică esenţială pentru stabilirea diagnosticului pozitiv. Însă acesta poate fi stabilit şi în absenţa mutaţiei JAK2. Mutaţia este prezentă la aproape 100% dintre pacienţii cu PV, cel mai frecvent (în circa 95% dintre cazuri) fiind regăsită mutaţia V617F din exonul 14. În circa 3% dintre cazuri mutaţia genei JAK2 se situează în exonul 12.
- Imagistica este uneori contributivă pentru excluderea unei poliglobulii secundare: ex. RX torace, echografie +/- CT hepatică pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumoră hepatică, echografie renală, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale. De asemenea, poate cuantifica splenomegalia.
(5)Diagnosticul PV se bazează pe criterii OMS, ultima dată actualizate în 2016 (Tabelul 1).
Tabel 1. Criterii OMS de diagnostic pentru Policitemia Vera revăzute în 2016 (Arber Blood 2016)
Criterii majore: |
1. Hemoglobina peste 16.5 g/dL la bărbaţi. 16.0 g/dL la femei, sau nematocrit peste 49% la bărbaţi, 48% la femei, sau masă celulară roşie crescută (peste 25% din valoarea normal ajustată la sex şi altitudine) 2. BOM cu hipercelularitate (ajustată cu vârsta pacientului), cu proliferare triliniară (panmieloză) incluzând proliferare marcată eritroidă, granulocitară şi megacariocitară, cu megacariocite mature, pleomorfe (variaţii de mărime şi formă). 3. Prezenţa mutaţiei JAK2 (fie mutaţia V617F, fie a exonului I2I) |
Criteriu minor: |
1. Nivel scăzut al eritropoietinei serice. |
Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată persistentă: Hb peste 18.5 g/dl (Hct: 55.5%) la bărbaţi sau 16.5 g/dl (Hct: 49.5%) la femei, dacă sunt prezente criteriul 3 şi cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă şi în aceste cazuri pentru aprecierea gradului de mielofibroză.
(6)Conduita terapeutică:
Scopul tratamentului este reducerea riscului de complicaţii. Abordarea pacientului cu PV include încadrarea acestuia în funcţie de categoriile de risc propuse de OMS, adaptându-se, însă, şi la particularităţile individuale ale pacientului. Tratamentul PV trebuie să includă gestionarea factorilor de risc cardiovasculari, tromboembolici, precum şi riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand dobândită în caz de trombocitză extremă, în context de intervenţii chirurgicale etc.)
Tabel 2. Stratificarea pacienţilor cu PV în funcţie de riscul trombotic după ESMO şi NCCN (Vannucchi Ann Onc 2015, www.nccn .org)
Risc | Vârstă |
Scăzut | < / = 60 ani fără istoric tromboembolic |
Crescut | > 60 ani sau < / = 60 ani cu istoric tromboembolic |
Tabel 3. Algoritm propus pentru managementul PV în funcţie de factorii de risc asociaţi (după Vanucchi Curr Op Hematol 2018)
(7)Modalităţi terapeutice în PV:
- Gestionarea factorilor de risc cardiovasculari (HTA, diabet, fumat, dislipidemie, obezitate etc.), precum şi riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand, intervenţii chirurgicale etc.)
- Antiagregarea plachetară este esenţială, avantajul acesteia fiind prima dată demonstrat prin studiul ECLAP. Se preferă aspirina (ASA) > 80 mg/zi.
- Corectarea nivelului crescut al Hb şi Hct prin flebotomii repetate -250-400 ml/2 zile sau 250- 300 ml la cardiaci, > 60 ani până la Ht < 45%. Frecvenţa flebotomiilor poate depăşi la 2-3 pe săptămână, în condiţii de siguranţă, pentru a obţine o scădere rapidă a nivelului Ht, frecvenţa scăzând ulterior în funcţie de necesar, pentru menţinerea constantă a acestuia după atingerea valorii ţintă.
- Tratamentul citoreductor este o altă modalitate de corectare şi menţinere a parametrilor hematologici în PV. Citoreducţie se indică la: cei cu risc crescut (vezi tabelul 2), splenomegalie simptomatică, PLT > 1.500 x 109/l, L > 20-25 x 109/l, la pacienţi cu risc scăzut cu leuco-trombocitoză progresivă, splenomegalie progresivă, simptomatologie necontrolată, intoleranţă sau necesar crescut de flebotomii.
* Cel mai utilizat agent este hidroxiureea (hidroxicarbamidă, HXU), în doze adaptate în funcţie de particularităţile pacientului şi de toleranţa hematologică. Datorită lipsei unanimităţii în privinţa riscurilor de neoplazie secundară associate, hidroxiureea este recomandată de către ghidurile curente (ESMO, NCCN) doar la pacienţii cu risc crescut. Fiind un citostatic care, acţionând nediscriminativ, poate induce supresie şi pe linia albă şi plachetară, necesită monitorizare mai atentă. Doza uzuală de HXU este de 15-20 mg/kg/pe zi până la obţinerea răspunsului, ulterior 1000-1500 mg/zi, cu ajustarea dozei în funcţie de evoluţie. În contextul apariţiei terapiei ţintite au fost definite sub egida ELN criteriile de rezistenţă şi intoleranţă la HXU (Tabelul 4).
* Interferonul alfa este un agent eficace în mieloproliferări, fiind rambursat şi utilizat şi la noi în ţară în cazurile intolerante sau refractare la hidroxicarbamidă până la obţinerea răspunsului. De asemenea, se poate administra în condiţii de siguranţă în sarcină, şi nu s-a demonstrat asocierea acestuia cu efecte secundare pe termen lung. Contraindicat în afecţiuni psihice şi tiroidiene. Forma pegylată* este preferată în ţările unde acesta este rambursat, nu este cazul ţării noastre.
* Busulfanul poate fi util la pacienţii vârstnici cu PV refractară la terapia cu HXU sau interferon alpha însă în România nu este aprobat pentru tratamentul acestei patologii.
* Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, a fost dezvoltat ca terapie ţintită în mieloproliferările JAK2 pozitive. Este aprobat în PV în Europa pentru pacienţii adulţi refractari sau intoleranţi la HXU.
- Alogrefa medulară este singura abordare terapeutică cu potenţial curativ. Este o abordare mai degrabă excepţională, posibilă doar în cazul unei minorităţi de pacienţi, care au vârsta tânără, o formă fizică corespunzătoare, cât şi un donator compatibil.
- Tratamentul pruritului - antihistaminice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, aplicaţii locale cu capsaicină; în cazurile refractare: fotochemoterapie cu psoralen şi UV.
- PV şi sarcina - ASA + flebotomii cu menţinerea Ht sub 45% + LMWH 6 săptămâni după naştere. În caz de istoric trombotic major sau complicaţii legate de sarcină LMWH pe durata sarcinii + 6 săptămâni după naştere, INF în cazurile PLT > 1500 x 109/L sau hemoragii severe.
- Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale: se încearcă normalizarea parametrilor hematologici; se administrează profilactic heparine cu greutate moleculară mică.
- Au fost formulate criterii de răspuns în PV însă acestea nu au încă o utilizare uniformă (Tabelul 5)
(8)Tabel 4. Definiţii ELN pentru rezistenţa/intoleranţa la HXU la pacienţii cu PV. (Barosi BJH 2010)
1.perisitenţa unui necesar de emisii pentru menţinerea HCT < 45% după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2 g/zi
2.mieloproliferare necontrolată definită ca L > 10.000/mmc şi Tr > 400.000/mmc după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2 g/zi
3.lipsa răspunsului în cazul splenomegaliei masive (peste 10 cm sub rebordul costal la evaluarea clinică), definit ca scăderea cu peste 50% evaluată prin palpare, SAU lipsa controlului simptomelor legate de splenomegalie, după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2 g/zi
4.ANC (neutrofile în valoare absolută) de sub 1000/mmc SAU Tr < 100000 SAU Hb sub 10 g/dl, la cea mai mică doză necesară pentru a obţine răspuns complet sau parţial clinico-hematologic
5.Prezenţa ulcerelor MI sau altă toxicitate non-hematologică inacceptabilă, e.g., manifestări mucocutanate, simptome gastrointestinale, pneumonită sau febră, la orice doză de HXU.
(9)Tabel 5. Criterii de răspuns în PV după ELN şi IWG-MRT (Barosi Blood 2013)
REMISIUNE COMPLETĂ | CRITERII |
A | Răspuns de durată (> 12 săptămâni) cu dispariţia semnelor legate de boală, inclusiv HSM palpabilă, ameliorarea simptomatologiei cu cel puţin 10 pct pe MPN-SAF TSS* (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score) SI |
B | Ameliorarea de durata a parametrilor hematologici: Htc < 45% în absenţa flebotomiilor; plt < 400 000/mmc, L < 10 000/mmc, SI |
C | Absenţa bolii progresive şi a oricăror evenimente hemoragicesau trombembolice SI |
D | Remisiunea la nivelul măduvei osoase, definite ca normocelulară (în raport cu vârsta pacientului) şi dispariţia hiperplaziei triliniare şi a fibrozei reticulinicie > grad 1 |
REMISIUNE PARŢIALĂ | |
A | Răspuns de durată (> 12 săptămâni) cu dispariţia semnelor legate de boală, inclusiv HSM palpabilă, ameliorarea simptomatologiei cu cel puţin 10 pct pe MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score) SI |
B | Ameliorarea de durată a parametrilor hematologici: Htc < 45% în absenţa flebotomiilor; plt < 400 000/mmc, L < 10 000/mmc, SI |
C | Absenţa bolii progresive şi a oricăror evenimente hemoragice sau trombembolice SI |
D | Fără remisiune nivelul măduvei osoase, cu persistenţa hyperplaziei triliniare |
LIPSĂ RĂSPUNS | Orice răspuns care nu se încadrează în criterii de remisiune parţială |
BOALĂ PROGRESIVĂ | Evoluţia bolii înspre mielofibroză, sindrom mielodisplazic sau leucemie acută |
(10)Bibliografie:
1.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
2.Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann Intern Med. 1995; 123(9):656-64.
3.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391 -405.
4.Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5): 1057-69.
5.Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar;148(6):961-3.
6.Barosi G, Mesa R, Finazzi G, Harrison C, Kiladjian JJ. Lengfelder E, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013; 121 (23):4778-81.
7.Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic şi Tratament în Hematologie. Cluj-Napoca; Casa Cărţii de Ştiinţă; 2014.
8.Dan K, Yamada T, Kimura Y, Usui N, Okamoto S. Sugihara T. et al. Clinical Features of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia in Japan: Retrospective Analysis of a Nationwide Survey by the Japanese Elderly Leukemia and Lymphoma Study Group. Internaţional Journal of Hematology. 2006;83(5):443.
9.Landolfi R. Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med. 2004;350(2):114-24.
10.Le Gall-Ianotto C, Brenaut E, Gouillou M, Lacut K, Nowak E. Tempescul A, et al. Clinical characteristics of aquagenic pruritus in patients with myeloproliferative neoplasms. Br J Dermatol. 2017; 176(1):255-8.
11.NCCN. Naţional Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site 2020 [Available from: www.nccn.org.
12.Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-92.
13.Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology. 2015;90(2): 162-73.
14.Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, Harrison C, Kiladjian JJ, Kroger N, et al. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v85-99.
15.Vannucchi AM, Guglielmelli P. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: algorithmic approach. Curr Opin Hematol. 2018 Mar;25(2):l 12-119.
16.Zdrenghea M et al. Neoplasmele Micloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017.
ANEXA nr. 16:SINDROAME MIELODISPLAZICE
CAPITOLUL I:INTRODUCERE
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, survenind predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace, determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelulară. Se însoţesc cu un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei "proliferări" şi a unei "morţi" celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat.
CAPITOLUL II:EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de vârstă între 60 şi 75 de ani, doar 8-10% din adulţii cu SMD având vârste sub 50 ani. Apariţia lor la copii nu este excepţională. O bună parte din cazurile la copii sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creşterea incidenţei SMD în raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp, depleţiei naturale a celulelor stem şi/sau expunerii cumulate a măduvei hematopoietice la factorii toxici de mediu.
În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000 persoane/an, la persoanele între 50-70 ani, şi de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la persoanele de peste 70 ani. Totuşi, nu se poate afirma dacă această creştere (de aproximativ 50%) a incidenţei este reală sau se datorează mai degrabă creşterii conştientizării acestui diagnostic. Înainte de definirea corectă a bolii, multe cazuri de SMD erau etichetate ca aplazii medulare sau leucemii acute.
CAPITOLUL III:ETIOPATOGENIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de novo»), dar, în aproximativ 15-20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii la unele toxice medicamentoase sau industriale sau survine în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD «secundare»).
* Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi.
* Agenţii chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen şi derivaţi, insecticide, pesticide.
* Bolile constituţionale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul Schwachman-Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7.
Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală la cea displazică are loc în urma unor evenimente transformatoare succesive, care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Proliferarea este monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutaţii genice. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existenţa unei apoptoze crescute.
Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei1.
Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice, al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.
CAPITOLUL IV:DIAGNOSTIC
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în vedere heterogenitatea acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabileşte pe o combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea unei carenţe de vitamina B12 sau folaţi, expunerea la metale grele, tratamentul citostatic în antecedentele recente, procesul inflamator în evoluţie, inclusiv infecţia HIV sau o hepatopatie cronică.
1.CLINICA
- Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în special, citopeniilor.
- În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienţi sunt asimptomatici. Atenţia asupra dignosticului este atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă sau de manifestări de tip general, ca inapetenţa şi scăderea în greutate.
- Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile. Aceste citopenii pot deveni simptomatice.
* sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici.
* sindrom infecţios (30%) manifestat prin infecţii recurente, cu diferite localizări. Infecţiile survin în contextul neutropeniei şi afectării funcţiei neutrofilelor.
* sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteşială şi echimotică, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri, hemoragiile pot fi severe - gastrointestinale, urinare, retiniene şi chiar în SNC.
- Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile de leucemie mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I. Hepatomegalia este prezentă la 5-25% din pacienţi, iar adenopatiile doar la 5-15% din cazuri.
2.EXPLORĂRI PARACLINICE
Abordul diagnostic la pacienţii cu suspiciunea de SMD include o hemogramă completă cu examinarea frotiului de sânge periferic, şi examenul medular cu studii citogenetice. Se asociază examenul citogenetic pentru depistarea anomaliilor dobândite şi face teste moleculare pentru predispoziţii ereditare pentru neoplazii hematologice, mai ales la pacienţii tineri.
Rezultatele acestor investigaţii sunt necesare pentru stadializarea bolii, element important pentru evaluarea prognosticului la caz şi stabilirea strategiei terapeutice.
CATEGORIA DE TESTE | TESTUL SPECIFIC |
Hematologie | - Hemograma completă - Formula leucocitară - Numaratoarea de reticulocite - Fxamenul frotiului de sânge periferic |
Biochimie | - Folatii serici/folatul eritrocitar - Cobalamina - Fierul seric./feritina/capacitatea totală de legare a fierului - Lactat dehidrogenaza - Bilirubina - Haptoglobina - Testul Coombs direct - Proteina C-reactivă - Alanin transaminaza/Aspartat transaminaza/Fosfataza alcalina - Acidul uric - Ureea/Creatinina - Proteinemia/Electrofireza proteinelor serice - Beta2-microglobulina - Teste fuctie tiroidiana - Electroforcza hemoglobinei |
Virologie | - Anti-HIV - Anti-parvovirus B19 (SMD hipoplazic) - Test Virus Cytomegalic - Antigen HBs, Anticorp anti HCV |
Altele | - Clona Hemoglobinurie paroxistica nocturna - Teste genetice specific la pacienţii cu suspiciunea de insuficienta medulara moştenită |
TEHNICA DIAGNOSTICĂ | VALOAREA DIAGNOSTICĂ | PRIORITATEA |
Frotiu de sânge periferic | - Evaluarea displazia celulare - Numaratoare de blasti | Obligatoriu |
Asprat medular | - Evaluare displaziei in una sau mai multe linii hematopoitic4 - Numărătoarea de blasti - Numărătoarea de sideroblastic inelari | Obligatoriu |
Biopsie osteomedulara | - Evaluarea celulularitatii, cel CD34+ şi fibroză | Obligatoriu |
Examen citogenetic | - Detectarea de anomalii cromozomiale clonale dobândite care pot permite stabilirea diagnosticulii si evaluarea prognosticului | Obligatoriu |
FISH | - Detectarea de anomalii cromozomiale tintite in nuclei aflaţi in interfaza dupa repetate eşecuri ale tehnicii citogenetice clasice | Recomandat |
Citometria în flux imunofenotipare* | - Detectarea de anomalii in precursorii eritrocitari, mieloizi, garnulocite mature | Recomandat |
SNP array | - Detectarea de anomalii cromozomiale | Sugerat |
Analiza mutationala a genelor candidate | - Detectarea de mutatii somatice care pot stabili diagnosticul si evaluarea prognostic | Sugerat |
a)Anomalii ale hemogramei
Majoritatea pacienţilor cu SMD au citopenii în sângele periferic, în special anemie cu sau fără alte citopenii. Chiar dacă valorile hemogramei sunt doar uşor modificate, controalele repetate sunt recomandate.
- Seria eritrocitară. Anemia este prezentă la 80% din pacienţi. Anemia este normo sau macrocitară, iar, la cei cu anemie sideroblastică, poate fi şi microcitară.
- Seria leucocitară. Leucopenia este prezentă la 25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD, mergând astfel până la 80% din pacienţii cu AREB-t.
- Linia trombocitară. Tabloul hematologic asociază relativ frecvent o trombocitopenie variind între 40% la cei cu anemie sideroblastică şi 65% la ceilalţi. Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale.
Pancitopenia este prezentă la 35% din cazuri.
b)Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule suşă multipotente, ceea ce duce la o afectare a procesului de diferenţiere şi maturare, având drept consecinţă citopenia periferică. Ca atare, fiecare linie prezintă trăsături displazice evidenţiabile la examenul în microscopia optică. De obicei, măduva este normo sau hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină şi nu acelea cantitative.
Tabel
CARACTERELE DISPLAZICE ÎN SMD | ||
Mielodisplazia | Măduva osoasă | Sângele periferic |
DISERITROPOIEZA | Multinuclearitate Fragmente nucleare. Aspecte megaloblastoide. Anomalii citoplasmatice. Sideroblaşti în coroană. Hipercelularitate | Anizocitoză Poikilocitoză Macrocitoză Elemente nucleate |
DISGRANULOPOIEZA | Anomalii nucleare * Hipolobulare * Bastoane nucleare * Nuclei în inel Hipogranulaţie | Anomalii nucleare (aceleaşi) Hipogranulaţie |
DISMEGAKARIOPOIEZA | Micromegakariocit Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Număr scăzut | Trombocite mari hipo- sau hipergranulare |
Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentajul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă. Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele, în funcţie de acest procentaj: sub 5%, între 5 şi 20% şi între 20 şi 30%.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti.
- Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, şi o citoplasmă uşor basofilă, fară zona Golgi. Granulaţiile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.
- Tipul II - blaştii au câteva granulaţii azurofile prezente şi un raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
- Tipul III de blaşti au peste 20 de granulaţii azurofile.
c)Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea:
- celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel citologic;
- modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau ALIP (abnormal localization of immature precursors). Deşi ALIP nu este patognomonică, poate fi utilă pentru diagnostic;
- diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune probleme în recunoaşterea semnelor de dismielopoieză.
- formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncţii medulare albe). Prezenţa fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ.
d)Diagnosticul imunofenotipic
Mai multe studii au demonstrat că citometria de flux poate fi utilă în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.
- Imunofenotiparea aspiratului medular poate identifica o proporţie crescută de celule eritroide şi mieloide imature la pacienţii cu SMD.
- A fost identificată, de asemenea, exista o corelaţie între imunofenotiparea prin citometrie în flux multiparametrică şi scorul de prognostic internaţional şi gradul displaziei morfologice.
- Citometria în flux poate fi folosită pentru diagnosticul diferenţial cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă sau cu leucemia cu limfocite mari granulare.
Deşi această tehnică poate fi folosită ca adjuvant în diagnosticul şi stadializarea SMD, imunofenotiparea nu este folosită de rutină în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.
e)Examen citogenetic
În SMD, anomaliile cromozomiale clonale pot fi evidenţiate la 30% până la > 80% dintre pacienţi, în funcţie de subtip sau dacă boala este de novo sau indusă de chimio- sau radioterapie. În restul de 20%-70% dintre pacienţi cu un cariotip normal, se evidenţiază tot mai multe alterări precum mutaţii punctuale, micro-deleţii, micro-amplificări, modificări epigenetice, pierderi de informaţii genetice. Cariotipul are cea mai înaltă valoare prognostică dintre toţi parametri din IPSS-R.
Tabel Anomaliile de cariotip în SMD
ANOMALII | INCIDENŢA APROXIMATIVĂ (%) | |
SMD de novo | SMD secundare | |
Deleţii parţiale | ||
Del 5q | 20 | 20 |
Del 20q | 3-4 | < 1 |
Del 7q | 1-2 | 10 |
Del l Iq | 2-3 | < 1 |
Del 12p | 1-2 | 3-4 |
Pierderi cromozomiale | ||
Monozomie 7 | 10-15 | 50 |
Pierdere ers Y | 3-4 | 10 |
Monozomie 17 | 3 | 5-7 |
Cromozomi în plus | ||
Trisomie 8 | 10-15 | 10 |
Trisomie 11 | 3 | 1 |
Trisomie 21 | 2 | 1 |
Translocaţii | ||
t(3;3)(q21;q26) | 1-2 | 3 |
t(1;7)(p 11;P 11) | < 1 | 4-5 |
t(5;17)(ql 1;p 11) | 1-2 | 4-5 |
t(7; 17)(q 11;p 11) | 1-2 | 2 |
Anomalii crs complexe (peste 3 anomalii) | 15-20 | 50 |
Analiza cromozomială se realizează pe celule în metafază. Vor fi analizate 20-25 de metafaze pentru a nu omite clonele mici care sunt relative frecvente, mai ales în formele cu risc scăzut. O clonă anormală este definită de cel puţin două metafaze cu aceeaşi anomalii sau cel puţin trei metafaze cu pierderea aceluiaşi cromozom. Anomaliile complexe sunt definite prin prezenţa a trei sau mai multe anomalii independente în cel puţin două metafaze.
Tabel - Anomalii cromosomiale asociate cu subtip urile SMD
SUBTIP SMD | FRECVENŢA | ANOMALII CROMOSOMIALE |
AR | 25% | del(5q), del(20q), -Y,-7, + 8 |
ARSI | 10% | del(5q),del(20q),-Y -7, + 8, idic(X)(q13) |
Citopenie refractară cu displazie mulţiliară | 50% | del(5q), -7, + 8 |
Citopenie refractară cu displazie multiliară şi sideroblaşti în inel | 50% 50% | del(5q), -7, + 8 del(5q), -7, + 8. del(20q) |
AREB-1 | 50-75% | del(5q),-7. + 8,-17p.del(11q),t(11q23),-13, del(13q) |
AREB-2 | Del(5q) | |
SMD 5q- | 100% |
Forme particulare:
- Del 5q - este cea mai frecventă anomalie, izolată în jumătate din cazuri, combinată cu alte anomalii în restul cazurilor. A fost descris un sindrom specific cu predominanţă feminină, manifestat prin anemie refractară (AR) în 75% din cazuri, cu anemie macrocitară, eritroblastopenie, megakariocite hipolobulate, trombocitoză şi necesar transfuzional crescut, dar cu evoluţie rară spre LA. Tratamentul imunomodulator cu Lenalidomida s-a dovedit extrem de eficient în aceste cazuri.
- Del 17p - reprezintă 6% din cazuri, mai frecvent printre cele secundare. Cuprinde monosomiile 17 şi translocaţiile 17p cu cromozomii 5 sau 7. Asociază exces de blaşti în măduvă. Asociază o disgranulopoieză specifică, cu nucleu hipolobulat pseudo-Pelger-Huet şi vacuole citoplasmatice şi mutaţii ale p53. Inactivarea p53 are rol în progresia bolii şi justifică răspunsul terapeutic slab.
- Rearanjament 12p - prezent în 10% din LMMC şi 5% din AREB şi AREB-t
- Monosomia 7 - este a doua anomalie ca frecvenţă la bolnavii adulţi şi pe primul loc la copii. A fost descris un sindrom care apare predominant la băieţi sub 4-5 ani cu splenomegalie, leucocitoză, monocitoză, trombocitopenie şi prognostic rezervat.
f)Biologie moleculară
În cazurile în care diagnosticul de SMD este incert, mai ales în cazurile de ICUS sau IDUS cu un cariotip normal, analiza mutaţiilor somatice şi cea prin citometrie în flux a celulelor medulare poate fi utilă la stabilirea diagnosticului. Mutaţiile dobândite pot demonstra boala clonală, desi procedura este utilizată într-un număr redus de centre.
Tabel - Cele mai frecvente mutaţii somatice observate în SMD (alte mutaţii sunt evidenţiate în < 5% dintre cazuri)
FUNCŢIA GENEI | GENA | FRECVENŢA MUTAŢIEI |
Factori de reglare epigenetica şi de remodelare cromatinială | TET 2 | 15%-25% |
ASXL1 | l0%-20% | |
DNMT3a | 10% | |
IDH1/2 | 5%-10% | |
Factori de Pre-mRNA şi splicing | SF3B1 | 15%-30% |
SRSF2 | 10%-15% | |
U2AF1 | 5%-10% | |
Factori de transcripţie | RUNX 1 | 10%-15% |
TP 53 | 5%-10% | |
Molecule de semnalizarea | N RAS/K RAS | 10% |
3.DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL
În general, diagnosticul SMD tipice nu pune probleme. Acesta se realizează pe baza anamnezei şi mai ales a aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice. Nu trebuie uitate dozările de vitamina B12 şi acid folic, pentru a exclude aceste deficienţe.
Alte situaţii care trebuie avute în vedere:
- modificările medulare similare cu cele din SMD, modificări induse de tratamente cu cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină, consum de alcool, intoxicaţii cu plumb, benzen- modificările medulare în contextul asocierii unor neoplazii sau boli ca insuficienţa hepatică, renală, colagenoze- modificări medulare la cei infectaţi cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative, ca leucemia granulocitară sau osteomielofibroza.
În concluzie, în scop diagnostic, la pacienţii la care se suspectează un SMD. se recomandă următorul bilanţ: - Anamneză: expunere la chimioterapie/iradiere, istoric familial de SMD/LAM, simptome specifice anemiei, infecţii recurente, sângerări, transfuzii în antecedente, medicaţie şi comorbidităţi - Examen clinic: paloare, infecţii, echimoze, splenomegalie - Hemogramă completă, cu frotiu de sânge periferic: anemie macro/normocitară +/- neutropenie +/- trombocitopenie +/- neutrofilie +/- monocitoză +/- trombocitoză - Dozarea folaţilor eritrocitari, dozarea vitaminei B12 şi folaţilor, dozarea Fe seric, a feritinei. LDH, bilirubinei, haptoglobinei, test Coombs, TGP, TGO, fosfataza alcalină, albumină, acid uric, dozarea eritropoietinei serice, electroforeza proteinelor serice, Beta2microglobulina - Examen medular: mielogramă, biopsie medulară, examen citogenetic medular - Excluderea de displazii secundare reactive: anemia megaloblastică, infecţia HIV, alcooolismul, terapia citotoxică recentă, bolile intercurente severe - Adiţional: - tiparea HLA (A, B) - pentru cei cu necesar transfuzional trombocitar - tiparea HLA completă pentru candidaţii la allo-transplant- determinări virale - Ac anti-HIV, anti-Parvovirus B19 (SMD hipoplazic), Ac anti-CMV, Ag HBs, Ac anti-HCV - identificare a clonei HPN, HLA DR15 - la pacienţii cu SMD cu risc scăzut fară sideroblaşti - teste pentru muaţiile Jak2 kinazei la pacienţii cu SMD tip ARSI-t- excludere a talasemiei/hemoglobinopatiei Aspecte practice. 1. Examenul medular este necesar pentru confirmarea diagnosticului şi pentru a asigura informaţii asupra prognosticului la caz - De câte ori este posibil, se recomandă examinarea a cel puţin 200 de celule medulare şi 20 megakariocite - Modificările displazice trebuie să fie prezente în peste 10% din celulele medulare (Kouides & Bennett, 1996) - O atenţie deosebită trebuie să fie acordată prezenţei de neutrofile cu modificări pseudo-pelger, sideroblaştilor inelari, micromegakariocitelor şi creşterii blaştilor, deoarece aceste anomalii se corelează cel mai puternic cu prezenţa markerilor clonali în SMD şi prezintă cea mai mică variaţie între observatori (Kuriyama et al, 1986; Ramos et al, 1999). - Evaluarea granularităţii neutrofilice este strict dependentă de colorarea optimă şi este nepotrivit de a baza diagnosticul numai pe hipogranularitate, în absenţa altor trăsături displazice. 2. Histologia medulară aduce informaţii complementare examenului mielogramei, astfel că biopsia trebuie realizată la toate cazurile în care diagnosticul este suspectat şi se impune un examen medular. 3. Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea între SMD şi displazii secundare, reactive, având şi o valoare prognostică. Analiza citogenetică trebuie realizată la toţi pacienţii la care examenul medular este indicat. |
CAPITOLUL V:CLASIFICAREA SMD
a)CLASIFICARA FAB
Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat, în 1982, o clasificare a SMD, clasificare cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică şi terapeutică (vezi tabel). Pentru definirea celor cinci subtipuri, s-au luat în considerare următoarele caracteristici: gradul de dismielopoieză, procentajul de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, acela al sideroblaştilor în inel, numărul de monocite din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer.
Tabel - Clasificarea FAB a SMD
TIP | FRECV (%) | BLAŞTI CIRC. (%) | BLAŞTI M.O. (%) | SDBL ÎN INEL | CORP. AUER | MONO CITE (/MM3) | EVOL LAM (%) | SUPRAV (LUNI) |
AR | 30 | < 1 | < 5 | < 15 | - | < 1.000 | 12 | 48-60 |
ARS | 5-10 | < 1 | < 5 | > 15 | - | < 1.000 | 8 | 50 |
AREB | 15-20 | < 5 | 5-20 | < 15 | - | < 1.000 | 44 | 11-15 |
AREB-t | 10 | > 5 | 20-30 | < 15 | -/+ | < 1.000 | 60 | 5-9 |
LMMC | < 10 | < 5 | < 20 | < 15 | - | > 1.000 | 14 | 20 |
AR = Anemia Refractară, ARS = Anemia refractară sideroblastică, AREB= Anemia refractară cu exces de blaşti, AREB-t = Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare, LMMC = Leucemia mielo-monocitară cronică
Schema de clasificare FAB include LAM şi SMD. În această clasificare, diagnosticul de LAM necesită prezenţa a peste 30% blaşti medulari sau în sânge. Pacienţii cu mai puţin de 30% mieloblaşti sunt încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Primele două categorii, AR şi ARS, au mai puţin de 5% celule blastice, în timp ce pacienţii cu AREB şi AREBt au între 5% şi 20% şi respectiv 21% şi 30% mieloblaşti în măduva osoasă.
Clasificarea FAB a dus la o ameliorare a diagnosticului SMD, servind şi ca un factor prognostic. Astfel, pacienţii cu AR şi cu ARS tind să aibă o durată de supravieţuire mai mare, cu o rată mai mică a progresiei spre LA decât cei din celelalte categorii. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în ceea ce priveşte supravieţuirea şi evoluţia.
b)CLASIFICAREA OMS
În 1999, Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit un nou sistem de clasificare a SMD care diferă de cel FAB. Particularităţi:
* studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD.
* anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, pentru a reflecta caracteristicile lor, - OMS a plasat LMMC împreună cu leucemia mielomonocitară juvenilă şi leucemia granulocitară cronică într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/sindroame mieloproliferative (SMD/SMP).
* au fost create subtipuri noi: citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q-, aspecte ce au fost ulterior încadrate în clasificarea OMS 2008.
Anomaliile morfologice displazice prezente în oricare din liniile celulare medulare, adesea nu se corelează cu citopenii corespunzătoare la pacienţii cu SMD. Din acesta cauză, clasificarea OMS revizuită din 2016 aduce modificări:
- termeni precum «anemie refractară» sau «citopenie refractară» sunt înlocuiţi cu «sindrom mielodisplazic» urmat de - diplazie unilineară versus displazie multilineară, sideroblaşti în inel, exces de blaşti sau prezenţa deleţiei 5q.
- criteriul de diagnostic al SMD cu sideroblaşti în inel este dat de detecţia mutaţiilor în SF3B1,
- criteriul citogenetic pentru SMD cu del(5q) este modificat în sensul în care diagnosticul poate fi stabilit şi dacă se asociază o anomalie suplimentară cu excepţia monosomiei 7 sau del(7q).
Tabel - Clasificarea OMS 2016
Sindroamele mielodisplazice (SMD) |
SMD cu displazie unilineară |
SMD cu sideroblastic în inel (SMD-SI) SMD-SI şi displazie unilineară SMD-SI şi displazie multilineară |
SMD cu displazie multilineară |
SMD cu exces de blaşti |
SMD cu del(5q) izolată |
SMD neclasificabile |
Entitate provizorie: Citopenie refractară a copilului |
Tabel - aspecte periferice medulare şi citogenetice în SMD conform clasificării OMS 2016
Nume | Linii celulare cu displazii | Citopeniia | Sideroblasti in inel ca procent din elementele eritroide medulare | Blaştii în SP şi MO | Anomalii cariotip prin evaluarea citogenetică standard |
SMD cu displazie unilineară (SMD-DU) | 1 | 1 sau 2 | < 15% / < 5%b | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | Oricare, dacă nu îndeplineşte toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
SMD cu displazie multilineară (SMD-DM) | 2 sau 3 | 1-3 | < 15% / < 5%b | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | Oricare, dacă nu îndeplineşte toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
SMD cu sideroblaşti în inel (SMD-SI) | |||||
SMD cu sideroblaşti în inel cu displazie unilineară | 1 | 1 sau 2 | > / = 15%/> / = 5%b | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | Oricare, dacă nu îndeplineşte toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
SMD cu sideroblaşti în inel cu displazie multilineară | 2 sau 3 | 1-3 | > / = 15% / > / = 5%b | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | Oricare, dacă nu îndeplineşte toate criteriile pentru SMD cu del(5q) izolată |
SMD cu del(5q) izolată | 1-3 | 1-2 | Nici unul sau oricaţi | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | del(5q) izolată sau cu o anomalie suplimentară exceptând -7 sau del(7q) |
SND cu exces de blaşti | |||||
SMD cu exces de blaşti - 1 | 0-3 | 1-3 | Nici unul sau oricâţi | MO 5%-9% sau SP 2%-4%, Fără corpi Auer | oricare |
SMD cu exces de blaşti - 2 | 0-3 | 1-3 | Nici unul sau oricâţi | MO 10%-19% sau SP 5%-19%, sau corpi Auer | oricare |
SMD neclasificabile | |||||
- cu 1% blaşti în sângele periferic | 1-3 | 1-3 | Nici unul sau oricâţi | MO < 5%, SP = 1%c Fără corpi Auer | oricare |
- cu displazie unilineară şi pancitopenie | 1 | 3 | Nici unul sau oricâţi | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | oricare |
- bazat pe anomalie citogenetică definitorie pentru SMD | 0 | 1-3 | < 15%d | MO < 5%, SP < 1%, Fără corpi Auer | Anomalie definitorie pentru SMDe |
Citopenia refractară a copilului | 1-3 | 1-3 | Nici unul | MO < 5%, SP < 2% | Nici una |
a.citopeniile sunt definite ca: hemoglobina < 10 g/dL; trombocite < 100.000/mmc, şi PN < 1.800/mmc, rareori, SMD pot prezenta anemie uşoară sau trombocitopenii peste aceste valori. Monocitele în sânge trebuie să fie < 1.000/mmc.
b.dacă mutaţia SF3B1 este prezenta.
c.unu la suta blasti în sângele periferic trebuie înregistrat la cel puţin două determinări separate.
d.Cazurile cu > / = 15% sideroblastic în inel au prin definiţie displazie eritroida semnificativă şi sunt clasificate ca SMD-SI cu displazie unilineara.
e.neechilibrate: pierdere cromosom 7 sau del(7q), del(5q), isocromosom 17q or t(17p), pierderea cromosom 13 sau del(13q), del(11q), del(12p) sau t(12p), del(9q), idic(X)(q13). echilibrate: t(11; 16)(q23.3;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23.3), inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2),t6;9)(p23;q34.1).
CAPITOLUL VI:EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
Evoluţia naturală a SMD este extrem de variabilă, cu rate de supravieţuire variind de la câteva săptămâni la câţiva ani. Mediana supravieţurii globale este de 15-30 luni cu un risc de progresie la LAM de 25%-35% la 5 ani. Insuficienţa medulară (infecţiii şi hemoragii) este principala cauză de deces.
O strategie terapeutică adaptată la risc este esenţială în SMD. Anomaliile citogenetice specifice, procentajul de blaşti medulari şi numărul şi severitatea citopeniilor reprezintă principalii factori de prognostic în SMD. Sistemul de scor prognosic internaţional (IPSS) şi varianta recentă revizuită IPSS-R, (Tabel) se bazează pe aceste trei variabile. Aceste scoruri prognostice au fost validate pe serii externe, iar utilizarea lor este recomandată pentru predicţia evoluţiei la caz şi stabilirea planului terapeutic.
Tabel - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (scorul valoric al factorilor prognostici)
FACTOR DE RISC | Valoare prognostică | |||
Punctaj | 0 | 0.5-1.0 | 1.5-2.0 | > / =2.5 |
Blaştii medulari (%) | < 5 | 5-10 | 11-20 | 21-30 |
Cariotip | Normal | Bun1 | Intermediar2 | Rău3 |
Citopenia (nr linii)4 | 0 | 1 | 2 | 3 |
1 Cariotip normal sau -Y izolat, 5q- izolat, 20q- izolată
2 Cariotip complex (peste 3 anomalii) sau anomalii crs7
3 Toate celelalte anomalii de cariotip
4 Numărul de citopenii: Hb < 10 g/dl, PN < 1.500/mm3, Tr < 100.000//mm3
Tabel - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (grupele de risc)
Grupa de risc | Scorul | Supravieţuirea Mediană (luni) | Evoluţia spre LAM (ani)* |
Scăzut | 0 | 67 | 9.4 |
Intermediar-1 | 0.5-1.0 | 42 | 3.3 |
Intemediar-2 | 1.5-2.0 | 15 | 1.1 |
Înalt | > / = 2.5 | 5 | 0.2 |
* Timpul până când 25% dintre pacienţii din grup dezvoltă LAM
Tabel - Sistemul de Scor progrnostic Internaţional - Revizuit pentru SMD (IPSS-R)
FACTORI PROGNOSTICI | PUNCTE | ||||||
0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | |
Categorii de risc citogenetica | Foarte bun | Bun | Intermediar | Rezervat | Foarte rezervat | ||
Blaşti medulari, % | < / = 2 | > 2%-5% | 5% - 10% | > 10% | |||
Hemoglobina, g/dl | > / = 10 | 8 - < 10 | < 8 | ||||
Trombocite x 109/l | > / = 100 | 50- < 100 | < 50 | ||||
Cifra absolută de neutrofile, x 109/l | > / = 0.8 | < 0.8 | |||||
GRUPA DE RISC CITOGENETIC | ANOMALIA CITOGENETICĂ |
Foarte bun | -Y, del(11q) |
Bun | Normal, del(5q), del(12p), del(20q), anomalie dublă incluzând del(5q) |
Intermediar | del(7q), + 8, + 19, i(17q), şi oricare alte clone inependente cu una sau două anomalii |
Rezervat | -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), anomalie dublă incluzând -7/del(7q), complex: 3 anomalii |
Foarte rezervat | Complex: > 3 aanomalii |
GRUPUL DE RISC IPSS-R | SCOR | MEDIANA DE SUPRAV GLOBALĂ, (ani) | MEDIANA TIMPULUI DE EVOLUŢIE 25% LA AML, (ani) |
Foarte scăzut | < / = 1.5 | 8.8 | NR |
Scăzut | > 1.5-3 | 5.3 | 9.4 |
Intermediar | > 3-4.5 | 3.0 | 2.5 |
Înalt | > 4.5-6 | 1.6 | 1.7 |
Foarte înalt | > 6 | 0.8 | 0.7 |
Malcovati et col. au stabilit un nou sistem prognostic bazat pe variabilele din clasificarea OMS, intitulat scorul prognostic internaţional bazat pe clasificarea OMS (WPSS). Acest sistem de scor cuprinde cei mai importanţi factori prognostici din clasificarea OMS: cariotipul, subgrupul OMS şi necesarul de transfuzii cu masă erirocitară ca indicator al anemiei simptomatice. Factorii de prognostic cuprinşi în acest sistem de scor sunt evaluaţi atât la diagnostic, cât şi în evoluţie.
Pacientul, conform acestui sistem prognostic, este încadrat într-o clasă de risc la diagnostic şi rămâne în acea clasă de risc până când factorii de risc se schimbă, pe măsură ce evoluţia pacientului progresează şi se schimbă grupul de risc.
Tabel - Scorul internaţional prognostic OMS (WPSS)
SCORUL INDIVIDUAL AL FACTORILOR DE RISC | ||||
Categoria din clasificarea OMS | Cariotip* | Necesarul transfuzional** | ||
0 - AR, ARSI, 5q- 1 - CRDM, CRDM-SI 2 - AREB-I 3 - AREB-II | 0 - bun 1 - intermediar 2 - nefavorabil | 0 - fără transfuzii 1 - necesită regulat transfuzii | ||
Scorul prognostic total | ||||
0 | grup cu risc foarte scăzut | 3-4 grup cu risc înalt | ||
1 | grup cu risc scăzut | 5-6 grup cu risc foarte înalt | ||
2 | grup cu risc intermediar | |||
* Caritotip - bun: normal, -Y, del(5q), del(20q); nefavorabil: mai mult de 3 anomalii, anomaliile crs7; intermediar: alte anomalii
** Necesarul transfuzional: mai mult de 1 tranfuzie de ME la 8 săptămâni, timp de 4 luni.
CAPITOLUL VII:TRATAMENT
SECŢIUNEA 1:GENERALITĂŢI
În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienţilor cu SMD rămâne o adevărată provocare din mai multe puncte de vedere:
1.pacienţii cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea comorbidităţi care alterează şi status-ul general şi toleranţa la tratament, ceea ce influenţează decizia terapeutică
2.patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de SMD sunt mai puţin eficace pentru alt subtip
3.absenţa unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD face dificilă crearea de terapii ţintite
4.nu este nici o terapie de susţinere standard, unanim acceptată
Obiectivul principal al majorităţii strategiilor terapeutice în bolile neoplazice îl reprezintă ameliorarea supravieţuirii. Deşi acesta rămâne şi obiectivul principal pentru pacienţii cu SMD, au fost obţinute mai puţine realizări remarcabile în acest domeniu. Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ:
* amânarea momentului transformării în leucemie acută
* rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
* ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
* scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase şi
* ameliorarea calităţii vieţii.
Se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică să se bazeze pe scorul prognostic (SSPI) al pacientului, deoarece asigură o evaluare la caz, bazată pe riscul evolutiv. Este important ca SSPI să fie calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecţios activ). În afară de SSPI, pentru stabilirea atitudinii terpeutice la caz, se ţine cont de vârsta pacientului şi status-ul performant, deoarece au o influenţă determinantă asupra toleranţei faţă de anumite terapii intensive.
SECŢIUNEA 2:RĂSPUNSUL TERAPEUTIC
Opţiunile terapeutice pentru SMD includ o terapie de susţinere, o terapie de joasă intensitate, o terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale. În evaluarea rezultatelor terapeutice ale studiilor clinice s-a ajuns la concluzia că utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către Grupul Internaţional de Studiu al SMD (International Working Group - IWG) este foarte importantă.
1.Remisiunea completă (RC)
- Evaluare medulară - examenul medular repetat arată mai puţin de 5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie mai puţin de 50% din celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; când sunt peste 50% celule eritroide, procentajul de blaşti se raportează la celulele non-eritroide.
- Evaluarea sângelui periferic (valorile absolute trebuie să persiste peste 2 luni) - Hb > 11 g/dL (fară transfuzii şi fără Epo), PN > 1.500/mm3 (fără factor de creştere), Tr > 100.000/mm3 (fără factor de creştere), Blaşti = 0% (fără displazie).
2.Remisiune parţială (RP) - toate criteriile de la RC, cu excepţia
- Evaluării medulare - scăderea procentului de blaşti cu peste 50% din valoarea preterapeutică sau trecerea într-o formă mai puţin avansată din clasificarea FAB faţă de faza preterapeutică. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.
3.Boală stabilă - incapacietatea de a obţine o remisiune parţială fără semne de progresie a bolii pe o perioadă de minimum 2 luni.
4.Eşec terapeutic - moartea care survine în timpul tratamentului sau progresia bolii, caracterizată prin agravarea citopeniilor, creşterea procentajului de blaşti medulari sau progresia spre un stadiu FAB mai avansat decât cel preterapeutic.
5.Recăderea după un răspuns complet sau parţial - reprezentat prin una sau mai multe din următoarele:
a)revenirea la procentul preterapeutic de blaşti medulari
b)descreşterea cu peste 50% faţă de nivelul maxim al granulocitelor sau trombocitelor din cadrul răspunsului/remisiunii
c)reducerea concentraţiei Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţa transfuzională
6.Progresia bolii
a)pentru pacienţii cu mai puţin de 5% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 5% blaşti
b)pentru pacienţii cu 5%-10% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 10% blaşti
c)pentru pacienţii cu 10%-20% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 20% blaşti
d)pentru pacienţii cu mai puţin de 20%-30% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 30% blaşti
e)Una din următoarele: peste 50% reducere din nivelul maxim de granulocite sau trombocite din timpul răspunsului/remisiunii, reducerea nivelului Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţă transfuzională
7.Transformarea bolii - transformarea în LA (peste 30% blaşti medulari)
8.Răspunsul citogenetic (necesită analiza a minimum 20 de metafaze prin examenul citogenetic clasic)
- Major, nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă preterapeutic erau anomalii citogenetice
- Minor, o reducere cu peste 50% a metafazelor anormale. Reacţia de hibridizare in situ cu fluorescenţă poate fi utilizată suplimentar, pentru a căuta anomalii specifice
9.Răspunsul calităţii vieţii - realizate cu ajutorul chestionarelor specifice (ex. FACT) - urmăresc evoluţia calităţii vieţii din punct de vedere fizic, funcţional, emoţional, social şi spiritual
10.Răspunsul hematologic (RH) - trebuie să dureze cel puţin 2 luni în absenţa unui tratament citotoxic. Răspunsul hematologic trebuie exprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ.
a)Răspunsul eritrocitar (RE)
- Răspuns major: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de peste 2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, independenţă transfuzională.
- Răspuns minor: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de 1-2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, reducerea necesarului transfuzional cu 50%.
b)Răspunsul trombocitar (RT)
- Răspuns major: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mm3, o creştere absolută de peste 30.000/mm3; pentru pacienţii dependenţi de transfuzie trombocitară, stabilizarea valorii trombocitare şi independenţă transfuzională.
- Răspuns minor: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mm3 o creştere de peste 50%, cu o creştere absolută de peste 10.000/mm3, dar până în 30.000/mm3.
c)Răspunsul neutrofilic
- Răspuns major: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mm3 preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută de peste 500/mm3.
- Răspuns minor: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mm3 preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută sub 500/mm3.
d)Progresie sau recădere după RH: una sau mai multe din următoarele: o scădere de minimum 50% a valorilor granulocitelor sau trombocitelor din răspunsul maxim, o reducere a nivelului Hb de cel puţin 2 g/dl, dependenţă transfuzională (în absenţa altor motivaţii, precum infecţiile, sângerarea digestivă sau genitală, hemoliza ...).
SECŢIUNEA 3:OPŢIUNI TERAPEUTICE
a)Tratamentul de susţinere
Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat, a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând, în acelaşi timp, o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse sanguine şi antibiotice atunci când sunt necesare. Mulţi dintre specialişti consideră că utilizarea chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietică fac parte din terapia de susţinere.
1.Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb < 10 g/dl). Anemia la pacienţii cu MDS se datorează, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori, care pot agrava anemia, e.g. deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii. Anemia reprezintă un factor major de fatigabilitate şi alterare a calităţii vieţii, astfel că tratamentul anemiei este de mare importanţă la aceşti pacienţi.
Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie realizată pentru a căuta şi alte cauze de anemie (vezi mai sus). Dacă este necesar, trebuie făcute dozări de fier, vit B12 şi folaţi, iar cauza depleţiei unuia dintre factori trebuie corectată, dacă este posibil. După excluderea acestor cauze de anemie şi asigurarea unui tratament corespunzător al acestora, trebuie avut în vedere tratamentul anemiei datorate SMD.
2.Terapia transfuzională
Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrate eritrocitare, administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când hemoglobina scade sub 8-9 g/dl. Este dificil de a defini o valoare prag a hemoglobinei sub care transfuzia este obligatorie, deoarece fiecare caz trebuie luat individual.
În consecinţă, momentul transfuzional şi ritmul vor fi adaptate de la caz la caz. Pacienţii cu necesar transfuzional cronic trebuie transfuzaţi pentru a permite o oxigenare adecvată a ţesuturilor, o bună calitate a vieţii, o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrate eritrocitare izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitate, iar, pentru pacienţii candidaţi la transplantul de celule suşă hematopoietice, se preferă produsele deleucocitate, iradiate şi negative pentru CMV. Se va evita transfuzarea cu produse de la donatori familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta allogrefa de la donator înrudit).
3.Terapia chelatoare de fier
Deşi terapiile specifice administrate acestor pacienţi pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienţi nu vor răspunde la aceste terapii, astfel încât necesarul transfuzional se menţine, antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier, cu toate consecinţele sale. Creşterea fierului nelegat de transferină, generat atunci când fierul plasmatic depăşeşte capacitatea de legare a transferinei, se combină cu oxigenul pentru a forma grupe hidroxil şi radicali de oxigen. Aceste elemente toxice antrenează peroxidarea lipidelor şi alterarea membranară, alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande endocrine).
Mai mult, dependenţa de transfuzii şi, respectiv, încărcarea cu fier care rezultă reprezintă factori de prognostic independenţi la pacienţii cu SMD.
Astfel, terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienţii cu SMD este foarte importantă. Terapia chelatorie se realizează cu ajutorul Desferoxaminei (DFO). Aspecte practice:
- terapia chelatoare de fier în SMD este indicată la pacienţii care au primit, deja, 20-30 unităţi de concentrat eritrocitar şi la care se aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, pacienţi la care feritina serică depăşeşte 1.000 mcg/l, speranţa de viaţă depăşeşte un an şi care au un IPSS scăzut sau intermediar-1
- tratamentul cu DFO se administrează, în general, în doze de 20-40 mg/kg administrat s.c. pe un interval de 12 ore zilnic, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână. O formă alternativă de administrare este cea a unui bolus de 1-2 g, administrat subcutanat de două ori/zi.
- monitorizarea nivelului seric al feritinei poate fi util pentru supravegherea tratamentului -> se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l. Dacă concentraţia de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă şi nu trebuie să depăşească 25 mg/kg.
- tratamentul cu vitamina C 100-200 mg/zi trebuie demarat după o lună de tratament cu DFO. Vitamina C trebuie luată după instalarea perfuziei.
- datorită timpului de înjumătăţire scurt al DFO, administrarea în bolus i.v. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice.
- efectele adverse cele mai frecvente sunt: reacţii locale, anomalii oculare şi auditive, reacţii alergice. Se recomandă realizarea unei audiometrii şi examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO. Examenul audiometric şi oftalmologic trebuie repetat cel puţin anual.
- pentru pacienţii cu necesar transfuzional cronic, trebuie monitorizate nivelul feritinemiei şi funcţiile cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest tratament, cercetările au condus la crearea a două forme cu administrare orală - Deferiprone şi Deferasirox.
Deferasirox se administrează în doze de 20-30 mg/kg/zi per os, cu necesitatea de a urmări funcţia hepatică şi renală. Reacţii adverse mai frecvente: diaree, greţuri, vărsături.
4.Terapia cu factori de creştere
Eritropoietina (Epo) şi G-CSF promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, dar sunt şi puternici inhibitori ai apoptozei. Epo poate ameliora nivelul Hb şi poate reduce sau elimina necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% din pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Câteva studii au arătat că adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţionează sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide, în special la pacienţii cu ARS (FAB). Acest fapt poate reflecta capacitatea G-CSF de a inhiba puternic eliberarea citocromului C şi inhibarea apoptozei secundare în eritroblaştii ARS.
Răspunsul la tratamentul cu Epo + G-CSF poate fi previzionat combinând informaţii despre necesarul transfuzional pre-terapeutic (< sau > 2 unităţi/lună) şi nivelul seric al Epo (< sau > 500 U/L). Valoarea predictivă a unui astfel de model a fost recent validată şi, astfel, s-a concluzionat că pacienţii cu doi factori nefavorabili, necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al Epo au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament.
Aspecte practice:
- la pacienţii cu AR şi cu AREB (care nu au indicaţie de chimioterapie/transplant de celule stem), care sunt simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal de EPO sub 200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii), se recomandă EPO în monoterapie, în doze de 10.000 U/zi sau 30.000 - 60.000 UI/sapt timp de 6 săptămâni:
* pentru non-responderi, se va recurge fie la asocierea de G-CSF zilnic, fie la dublarea dozei de EPO, sau la ambele variante, pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal de la 75 mcg, la 150 mcg, apoi la 300 mcg, pentru a menţine GA între 6 şi 10.000/mmc.
* pentru pacienţii care răspund la tratament, odată ce răspunsul maxim a fost atins, G-CSF poate fi redus la trei administrări săptămânale, iar EPO la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.
- pentru pacienţii cu ARS, cu anemie simptomatică şi nivel bazal al EPO serice < 500 U/l şi necesar transfuzional sub 2 unităţi/lună, se recomandă utilizarea de la început a combinaţiei EPO + G-CSF. Dozele recomandate sunt acelea indicate pentru AR/AREB, cu indicaţia de a creşte doza de EPO după 6 săptămâni, pentru alte 6 săptămâni.
- avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile care pot apărea în cazul transfuziilor- deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au un aport crescut de fier, datorită transfuziilor anterioare sau absorbţiei intestinale crescute, un procentaj de pacienţi pot avea deficit marţial. Este, astfel, important de a verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular), iar, dacă depozitele sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului; altfel, se alterează răspunsul la EPO.
- deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni înainte de a afirma eşecul terapeutic. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.
5.Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici. Pacienţii aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă, antrenând sângerări la nivelul mucoaselor. În anumite cazuri, trombocitopenia poate duce la sângerări cu risc vital, în SNC sau gastro-intestinale.
Aspecte practice:
- la pacienţii cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapia de substituţie cu concentrat plachetar
- ca şi în cazul transfuziilor eritrocitare, trombocitele trebuie deleucocitate şi iradiate înainte de utilizare
- se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice şi nu de cifra trombocitară
- la pacienţii cu necesar transfuzional crescut, se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea alloimunizărilor şi reacţiilor de incompatibilitate cu ineficacitate transfuzională
- utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.
Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina, hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale, este crescut la pacienţii cu SMD, astfel că răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinantă pare improbabil. Studiile cu trombopoietină nativă şi pegylata au fost un eşec.
6.Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor
La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios crescut. Infecţiile constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la aceşti pacienţi. Nu există suficiente date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite şi nici a antibioticelor, la pacienţii cu SMD.
La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei la apariţia ascensiunilor termice, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Se va recurge la antibioterapie asociată, cu spectru larg. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factorii de creştere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea numărului de neutrofile în sângele periferic.
Aspecte practice:
Indicaţii:
* la pacienţii cu neutropenie şi cu episoade infecţioase repetitive, se pot utiliza singuri, fie în cursul episodelor infecţioase, pentru scurtarea duratei lor, fie în administrare continuă, în doze mici, pentru prevenirea infecţiilor în neutropenie
* după chimioterapia în doze mici sau intensivă, pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică
* în asociere cu chimioterapie, pentru recrutarea de celulele clonale în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor
* pentru recrutarea de celule suşă circulante, în vederea autogrefei
* în perioada post allo- sau autogrefa, pentru scurtarea perioadei de aplazie.
Dozele utilizate sunt:
* G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi
* GM-CSF: 100-200 mcg/m2/zi
Precauţii:
* utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti medulari- nu se va folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară de peste 20%
* nu se va folosi la cei cu SMD cu risc crescut (vezi riscul prognostic).
b)Chimioterapia
1.b.1. Chimioterapia în doze mici - a fost iniţiată pornind de la un posibil efect «diferenţiator». Au fost utilizate în acest sens:
* Citozin-arabinozidul (Ara-C/Cytosar) în doze reduce, cu scopul de a induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată şi pare a se datora mai degrabă unui efect citotoxic, decât unuia diferenţiator. S-au utilizat diverse scheme: 3-10 mg/m2/12 h, timp de 2-4 săptămâni, 25 mg/zi 5-10 zile, 50 mg/zi, 6 zile. Răspunsul apare doar la 30% din pacienţi, în mare parte parţial şi pe o durată medie de 12-18 luni. Evoluţia nu pare să fi fost ameliorată. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
* Hidroxiureea a fost utilizată fără rezultate notabile
2.b.2. Chimioterapia intensivă - de tip LAM are indicaţii limitate la pacienţii cu SMD cu risc crescut. În particular, pacienţii cu un cariotip nefavorabil obţin un număr scăzut de remisuni complete şi de scurtă durată. Acest tratament pare a fi indicat la pacienţii tineri (în general < 60-65 ani) cu un cariotip cu prognostic favorabil şi blaşti medulari > 10%, de preferat ca un pod spre allotransplant.
Regimurile sugerate cu eficacitate echivalentă redusă din analize restrospective sunt combinaţiile între citarabina şi idarubicină, fludarabină sau topotecan. Nu s-a observat nici o ameliorare a evoluţiei prin asocierea unui factor de creştere granulocitara (GM-CSF)/(G-CSF).
O comparare directă a acestor regimuri cu agenţii hipometilanţi a arătat o oarecare superioritate a agenţilor hipometilanţi.
c)Agenţi modulatori ai micromediului medular
Lenalidomida - un analog 4-amino-glutarimid al Talidomidei, mai puternic decât aceasta, dar fără toxicitatea sa neurologică. Este activă în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special la cei cu deleţii ale 5q31. Lenalidomida este folosită în tratamentul sindromului 5q-, în care poate produce răspuns hematologic şi citogenetic. Lenalidomida se administrează oral în doze de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână. Doza poate fi modificată la pacienţii cu toxicitate non-hematologică de gradul 3 sau hematologică de gradul 4. Terapia trebuie oprită până la rezolvarea toxicităţii şi apoi reluată la 5 mg/zi. Dacă toxicitatea reapare, se poate administra în doze de 5 mg la 2 zile.
d)Terapia epigenică (agenţii hipometilanţi)
Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripţional. Barierele structurale în calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacytidine şi 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine) pot reduce hipermetilarea şi induce re-exprimarea unor gene cheie supresoare de tumori, în SMD.
- 5-Azacytidina (Vidaza) - inhibitorul metil transferazei ADN (DMTI), este administrat în doze de 75 mg/m2/zi în sc x 7 zile/lună, timp de minim 4-6 cicluri. Majoritatea răspunsurilor apar între ciclurile 4 şi 6. Acest tratament trebuie indicat la pacienţii cu SMD cu formă progresivă sau cu risc relativ crescut.
- 5-Aza-2-deoxicitidina (decitabine) - doza administrată este de 20 mg/m2 piv timp de 1 oră, timp de 5 zile/lună. Sunt necesare minim 3-4 cicluri pentru a evalua răspunsul.
e)Terapia imunosupresivă
Pe baza datelor actuale, terapia imunosupresivă cu ATG (Globuline anti-timocitare) + 6 luni de ciclosporină trebuie recomandată la pacienţii sub 60 ani, cu blaşti medulari sub 5%, citogenetica normală şi dependenţă transfuzională care nu sunt candidaţi la tratament sau la care tratamentul cu factori de creştere a fost un eşec. Utilizarea ATG este recomandată în special la pacienţii cu măduvă hipoplazică şi prezenţa clonei HPN
f)Grefa de celule suşă hematopoietice
Allogrefa
La acest moment, allogrefa este singura terapie cu potenţial curativ pentru pacienţii cu risc înalt. Obstacolul major este faptul că majoritatea pacienţilor au peste 70 ani. Comorbidităţile, vârsta, scorul IPSS şi IPSS-R, examenul citogenetic, regimurile de condiţionare şi selecţia donatorilor sunt factori prognostici pentru evoluţia post-transplant şi trebuie luaţi în discuţie în decizia terapeutică.
Shaffer şi colaboratorii au formulat un scor care poate fi utilizat pentru a determina prognosticul la pacienţii cu SMD supuşi unui allotransplant de celule stem de la donatori compatibili pentru MDS. În scor, următorilor factori de risc este alocat câte 1 punct:
* Blaşti în sângele periferic > 3%
* Numărul de trombocite < / = 50.000/mmc la transplant
* Status de performanţă Karnofsky < 90%
* Scor de risc citogenetic rezervat şi foarte rezervat
* Vârsta 30-49 de ani
În timp ce altor factori de risc sunt alocate câte 2:
* Cariotip monosomal
* Vârsta de peste 50 de ani
Creşterea scorului s-a dovedit predictivă pentru o rată crescută a recidivelor (P < 0,001) şi a mortalităţii legate de tratament (P < 0,001). Ratele globale de supravieţuire la 3 ani după transplant, în funcţie de scor, au fost următoarele:
* Scăzut (punct 0-1): 71%
* Intermediar (2-3 puncte): 49%
* Mare (4-5 puncte): 41%
* Foarte mare (> / = 6 puncte): 25%
Lindsley şi colaboratorii au raportat că prezenţa mutaţiilor genetice specifice poate poate fi predictivă pentru evoluţia post-allotransplant la pacienţii cu SMD:
* Mutaţiile TP53 au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă şi cu un timp mai scurt pentru a recidiva.
* Mutaţii ale căii RAS (la pacienţii cu vârsta de 40 de ani sau mai mari care nu aveau mutaţii TP53) au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă, din cauza unui risc ridicat de recidivă; cu toate acestea, riscul crescut de recidivă a fost evident numai la pacienţii care au primit condiţionare de intensitate redusă.
* Mutaţiile JAK2 au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă din cauza unui risc ridicat de deces fără recidivă.
Toţi pacienţii diagnosticaţi cu SMD cu risc înalt cu vârste < 65-70 ani trebuie evaluaţi pentru eligibilitate pentru grefa şi gasirea donatorilor potenţiali - HLA compatibili inrudiţi sau nu. (pentru detalii suplimentare vezi protocolul de transplant)
Autogrefa
A fost mai puţin studiată, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule suşă hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu «remisiune completă» post-chimioterapie. Totuşi, diferite studii susţin existenţa de celule hematopoietice policlonale normale, reziduale, care pot fi recoltate şi autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule suşă medulare sau recoltate din sângele periferic, prin citafereză, fie în fază stabilă, fie după chimioterapie asociată cu un factor de creştere.
SECŢIUNEA 4:STRATEGIE TERAPEUTICA
Până la ora actuală, nu există nici un consens clar în ceea ce priveşte strategia terapeutică de adoptat în SMD.
Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-au dovedit capabile să amelioreze hematopoieza ineficace şi, deci, evoluţia şi prognosticul bolii. La ora actuală, singurul tratament cu potenţial curativ este allogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de pacienţi. Astfel, principala atitudine terapeutică la aceşti pacienţi rămâne tratamentul de susţinere.
Ghidurile de management al SMD au fost formulate de:
* National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
* European LeukemiaNet (ELN)
* European Society of Medical Oncology (ESMO)
Pentru pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil este adesea posibil de a avea o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice ("watch and wait"). Atunci când este posibil, aceasta atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.
a)Terapia pacienţilor cu risc scăzut
Pacienţii incluşi în funcţie de prognostic:
- IPSS: Scăzut/Intermediar-1
- IPSS-R: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
- WPSS: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar
Având în vedere algoritmul opţiunilor terapeutice pentru pacienţii cu risc scăzut cu citopenii semnificative clinic, s-a recomandat stratificarea acestor pacienţi în câteva grupe.
Pacienţii cu SSIP scăzut - chimioterapia intensivă sau transplantul de CSH nu sunt recomandate de regulă.
Pacienţii cu SSIP Intermediar-1 - toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi dacă sunt eligibili pentru allogrefa cât mai rapid după stabilirea diagnosticului, deoarece prognosticul grefei este ameliorat când se realizează precoce.
* Dacă sunt eligibili şi au un donator disponibil, se recomandă ca
** toţi pacienţii < 50 ani să facă grefa cu condiţionare mieloablativă, iar
** pacienţii între 50 şi 65 ani să fie orientaţi spre grefa cu condiţionare non-mieloablativă.
* Pacienţii fără donator familial disponibil, dar cu donator neînrudit trebuie recomandaţi pentru grefa mieloablativă (< 40 ani) sau non-ablativă (> 40 ani), deşi mortalitatea legată de grefă în aceste situaţii rămâne ridicată. Chimioterapia intensivă citoreductoare înainte de grefă nu este recomandată pentru acest grup.
Pacienţii > 65 ani sau < 65 ani noneligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere sau cu factori de creştere.
- Pacienţii cu del(5q-) izolată, fara del(17p) sau mutaţii in TP53 trebuie să primească Lenalidomidă. Doza administrată este de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână.
- Pacienţii cu anemie simptomatică şi un nivel seric al Epo < 500 trebuie să primească terapie cu EPO umană recombinantă cu sau fără G-CSF.
* Nivelul ţintă de Hb 120 g/l
* Faza de inducţie
** Eritropoietina alfa: se începe cu doze de 30.000 U/săpt (doza iniţială se reduce la cei cu funcţie renală alterată). În caz de absenţa răspunsului la 8 săptămâni se creşte dioza la 30.000 U x 2/săpt. Nu se recomandă doze maim ai de 60.000 U/săpt.
** Darbepoietina: 300 microg/14 zile sau 150 microg/sapt (doza iniţială se reduce la cei cu funcţie renală alterată). În caz de absenţă răspuns la 8 săpt se creşte doza la 300 microg/sapt.
* G-CSF: se asociază dacă nu apare răspuns la 8 săptămâni de doza complete de EPO sau Darbepoietina. Se începe cu 300 microg (sau echivalent) săptămânal. Doza maximă 300 microg x 3/săpt.
* pacienţii non-responderi trebuie dirijaţi spre studii clinice cu Azacitidină, Decitabină sau alte preparate investigaţionale
- Pacienţii anemici cu un nivel seric al Epo > 500 trebuie evaluaţi pentru prezenţa HLA-DR15.
* dacă este pozitiv, trebuie orientaţi spre terapie imunosupresoare cu GAT +/- Cyclosporină sau numai Cyclosporină -> non-responderii trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice
* pacienţii cu Epo > 500 care sunt HLA-DR15 - trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice
- Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină sau Decitabină. Aceşti pacienţi, dacă nu răspund, vor fi orientaţi spre terapia cu GAT.
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia.
b)Tratamentul pacienţilor cu risc crescut
(1)_
Pacienţi incluşi în funcţie de prognostic
- IPSS: Intermediar-2, înalt
- IPSS-R: Intermediar/Înalt/Foarte înalt
- WPSS: Înalt/Foarte înalt
Tratamentul pacienţilor cu risc crescut este dependent de faptul că pacientul este sau nu candidat la tratament intensiv (eg, grefa allogenă de CSH sau chimioterapie intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, status-ul performant, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore, preferinţele pacientului, disponibilităţile furnizorului de sănătate.
Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor.
* toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru eligibilitatea pentru allogrefa de celule stem. În acest grup cu pacienţi cu risc crescut, transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la chimioterapia de inducţie (răspuns complet/sau răspuns parţial bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii < 65 ani, eligibili pentru allotransplant şi care răspund la chimioterapie, se recomandă consolidare postgrefa.
(2)Allotransplantul de celule stem:
Algoritm decizional
- La diagnostic, întotdeauna se va lua în considerare dacă pacientul este candidat pentru allotransplant. Nu este indicat să se întârzie decizia până la progresia bolii.
- La pacienţii tineri se va lua în considerare posibilitatea unor boli familiale pre-existente (anemia Fanconi, ...) cu implicaţii asupra alegerii regimului de condiţionare.
- Înainte de luarea deciziei de transplant pacientul trebuie informat asupra beneficiilor şi riscurilor unui allotransplant.
- Evaluarea pacientului din punct de vedere al comorbidităţilor.
- După luarea deciziei se va proceda la tiparea HLA a pacientului şi familiei.
- În absenţa unui donator familial se va căuta donator neînrudit.
- Surse alternative de donare (cordon ombilical, donator haploidentic) vor fi luate în considerare în funcţie de vârstă, comorbidităţi...
- Toate procedurile legate de transplant (condiţionare, imunosupresie şi tratamentul suportiv) trebuie aplicate conform ghidurilor locale.
- pacienţii > 65 ani, ca şi acei < 65 ani care nu sunt eligibili pentru allogrefa sunt orientaţi spre chimioterapie intensivă fără grefa. Diferite studii sugerează că toti pacienţii cu SMD cu risc crescut (> / = INT-2), cei cu SMD - EB2 (10-19% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent - kariotip, vârstă, status performant, durată a bolii anterioară terapiei - răspund cel mai bine la chimioterapie intensivă de tip LAM.
* Pentru pacienţii care sunt eligibili pentru transplant dar nu au donator compatibil sau la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant, au risc crescut dar au factori de prognostic bun pentru obţinerea unei remisiuni complete (LDH seic normal, GA < 4.000/mmc, citogenetica cu risc scăzut sau intermediar) şi au şanse de a tolera terapia -> se pot aplica 1-2 cure de inducţie standard pentru LAM
* Pentru pacienţii care nu au indicaţie/toleranţa pentru chimioterapie intensivă se recomandă:
** Azacitidina 75 mg/m2 sc zilele 1-7 cu repetare la fiecare 28 zile.
** Tratamentul se continuă până când apar semne de progresie. Ameliorarea nu apare înainte de 2 cicluri.
** Mielosupresia apare în primele cicluri şi nu trebuie să ducă la oprirea tratamentului.
** Evaluarea răspunsului (medulara) se va face dupa 6 cicluri în absenţa semnelor clare de progresie.
ANEXA nr. 17:LEUCEMIA MIELOMONOCITARĂ CRONICĂ (LMMC)
(1)_
LMMC este o boala rară a cărei incidenţă este de 3 cazuri/100.000/an în populaţia de peste 60 ani, cu o incidenţă pe sexe de 2:1 (b:f). Mediana vârstei la diagnostic este de 65-75 ani. O proporţie de 15-20% din cazuri se transformă în Leucemie acută mieloblastică.
Boala are atât trăsături mieloproliferatve cât şi mielodisplazice astfel că, în 1994, grupul FAB a propus o separare a cazurilor de LMMC într-o formă mieloproliferativă (LMMC-MP) cu leucocite peste 13.000/mmc, şi o formă displazică (LMMC-MD) cu leucocite sub 13.000/mmc. Clasificarea OMS din 2016 reintroduce LMMC într-un grup comun de neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice şi împarte LMMC în trei grupe bazate pe numărul de blaşti:
- LMMC-0: < 2% blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic şi < 5% blaşti (inclusiv promonocite) în măduva osoasă,
- LMMC-1: 2-4% blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 5-9% blaşti (inclusiv promonocite) în măduva osoasă,
- LMMC-2: 5-19% blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 10-19% blaşti (inclusiv promonocite) în măduva osoasă.
Tabel - Clasificarea OMS 2016 a bolilor mieloproliferative/mielodisplazice
Neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice (MDS/MPN) |
Leucemia mielomonocitară cronică (LMMC) |
Leucemia mieloidă cronică atipică (aCML), BCR-ABL1- |
Leucemia mielomonocitară juvenilă (JMML) |
MDS/MPN cu cidroblasti în inel şi trombocitoză (MDS/MPN-RS-T) |
MDS/MPN, neclasificabile |
Tabel - Criterii de diagnostic pentru LMMC
Criterii de diagnostic ale LMMC |
* Monocitoza persistentă în sângele periferic > 1000/mmc reprezentând 10% din leucocite |
* Nu întruneşte criteriile OMS pentru LMC BCR-ABL1+, MFP, PV, sau ET* |
* Nu prezintă rearanjamente în PDGFRA, PDGFRB, sau FGFR1 sau PCM1-JAK2 (trebuie excluse în caz de eosinofilie) |
* < 20% blaşti în sângele periferic şi BM † |
* Displazie în una sau mai multe linii mieloide. Dacă displazia este absentă sau minimă diagnosticul poate fi făcut dacă celelalte cerinţe sunt îndeplinite si |
* O anomalie citogeneti a sau moleculară dobândită este prezentă în cellule hematopoietice sau |
- Monocitoza persistă de cel puţin 3 luni şi |
- Alte cauze de monocitoză au fost excluse |
Boala | În sânge | În măduvă |
Leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) | Monocitoză > 1.000/mmc Nu întruneşte criteriile OMS pentru LMC Ph1 +, mielofibroză primară (MFP), policitemie vera (PV) sau trombocitemie esenţială1 Fără rearanjamente gene PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 < 20% blaşti2 Dacă mielodisplazia este absentă sau minimă, diagnosticul de LMMC poate fi stabilit dacă celelalte criterii sunt îndeplinite şi o anomalie citogenetică sau moleculară clonală dobândită este prezentă în celula hematopoietică3 SAU monocitoză persistă el puţin 3 luni şi celelalte cauze de monocitoză au fost excluse | Displazie în una sau mai multe linii mieloide1 < 20% başti2 |
Leucemie mieloidă cronică atipică. BCR-ABL1 negativă (LMCa) | Leucocitoza, neutrofilie Displazie neutrofilică Neutrofilele şi precursorii lor3 10% din leucocite Absenţa genei de fuziune BCR-ABL1 Absenţa rearanjamente PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 sauPCM1-JAK2 (trebuie exclusă în cazurile cu eozinofilie) Bazofilie absentă sau minimă monocite < 10% din leucocite nu întruneşte criteriile OMS pentru MFP, PRV, TE4 | MO hipercelulară cu proliferare granulocitară şi diplazie granulocitară cu sau fără displazie pe celelalte linii < 20% blaşti în sânge şi MO |
Leucemia mielomonocitară juvenilă (LMJ) | I. criterii clinic şi de laborator (toate 4 sunt obligatorii). Monocite sanguine > 1.000/mmc, blaşti în sânge şi măduva < 20%, splenomegalie, absenţa crs Philadelphia rearanjament (BCR/ABL1). II. Studii genetice (o anomalie este suficientă). Mutaţii somatice în PTPN11 sau KRAS sau NRAS (mutaţii gemline (indicaand sdr Noonan) trebuie excluse) diagnostic clinic NF1 sau mutaţii NF1, mutaţii germline CBL şi pierderea hererozigozităţii CBL. III. pentru pacienţii fără anomalii genetice, alături de criteriile de la I, următoarele criterii trebuie îndeplinite: Monosomie 7 sau oricare alte anomalii crs sau cel puţin 2 din criteriile: Hemoglobina F crescută pentru vârstă, precursori mieloizi sau eritroizi în sângele periferic, hipersensibilitate la GM-CSF în culturi, hiperfosforilare STAT | < 20% blaşti. Argumente de clonalitate |
Neoplazie mielodisplazica/mieloproliferativă cu sideroblaşti în inel şi trombocitoză (MDS/MPN-RS-T) | Anemie Trombocitoză persistentă > 450.000/mmc Prezenţă mutaţii în SF3B1 sau, în absenţa lor, fără istoric de tratament cytotoxic sau cu factori de creştere ce ar putea explica anomaliile displazice/proliferative6. Far gena de fuziune BCR-ABL1, fără rearanjamente în PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1 sau PCM1-JAK2; fără t(3;3)(q21;q26),inv(3)(q21q26) or del(5q) 7 fără antecedente de MPN, MDS (except MDS-RS), sau alt tip de MDS/MPN | < 1% blaşti în sânge şi < 5% blaşti în MO Diseritropoieza în MO cu sideroblaşti în inel > 15% din precursori eritroizi5. Megacariocite anormale sunt semnalate în MFP sau TE |
Neoplasm mielodisplazic/mieloproliferativ neclasificabil (MDS/MPN) | Amestec de caracteristici SMD şi SMP Fără diagnostic anterior de SMP sau SMD Fără istoric recent de terapie citotoxică sau factori de creştere Fără genă de fuziune BCR-ABL1 sau rearanjamente PDGFRA or PDGFRB | Trăsături amestecate de SMD şi SMP < 20% blaşti |
1. Cazurile de NMP pot fi asociate cu monocitoza sau pot dezvolta o monocitoză în evoluţie. Aceste cazuri pot simula o LMMC. În aceste cazuri rare un istoric de boală mieloproliferativă documentată poate exclude LMMC. în timp ce prezenţa de anomalii specific NMP în măduvă şi/sau de NMP cu mutaţii asociate (JAK2, CALR sau MPL) tind să susţină o mieloproliferare cu monocitoză decât o LMMC. 2. blaştii şi echivalenţii include mieloblaşti, monoblaşti şi promonocite. Promonocitele sunt precursori monocitici cu citoplasmă abundentă, gri sau uşor basofilică şi câteve granulaţii mov, fin răspândite, nuclei cu cromatina laxa, nucleoli proeminenţi şi plicaturare nucleară. Monocite anormale, care pot fi prezente în sângele periferic sic el medular sunt excluse din numărătoarea blaştilor. 3. Prezenţa de mutaţii în gene adesea associate cu LMMC (ex. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) în context clinic corespunzător pot fi utilizate în susţinerea diagnosticului. Trebuie notat, totuşi, că multe din aceste mutaţii pot fi legate de vârstă sau pot fi prezente în subclone. Deci precauţie în interpretarea rezultatelor genetice. 4. Cazurile de neoplasme myeloproliferative (NMP), mai ales cele în faza accelerate şi/sau cu mielofibroza post-policitemie sau post-trombocitemie, dacă sunt neutrofilici pot simula o LMC accelerată. Un istoric de NMP, prezenţa de modificări NMP în măduvă şi/sau mutaţii asociate NMP (în JAK2, CALR or MPL) tind să excludă diagnosticul de aCML. Dimpotrivă, diagnosticul de aCML este susţinut de prezenţa mutaţiilor în SETBP1 şi/sau ETNK1. Prezenţa mutaţiei CSF3R este semnalată în aCML şi dacă este detectată trebuie să determine o revedere morfologică atentă pentru a exclude un diagnostic alternative de leucemie cronică cu neutrofile sau alt neoplasm mieloid. 5. 15% sideroblaşti în inel sunt necesari chiar dacă mutaţia SF3B1 este detectată. 6. un diagnostic de MDS/MPN-RS-T este susţinut de prezenţa mutaţiei SF3B1 împreună cu o mutaţie în genele JAK2V617F, CALR sau MPL. 7. În care se îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru SMD cu del(5q) - fără sau cu basofilie minimă; basofilele sunt de obicei < 2% din leucocite. | ||
(2)PROGNOSTICUL ÎN LMMC
Au fost propuse diferite scoruri prognostice, Scorul IPSS utilizat în sindroamele mielodisplazice nu include şi cazurile de LMMC cu leucocitoza peste 12.000/mmc.
Astfel, a fost creat un system de scor specific pentru LMMC (CPSS), vezi table. Acest system defineşte 4 categorii de factori prognostici important precum subtipul OMS, subtipul FAB, categoriile de risc genetic specific şi dependenţa transfuzională. Pacienţii sunt împărţiţi în 4 categorii de risc cu supravieţuire globală şi transformare în LAM diferite.
Tabel - scorul CPSS
Variabilă | Punctaj | ||
0 | 1 | 2 | |
Blaşti (%) | < 10% în MO şi < 5% în SP | 10-19% în MO sau 5-19% în SP | |
Nr Leucocite | < 13.000/mmc | > 13.000/mmc | |
Kariotip | Risc scăzut | Risc intermediar | Risc înalt |
Dependenţa transfuzională | Nu | Da | |
Tabel - scorul genetic al LMMC şi scorul CPSS molecular
Grupul de risc citogenetic | ASXL1 | NRAS | RUNX1 | SETBP1 | |
Variabilă | |||||
0 | Scăzut | Nemutat | Nemutat | Nemutat | Nemutat |
1 | Intermediar | Mutat | Mutat | NA | Mutat |
2 | Înalt | NA | NA | Mutat | NA |
Grupul de risc genetic | Scor | ||||
Scăzut | 0 | ||||
Intermediar - 1 | 1 | ||||
Intermediar - 2 | 2 | ||||
Înalt | > / = 3 |
Grupurile de risc citogenetic sunt definite potrivit lui Such şi col: scăzut, normal, şi -Y izolat; intermediar, alte anomalii; înalt, trisomie 8, cariotip complex (> / = 3 anomalii), şi anomalii ale crs 7.
Grupul de risc genetic | Blaşti medulari | Număr Leucocite | Dependenţă de transfuzii eritrocitare | |
Variabilă | ||||
0 | Scăzut | < 5% | < 13.000/mmc | Nu |
1 | Intermediar - 1 | > / = 5% | > / = 13.000/mmc | DA |
2 | Intermediar - 2 | NA | NA | NA |
3 | Înalt | NA | NA | NA |
Grupul de risc genetic | Scor | |||
Scăzut | 0 | |||
Intermediar - 1 | 1 | |||
Intermediar - 2 | 2 | |||
Înalt | > / = 3 |
(3)TRATAMENTUL LMMC
1._
Indicaţiile terapeutice în LMMC sunt reprezentate de febră, scădere ponderală, citopenii, splenomegalie simptomatică, progresia bolii cu creşterea procentului de blaşti, hipertrofie gingivală, infiltrare leucemică cutanată, semne de CIVD.
- Hidroxiurea rămâne terapia principală pentru pacienţii cu caracteristici mieloproliferative.
- Nu există ghiduri specifice pentru terapia de susţinere precum utilizarea analogilor de eritropoietină pentru tratamentul anemiei, antibioterapia profilactică pentru neutropenia izolată sau terapia chelatoare de fier pentru pacienţii cu o încărcare transfuzională mare. Aceste măsuri de îngrijire sunt, în general, similare cu cele utilizate la pacienţii cu SMD.
- Agenţii hipometilanţi rămân singurele medicamente aprobate pentru gestionarea LMMC şi sunt asociate cu rată globală a răspunsurilor de 40% - 50% şi rate ale răspunsului complet de < 20%. Factorii predictivi ai răspunsului la agenţii hipometilanţ rămân neprecizaţi, cu câteva sugestii precum genotipul ASXL1WT/TET2MT ar putea fi predictiv.
- Allotransplantul de celule stem hematopoietice este singura opţiune curativă dar procedura se aplică numai unei minorităţi afectate şi asociază o rată crescută de morbiditate şi mortalitate.
- Definirea criteriilor de răspuns specifice LMMC este un pas major şi date răspunsurile slabe la terapiile disponibile în prezent, înscrierea în studiile clinice specifice CMML ar trebui încurajată puternic.
2.Atitudine terapeutică:
- De luat în considerare allotransplantul de celule stem în LMMC-1 şi LMMC-2.
- Pacienţii cu LMMC-2 (10-19% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocitoză sub 13.000/mmc -> Azacitidina.
- Pacienţii cu LMMC-2 (10-19% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocitoză peste 13.000/mmc dar fără creşteri majore: Azacitidina, Hydroxiuree sau chimioterapie LAM-like.
- Pacienţii cu LMMC-1 (5-9% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocitoza sub 13.000/mmc şi factori citogenetici cu risc crescut: Azacitidina dacă este candidat pentru allotransplant. Altfel poate aştepta, eventual EPO.
- Pacienţii cu LMMC-0 (< 5% blaşti) sau LMMC-1 (5-9% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocite peste 13.000/mmc: Hydroxyurea dacă este simptomatic, şi EPO dacă este anemic.
(4)Bibliografie:
1.Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up P. Fenaux D. Haase G. F. Sanz V. Santini C. Buske. Annals of Oncology, Volume 25, Issue suppl_3, 1 September 2014, Pages iii57-iii6
2.Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Luca Malcovati, Eva Hellstrom-Lindberg David Bowen, Lionel Ades et al.
3.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Daniel A. Arber, Attilio Orazi, Robert Hasserjian, Jurgen Thiele, Michael J. Borowitz, Michelle M. Le Beau, Clara D. Bloomfield, Mario Cazzola, and James W. Vardiman. Blood. 2016; 127(20):2391-2405
4.Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017. Clinical Practice Guidelines in Oncology
Peter L. Greenberg, MD; Richard M. Stone, MD; Aref Al-Kali, MD; Stefan K. Barta, MD, MS, MRCP; Rafael Bejar. MD, PhD; John M. Bennett, MD; Hetty Carraway, MD, MBA; Carlos M. De Castro, MD; H. Joachim Deeg, MD; Amy E. DeZern, MD, MHS; Amir T. Fathi, MD; Olga Frankfurt, MD; Karin Gaensler, MD; Guillermo Garcia-Manero, MD; Elizabeth A. Griffiths, MD; David Head, MD; Ruth Horsfall, PhD; Robert A. Johnson, MD; Mark Juckett, MD; Virginia M. Klimek, MD; Rami Komrokji, MD; Lisa A. Kujawski, MD; Lori J. Maness, MD; Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 15Number 1 January 2017
5.What is New in the 2016 Revision to WHO Classification of Myelodysplastic Syndromes?. Nahla A M H Cane Therapy & Oncol Int J. 2017; 4(4); 555645.
6.Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm 2018. David P. Steensma. Blood Cancer Journal (2018) 8:47
7.Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management, Guillermo Montalban-Bravo, Guillermo Garcia-Manero. Am J Hematol. 2018 Jan;93(1): 129-147
8.Guidelines for the diagnosis and treatment of Myelodysplastic Syndrome and Chronic Myelomonocytic Leukemia. Nordic MDS Group. MDS and CMML Guidelines. 8th update, May 2017 Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and management Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis
9.Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and management. Mrinal M Patnaik, Ayalev Tefferi. Am J Hematol. 2020; 95:97-115
ANEXA nr. 18:TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ
(1)Introducere
Dintre sindroamele mieloproliferative cronice, redenumite neoplasme mieloproliferative (Myeloproliferative neoplasms, MPN) după noile clasificări OMS, trombocitemia esenţială (TE) se caracterizează printr-o proliferare aproape exclusivă a liniei megacariocitare, având drept consecinţă hiperplachetoza. Considerată drept cea mai puţin agresivă dintre neoplasmele mieloproliferative, TE este asociată, totuşi, cu riscuri, dintre care cel mai important şi generator de morbiditate este riscul trombotic. În cazurile cu hiperplachetoză extremă, de obicei la valori ce depăşesc 1.000.000 sau chiar 1.500.000/mmc, poate apărea însă, paradoxal, un risc hemoragic, printr-o boală vonWillebrand dobândită. De asemenea, există un risc relativ mic de mielodisplazie, evoluţie spre mielofibroză sau acutizare.
(2)Epidemiologie
Incidenţa variază între 2 şi 5 per 100.000 persoane-an, cu o mediană a vârstei la diagnostic de 60 de ani la bărbaţi, uşor mai redusă la femei.
(3)Etiologie
Este necunoscută, nefiind relatate asocieri cu substanţe toxice sau medicamente.
(4)Prezentarea clinică:
- Descoperirea TE este frecvent întâmplătoare, în cursul unor investigaţii de rutină sau efectuate pentru alte patologii.
- Mai rar, TE este descoperită cu ocazia unor fenomene tromboembolice legate de boală. Se estimează, în funcţie de studii, autori, şi de populaţia ţintă, o rată a prezentării prin tromboze de maxim 25%, dintre care circa două treimi sunt tromboze arteriale.
- De asemenea, rar, TE poate fi descoperită în context de hemoragii
- Incidenţa crescută a complicaţiilor legate de sarcină. Deoarece TE apare mai frecvent la femei (circa 20% diagnosticate < 40 ani) posibilitatea sarcinii este mai frecventă la pacientele cu TE decât în alte MPN. Cel mai important pare riscul crescut de avort spontan în trimestrul I, cu risc redus de complicaţii materne de tip tromboembolic sau hemoragic
- Problemele/simptomele vasculare se pot manifesta prin cefalee, eritromelalgie. De asemenea, o hipervâscozitate se poate traduce prin fenomene neurologice, în special ameţeli sau vertij.
- Sindromul tumoral solid este rar, splenomegalia fiind mai degrabă o excepţie în TE.
- Complicaţii hemoragice apar la valori ale plachetelor de peste 1 milion/mmc, frecvent la peste 1,5 milioane.
- Aşa-numitele "simptome generale", cum ar fi scăderea în greutate, transpiraţiile, astenia sunt rare.
(5)Examinări paraclinice de rutină:
- Hemograma este un element de bază pentru decelarea unei TE, prin prezenţa trombocitemiei. Valori ale trombocitelor de peste 450.000/ml sunt considerate ca anormale,
- excluderea unei cauze evidente de hiperplachetoză: inflamaţie, traume, deficit marţial, etc.
- Prezenţa unei hiperleucocitoze este rară, şi la rândul ei, poate orienta către un sindrom inflamator.
- Tabloul sanguin se remarcă prin lipsa anomaliilor morfologice plachetare.
(6)Alte examinări:
- cea mai importantă examinare complementară o reprezintă investigarea prin biologie moleculară a mutaţiei JAK2, urmată de CALR şi, apoi de MPL (succesiune dată de frecvenţa pozitivităţii acestor mutaţii).
- efectuarea unei biopsii osteomedulare face parte din bilanţ, fiind un criteriu de diagnostic OMS.
- un bilanţ biochimic general este obligatoriu, şi oferă informaţii despre eventuale patologii asociate şi despre toleranţa viitoare a pacientului la tratament.
- examinările imagistice de rutină nu sunt considerate necesare, neaducând elemente relevante în context.
(7)Diagnosticul pozitiv al trombocitemiei esenţiale:
- Se folosesc criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii 2016/2017, prezentate în tabelul 1.
(8)Tratamentul trombocitemiei esenţiale:
1.Opţiuni terapeutice:
- tratamentul antiagregant plachetar este considerat ca fiind esenţial în TE, şi reprezintă, practic, o regulă. Excepţie fac pacienţii cu reacţii adverse la antiagregante plachetare (sângerări etc.) sau, în rare cazuri, pacienţi tineri consideraţi cu risc trombotic scăzut şi unde riscurile antiagregării ar putea depăşi beneficiile. La aceştia, fără a fi însă o regulă, abstenţia terapeutică şi observaţia activă sunt preferate de către unii medici. De asemenea, tratamentul antiagregant plachetar este contraindicat la valori ale trombociţilor care depăşesc 1.500.000/mmc, datorită creşterii riscului hemoragic, printr-un mecanism atribuit unei boli vonWillebrand dobândite. Eficienţa antiagregării în TE a fost extrapolată din studiul ECLAP, efectuat la pacienţi cu PV.
- Tratamentul citoreductor, având ca scop (cvasi-) normalizarea numărului crescut de plachete, este foarte frecvent utilizat în TE. Hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU) este cel mai popular agent citoreductor, fiind preferat în special la vârstnici, care reprezintă majoritatea pacienţilor. Există date inconsistente legate de potenţialul leucemogenetic al HXU (fiind din punct de vedere farmacologic un citostatic), aşa încât există reticenţă în administrarea HXU pe termen lung la tineri. În contextul apariţiei terapiei ţintite au fost definite sub egida ELN criterii de rezistenţă şi intoleranţă la HXU (Tabelul 2).
- Agentul antimegakariocitar anagrelid, care nu face parte dintre citostatice, apare ca non-inferior HXU ca eficacitate în tratamentul TE.
- Interferonul alfa este, şi în această mieloproliferare, una dintre opţiunile terapeutice eficace. Este actualmente rambursat în ţara noastră. Forma pegylată este o alternativă mai facil de administrat şi mai bine tolerată (nerambursat la momentul redactării).
- Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, se află doar în faza de studii clinice în această patologie.
- Allotransplantul medular este, şi în cazul acestei maladii, o opţiune foarte rezervată, deşi este singura cu potenţial curativ. Mortalitatea înaltă legată de tratament, vârsta înaintată a pacienţilor, starea lor potenţial precară şi rezultatele istorice care nu sunt încurajatoare fac din această opţiune una mai degrabă excepţională.
2.Indicatori prognostici: Cei mai recenţi indicatori prognostici sunt international prognostic score for essential thrombocythemia (IPSET) pentru supravieţuire şi scorul pe care se bazează recomandările National Comprehensive Cancer Network (NCCN) şi European Leukemia NET (ELN), revised international prognostic score for thrombosis in essential thrombocythemia (revised IPSET-Thrombosis, Tabelul 3).
3.Conduita terapeutică recomandată în trombocitemia esenţială:
Recomandările curente se bazează pe ghidurile ELN şi NCCN, utilizând stratificarea de risc revised IPSET - Thrombosis.
- Risc scăzut şi foarte scăzut: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant (aspirina 80-100 mg/zi) este indicat în special celor cu simptome vasculare. Tratamentul citoreductor ar trebui să fie rezervat celor cu număr foarte mare de plachete şi risc hemoragic. Monitorizare recomandată la 3-6 luni.
- Risc intermediar: Managementul riscului cardiovascular, antiagregare plachetară (ca mai sus). Monitorizare recomandată la 3-6 luni.
- Risc ridicat: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant (ca mai sus). Există un curent care susţine utilizarea de doze mai mari de aspirină la unele subtipuri de pacienţi. Tratament citoreductor: Medicamentul recomandat cu consens de către experţi este HXU. Interferonul şi anagrelidul sunt alternative pentru cei intoleranţi la HXU sau dacă se doreşte evitarea utilizării unui agent chimioterapeutic. În ţara noastră anagrelidul este rambursat de la prima linie în TE, iar interferonul alfa 2B (nu şi interferonul pegylat) în liniile 1 şi 2 la pacienţi cu risc ridicat.
4.Situaţii particulare:
- TE şi sarcina - de luat în considerare aspirină + heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) până la 6 săptămâni după naştere (doză profilactică). În caz de istoric trombotic major sau complicaţii legate de sarcină HGMM în doză terapeutică pe durata sarcinii şi post partum. INF în cazurile PLT > 1,5 milioane/mmc sau hemoragii severe.
- Pacientele în tratament cu HXU înainte de sarcină ar trebui schimbate pe interferon/peginterferon alfa (HXU şi anticoagulantele orale directe nu sunt recomandate în sarcină şi perioada de alăptare)
- Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale - se încearcă normalizarea parametrilor hematologici; se administrează profilactic HGMM; tratamentul cu aspirină este recomandat să se întrerupă cu 7 zile înainte de intervenţie şi să fie reluat la 24 de ore postintervenţie sau în funcţie de riscul hemoragic.
- Sângerările în TE - tratamentul cu aspirină ar trebui întrerupt până la controlul hemoragiei; iniţierea citoreducţiei pentru normalizarea numărului de trombocite; efectuarea testelor pentru boala vW la pacienţii care sunt programaţi pentru intervenţii chirurgicale cu risc mare, trombocitoză, splenomegalie sau sângerări
- Trombozele în TE - tratament anticoagulant (LMWH, DOAC) cu durată variabilă în funcţie de caracteristicile pacientului; atenţie sporită la asocierea de anticoagulante cu antiagregante deoarece creşte riscul de sângerare
5.Complicaţii:
- Complicaţiile cele mai frecvente sunt cele de natură tromboembolică. În ciuda tratamentului eficace, se consideră că circa 15% dintre pacienţi vor dezvolta o asemenea complicaţie.
- Hemoragiile reprezintă şi ele un risc, fiind aproximat că survin la circa 10% dintre pacienţi.
- Evoluţiile fenotipice (transformările maladiei) sunt relativ rare, incluzând mielofibroza secundară (până la 5% la 10 ani de la diagnostic), mielodisplazii, leucemii acute.
(9)_
1.Tabelul 1. Criterii de diagnostic OMS pentru trombocitemia esenţială, ediţia 2017 (Arber Blood 2016).
a)Criterii majore:
1.Trombocitoză cu valori de peste 450.000/mmc.
2.Biopsia osteomedulară arată proliferare predominant pe linia megakariocitară, cu număr crescut de megakariociţi de dimensiuni crescute, cu aspect matur, hiperlobulat. Fie absenţa fie prezenţa, dar în mică măsură, a unei proliferări granulocitare sau eritroide, sau o deviere la stânga a acestora, şi eventual o fibroză reticulinică de grad 1 coexistente.
3.Neîndeplinirea criteriilor OMS de diagnostic pentru LGC BCR-ABL1 pozitivă, PV, MMM, SMD, sau a altor neoplasme mieloide.
4.Prezenţa mutaţiei JAK2, CALR sau MPL.
b)Criteriu minor:
Prezenţa unui marker clonal sau absenţa de elemente care să susţină o trombocitoză reactivă.
Diagnosticul pozitiv cere să fie îndeplinite toate cele patru criterii majore, sau primele trei majore plus cel minor.
2.Tabelul 2. Definiţii ELN pentru rezistenţa/intoleranţa la HXU la pacienţii cu TE (Barosi BJH 2010)
1.Tr peste 600.000/mmc după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2 g/zi (2.5 g la subiecţii de peste 80 kg)
2.Tr peste 400.000 şi L sub 25000/mmc la orice doză de HXU
3.Tr peste 400.000/mmc şi Hb sub 10 g/dl la orice doză de HXU
4.Prezenţa de ulcere de MI sau alte manifestări mucocutanate inacceptabile la orice doză de HXU
5.Febră legată de administrarea de HXU
3.Tabelul 3. Scorul IPSET Thrombosis revăzut (Barbui BCJ 2015, Haider AJH 2016)
Risc foarte scăzut | fără istoric trombotic | vârsta sub 61 ani | fără mutaţia JAK2V617F |
Risc scăzut | fără istoric trombotic | vârsta sub 61 ani | prezenţa mutaţiei JAK2V617F |
Risc intermediar | fără istoric trombotic | vârsta peste 60 ani | fără mutaţia JAK2V617F |
Risc înalt | istoric de tromboză sau asocierea vârsta peste 60 ani şi prezenţa mutaţiei JAK | ||
(10)Bibliografie:
1.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
2.Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391-2405.
3.Barbui T., Vannucchi AM., Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal. 2015;5(11):e369-e369.
4.Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5): 1057-69.
5.Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar: 148(6):961-3.
6.Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic şi Tratament în Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cărţii de Ştiinţă; 2014.
7.Finazzi G, Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev. 2005; 19(5):243- 252.
8.Haider M, Gangat N, Lasho T, et al. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) in 585 Mayo Clinic patients. Am J Hematol. 2016;91(4):390-394.
9.Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera. New England Journal of Medicine. 2004;350(2):114-124.
10.NCCN Guidelines Myeloproliferative Neoplasms 1.2020. 2020; www.nccn.org, 2020.
11.Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017; 129(6):680-692.
12.Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia. 2008;22(1):3-13.
13.Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1): 14-22.
14.Tefferi A. Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology. 2015;90(2): 162-173.
15.Zdrenghea M et al. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017.
ANEXA nr. 19:TRANSPLANT MEDULAR
Etapele transplantului de celule stem hematopoetice (din măduvă sau periferie): 1. Propunerea pacientului pentru procedura de transplant. 2. Stabilirea indicaţiei de transplant de celule stem. 3. Evaluarea pacientului/donatorului sănătos în vederea stabilirii posibilităţii efectuării transplantului de celule stem 4. Mobilizarea, prelevarea, prelucrarea şi crioprezervarea celulelor stem. 5. Tratamentul de condiţionare 6. Administrarea de celule stem (transplantul propriu zis) şi îngrijirea pacientului până la externare 7. Urmărirea post-transplant |
CAPITOLUL I:1. PROPUNEREA PACIENTULUI PENTRU PROCEDURA DE TRANSPLANT
Propunerea pacientului pentru procedura de transplant de către medicul curant în urma completării unui dosar care să conţină date generale despre pacient cât şi despre statusul bolii.
CAPITOLUL II:2. STABILIREA INDICAŢIEI DE TRANSPLANT DE CELULE STEM
SECŢIUNEA 1:Indicaţii pentru autotransplantul de celule stem hematopoietice (ASCT):
(A)Limfomul Hodgkin
a)Remisiune parţiala (RP);
b)Primar refractar;
c)Oricare recădere chimiosensibilă.
(B)Limfoame Maligne NonHodgkiniene (LMNH)
a)LMNH Folicular
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- Prima sau alta recidivă, chimiosensibilă
- A doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune completă (> / = RC2)
- Transformarea în limfom cu grad înalt de malignitate
b)LMNH cu celula mare B
- Prima remisiune completă cu factori de prognostic negativ la diagnostic (scor IPI înalt)
- Remisiune parţiala
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- A doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune completă
- Orice recădere, chimiosensibilă
c)LMNH cu celule de Manta
- Prima remisiune completă (RC1) sau prima remisiune parţială
- A doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune completă sau parţial
d)LMNH cu celule T
- Prima remisiune completă
- Orice recădere, chimiosensibilă - dacă nu se poate efectua un allotransplant
- A doua sau următoarea (mai mult de a doua) remisiune completă - dacă nu se poate efectua un allotransplant
e)LMNH Burkitt
- Prima remisiune parţiala
- Orice recădere, chimiosensibila
f)LMNH limfoplasmocitic (Macroglobulinemia Waldenstrom)
- Prima remisiune parţiala
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- Orice recădere, chimiosensibila
g)LMNH primitiv cerebrale - consolidarea primei remisiuni complete
h)LMNH plasmablastic
- Prima remisiune completă
- Recădere chimiosensibilă
* LMNH refractare, fără chimiosensibilitate, nu au indicaţie de transplant autolog de celule stem hematopoietice.
* LMNH recăzute după un transplant autolog de celule stem hematopoietice nu au indicaţie de al doilea transplant autolog.
(C)Mielomul Multiplu- Mielomul Multiplu, după chimioterapia de inducţie- Mielom Multiplu, recădere sensibilă- Sindromul POEMS- Mielom Multiplu recădere după primul transplant autolog- Leucemia cu Plasmocite
(D)Leucemia acută promielocitară - > / = a II-a remisiune completă BMR negativă
(E)Amiloidoza
(F)Tumori solide
a)Tumori cu celule germinale - primar refractare, a doua sau următoarea recădere; linia doua de tratament pentru pacientul cu risc înalt
b)Sarcom Ewing - în boala avansată sau metastatică chimiosensibilă
c)Neuroblastom - formele cu risc crescut - consolidare în prima remisiune completă sau remisiune parţială
d)De asemenea în situaţii particulare, autotransplantul poate fi indicat şi la nefroblastom.
(G)Boli autoimune (transplantul se va efectua în strânsă colaborare cu specialiştii în boli autoimune, în echipa interdisciplinară; criteriile sunt diferite şi specifice pentru fiecare boala în parte; experienţa este restrânsă şi este recomandat ca transplantul în aceste boli să fie făcut într-un centru cu experienţa)
- Scleroza multiplă
Pentru bolile: Lupus eritematos sistemic, Boala Crohn, Artrita reumatoidă, Vasculita, Sclerodermie, Polimiozita-dermatomiozita, Polineuropatia cronică demielinizanta, Neuromielita optică indicaţia de autotransplant este la opţiunea clinicianului şi se va discuta pe fiecare caz în parte.
SECŢIUNEA 2:Indicaţii pentru allotransplantul de celule stem hematopoietice (HSCT):
SUBSECŢIUNEA 1:Cazurile cu Index de Comorbidităţi (HCT-CI peste 4) şi boala cu risc înalt/prognostic nefavorabil cytogenetic au un prognostic extrem de nefavorabil, astfel se va analiza fiecare dosar separat.
(A)Leucemia Acuta Mieloblastica (LAM), în următoarele situaţii:
a)Eşecul terapiei de inducţie (> 1 ciclu de chimioterapie de inducţie pentru a obţine remisiunea completă- RC1), la care s-a obţinut o remisiune morfologică (< 5% blaşti în măduva osoasă MO);
b)LAM secundară (unui tratament anterior, sindrom mielodisplazic, boli mieloproliferative cronice);
c)LAM de novo cu risc intermediar (citogenetic) în prima remisiune completă (RC) are indicaţie de sibling, indicaţia de neînrudit sau transplant cu mismatch se va discuta la fiecare caz în parte;
d)LAM de novo cu risc înalt (citogenetic sau molecular) în prima remisiune completă;
e)LAM > / = RC2.
(B)Sindrom Mielodisplazic (SMD)
a)Anemia refractară;
b)Citopenia refractară cu displazie multiliniară;
c)Anemia refractară cu exces de blaşti I;
d)Anemia refractară cu exces de blaşti II.
(C)Leucemia Mieloidă Cronică (LMC) au indicaţie standard de sibling sau de neînrudit următoarele:
a)Prima faza cronică, după eşecul terapiei cu inhibitori de tirozinkinaza (TKI) (> / =2), cu mutaţie rezistentă (ex T315I) sau cu intoleranţă la terapia cu TKI;
b)Progresie către faza accelerată sau blastică, după obţinerea remisiunii complete morfologice (< 5% blaşti în MO), cu sau fără boala minimă reziduală (BMR);
c)Determinare extramedulară de boală, cu obţinerea remisiunii complete înainte de transplant.
SUBSECŢIUNEA 2:Indicaţia de transplant cu mismatch pentru LMC se va analiza la fiecare caz în parte;
(D)Leucemia acută Limfoblastică (LAL) la adulţi:
a)LAL fără cromozom Philadelphia în RC1 cu factori de prognostic standard şi BMR pozitivă se va analiza fiecare dosar în parte;
b)LAL fără cromozom Philadelphia în RC1 cu factori de prognostic negativ are indicaţie standard de sibling sau de neînrudit, pentru transplantul cu mismatch se va analiza fiecare dosar în parte;
c)LAL cu cromozom Philadelphia în RC1 şi BMR negativă are indicaţie standard de sibling sau de neînrudit, pentru transplantul cu mismatch se va analiza fiecare dosar în parte;
d)LAL cu cromozom Philadelphia în RC1 şi BMR pozitivă;
e)LAL > / = RC 2.
(E)Leucemia acută Limfoblastică (LAL) la copii:
a)LAL în RC1:
- Absenta RC în ziua 33- t(4; 11)
- hipoploidie < 44 cromozomi- PRP (răspuns nefavorabil la cortizon în Z 8) + LAL cu celula T- Boala minima reziduală pozitivă
b)LAL în RC2:
- Grupa de risc S2 + boala minima reziduală pozitivă- Grupa de risc S2 + recădere extramedulara (SNC sau testicul)
- Grupele de risc S3 şi S4
c)LAL în > RC2.
(F)Limfoame Maligne
a)Limfoame maligne (Hodgkin sau non-Hodgkin) cu recădere chimiosensibilă (răspuns complet sau parţial) după transplant autolog de celule stem hematopoietice, fără determinare masivă de boală (> 10 cm diametru);
b)Limfoame primitiv refractare, cu răspuns cel puţin parţial la chimioterapie/imunoterapie;
c)ATLL forma limfomatoasă - prima sau orice remisiune completă.
(G)Leucemia Limfatică Cronică (LLC) are indicaţie standard de sibling sau de neînrudit următoarele:
a)LLC persistentă sau recăzută după chimioterapie care conţine Fludarabina şi/sau Ibrutinib; boala trebuie să fie chimiosensibilă, fără determinare masivă de boală (> 10 cm diametru) şi cu < 30% limfocite de boală în măduva osoasă;
b)Sindromul Richter.
SUBSECŢIUNEA 3:Indicaţia de transplant cu mismatch pentru LLC se va analiza la fiecare caz în parte;
(H)Anemia Aplastică
a)Anemia Aplastică Severă sub 40 de ani - de prima intenţie
b)Anemia Aplastică cu număr absolut de neutrofile < 1000/mmc şi dependenţă transfuzională, după eşecul imunosupresiei
(I)Mielofibroza idiopatică (Metaplazia Mieloidă cu Mielofibroză)
a)Grupul de prognostic DIPSS intermediar-2 sau mai mare
b)Grupul de prognostic DIPSS intermediar-1 cu mutaţii de risc înalt (ex: ASXL1)
c)MMM care a progresat către leucemie acută; după obţinerea remisiunii complete morfologice a leucemiei acute (< 5% blaşti în MO)
(J)Leucemia MieloMonocitară Cronică (CMML)
a)CMML1 sau CMML2 (cu > 20% blaşti în MO)
b)CMML care a progresat spre o leucemie acută; după obţinerea remisiunii complete morfologice a leucemiei acute (< 5% blaşti în MO)
(K)Leucemia mielo-monocitara cronică juvenilă (JMML)
(L)Mielomul Multiplu
a)Mielomul Multiplu cu factor de prognostic nefavorabili: del13, del 17p, t(1; 14) sau t(14; 16) sau hipodiploidie, cu boala avansată (stadiu ISS > / =2) după recădere post transplant autolog de celule stem hematopoietice
b)Leucemia cu Plasmocite
(M)Sindroame de insuficienţă medulară congenitală
a)Anemia Fanconi - dependenta de transfuzii
b)Anemia Blackfan Diamond - dependenta de transfuzii
c)Diskeratoza congenitală - dependenta de transfuzii
d)Neutropenia severă congenitală - infecţii severe, recurente
e)Trombocitopenii congenital - severe
(N)Hemoglobinopatii
- Beta Talasemia majora
(O)Imundeficienţe primare
a)Imunodeficienţa combinată severă SCID
b)Boala cronică granulomatoasa
- Infecţii severe, frecvente
c)Hemolimfohistiocitoza HLH
- Familială, în prima remisiune completă
- Secundară, în a 2a remisiune completă
(P)Alte indicaţii:
a)Boala recăzută la > 6 luni de la primul allotransplant şi la care s-a obţinut remisiune completă; la pacienţi sub 60 ani; în absenţa Bolii de grefă contra gazdă (BGcG) semnificative clinic;
b)Eşecul de grefare după transplant;
c)Proasta funcţionare a grefei; în absenţa BGcG semnificative clinic.
SECŢIUNEA 3:Contraindicaţii ale transplantului de celule stem hematopoietice:
(A)Infecţii active necontrolabile în momentul începerii tratamentului de condiţionare:
a)Sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) sau alte forme de infecţii grave active care pun viaţa în pericol, la pacientul HIV pozitiv active;
b)Infecţiile sistemice necontrolate, inclusiv sepsisul;
c)Hepatitele virale B, C cu viremie detectabilă.
(B)Condiţii medicale grave care nu pot fi corectate şi care limitează statusul de performanţă al pacientului (Indice Karnofsky < 70%).
(C)Insuficienţa severă de organ - sau în stadiu final, incluzând, dar nu se limitează la:
a)Diabet zaharat sever, cu leziuni la nivelul organelor;
b)Fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < / = 45%, sau semne de Insuficienţă cardiacă congestivă, sau aritmii necontrolate.
c)Debitul expirator maxim în prima secundă (VEMS sau FEV1) < / = 60%
d)Clearance-ul creatininei (CrCl) < / = 50%
e)Transaminaze (alaninaminotransferaza sau glutamate piruvat transaminaza- ALT sau GPT; asparataminotransferaza sau transaminaza glutamat oxalacetică - AST sau GOT) > 3 x limita superioară a normalului (LSN); Bilirubina totală (BT) > 2 x LSN (excepţie antecedentele de Sindrom Gilbert)
(D)Leziuni ireversibile, grave ale creierului;
(E)Fumatul activ;
(F)Altă boală malignă activă, cu tratament specific în ultimii 2 ani;
(G)Aspecte sociale şi psihiatrice: este de aşteptat ca un pacient să respecte planul de tratament, programările la controale medicale, complianţă la manevrele şi procedurile medicale.
Fiecare caz trebuie evaluat psihologic şi/sau psihiatric pentru îndrumare în oricare dintre următoarele situaţii:
- capacitatea de a da consimţământul în cunoştinţă de cauză;
- instabilitatea emoţională, depresia semnificativă sau alte afecţiuni psihiatrice care nu pot fi controlate, care ar avea impact asupra capacităţii de a se conforma unui proces complex de evaluare, procedurii de transplant şi planului de îngrijire posttransplant;
- capacitatea cognitivă limitată (pierderea de memorie, demenţa, etc.) care ar putea afecta capacitatea de a se conforma unui proces complex de evaluare, procedurii de transplant şi planului de îngrijire posttransplant;
- lipsa suportului psihosocial; este necesar ca fiecare pacient să identifice o persoană care să reprezinte un îngrijitor în momentul externării;
- istoria neaderenţei la tratament care nu a fost remediată cu succes
(H)Contraindicaţii universal:
a)Boala limfoproliferativă post-transplant (PTLD), cu excepţia cazului în care este demonstrată lipsa unei boli active (PET negativ);
b)Speranţa de viaţă mică dată de alte afecţiuni decât malignitatea pentru care are indicaţie de transplant;
c)Vârsta peste 75 ani;
d)Graviditatea sau test pozitiv pentru beta HCG în cazul pacientelor premenopauză.
CAPITOLUL III:3. EVALUAREA PACIENTULUI/DONATORULUI SĂNĂTOS ÎN VEDEREA STABILIRII EFECTUĂRII TRANSPLANTULUI DE CELULE STEM
Alegerea Donatorului:
A)HLA sibling (frate/sora) (transplant de la donator înrudit HLA compatibil 10/10)/HLA singeneic (frate/soră univitelini) reprezintă prima alegere;
B)HLA neînrudit (transplant de la donator neînrudit HLA compatibil 10/10);
C)HLA neînrudit cu mismatch (transplant de la donator neînrudit HLA compatibil 9/10);
D)Haploidentic (transplant de la donator înrudit cu mismatch, compatibilitate minim 5/10 şi mai mică de 9/10) - dacă nu există un HLA sibling şi transplantul are indicaţie de urgenţă (ex: într-o lună). Pentru Limfoamele maligne, transplantul haploidentic poate fi o opţiune prioritară, datorită rezultatelor similare sau chiar mai bune (cu rata mai mică de apariţie a BGcG) comparativ cu HLA neînrudit.
CAPITOLUL IV:4. MOBILIZAREA, PRELEVAREA, PRELUCRAREA ŞI CRIOPREZERVAREA CELULELOR STEM.
Mobilizarea reprezintă procedura prin care celulele stem sunt mobilizate din măduva osoasă în sângele periferic prin administrarea de factori de creştere hematopoietici singuri sau în combinaţie cu chimioterapie. Regimul de mobilizare este diferit în funcţie de boala de bază, utilizându-se diferite protocoale de chimioterapie asociate cu G-CSF. Regimul standard de mobilizare a celulelor stem la donatorii alogeneici constă în administrarea subcutanată a factorilor de creştere granulocitari în doză de 10-15 microg/kgC/zi, cu determinarea numărului de celule stem CD34 + în sângele periferic începând cu ziua 4 de administrare.
Prelevarea se face conform ordinului M.S. nr 855/2017 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prelevarea de organe, ţesuturi şi celule de origine umană de la donatorii vii şi/sau decedaţi.
Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice se referă la două surse de celule stem:
a.celule stem hematopoietice recoltate prin afereză din sângele periferic;
b.celulele stem hematopoietice recoltate din măduva osoasă, mai exact din crestele iliace posterioare, sub anestezie generală.
Prelevarea de celule stem hematopoietice se poate face numai de la donator viu înrudit sau neînrudit cu pacientul, în cazul procedurii de allotransplant, sau de la pacient în cazul procedurii de autotransplant. Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice periferice (afereza de celule stem hematopoietice) este procedura prin care, cu ajutorul separatoarelor celulare în flux continuu se recoltează celulele stem hematopoietice din sângele periferic.
Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice din măduva osoasă este procedura prin care, prin aspiraţii multiple la nivelul crestelor iliace posterioare, într-o sală de operaţie, donatorul fiind sub anestezie generală, se obţine un grefon medular necesar procedurii de transplant de celule stem hematopoietice.
Prelucrarea şi crioprezervarea se efectuează în Băncile de Celule Stem acreditate de Ministerul Sănătăţii.
CAPITOLUL V:5. TRATAMENTUL DE CONDIŢIONARE
(1)_
Condiţionarea este o componentă esenţială în procedura de TCSH, reprezentând tratamentul efectuat cu 2-10 zile înainte de transplant şi care constă în administrarea de citostatice asociate sau nu cu iradiere corporeală totală.
Rolul condiţionării este:
- în cazul transplantului autolog, de a distruge celulele tumorale şi astfel a eradica boala malignă;
- în cazul transplantului allogeneic, pe lângă rolul de a distruge celulele tumorale (în funcţie de intensitatea regimului de condiţionare), se mai adaugă următoarele:
- asigură imunosupresia gazdei necesară prevenirii rejetului de grefa;
- permite reconstituirea imună;
- controlează boala de grefa contra gazdă
(2)Recomandările privind criteriile de selecţie pentru alegerea regimului de condiţionare în vederea transplantului allogeneic de celule stem hematopoietice, trebuie să ţină cont de:
- toxicitatea regimului de condiţionare
- tipul de boală (ex mielom multiplu - Melphalan etc.)
- statusul bolii la transplant (ex. o afectare SNC de boală în antecedente, implică alegerea unui regim de condiţionare care să includă fie iradiere corporeală totală, fie un citostatic care trece bariera hematoencefalică)
- vârsta (se reduce intensitatea condiţionării, odată cu vârsta pacientului)
- statusul de performanţă şi indicele de comorbidităţi (la HCT CI < 4, se poate efectua condiţionare mieloablativă)
- prezenţa în antecedente a unui transplant autolog (a doua condiţionare va fi cu intensitate redusă)
- experienţa centrului de transplant
(3)_
!!! Alegerea unui anumit regim de condiţionare se face ţinând cont şi de alte aspecte medicale ale fiecărui caz în parte, nu numai de criteriile generale enumerate mai sus.
CAPITOLUL VI:6. TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR POST-TRANSPLANT
(1)_
Allo-transplantul de celule stem hematopoietice necesită tratament imunosupresor o perioada variabilă de timp (3-6 luni - până la ani.) Acest tratament este obligatoriu pentru a se preveni reacţiile imunologice bidirecţionale între o populaţie celulară imunocompetentă transplantată (grefonul celular propriu-zis care poate ataca gazda prin boala de grefă contra gazdă) şi organismul primitorului (care la rându-i este un organism imunocompetent capabil să rejeteze celulele transplantate).
(2)Protocoalele de profilaxie cele mai folosite pentru a preveni reacţiile imunologice sunt:
a)combinaţia Ciclosporina A + Metotrexat. Ciclosporina A este un inhibitor de calcineurina care scade producţia de IL-2 şi astfel scade proliferarea şi activarea limfocitelor T răspunzătoare de reacţia imunologică bidirecţională sus- amintită. Metotrexatul este un inhibitor enzimatic care nu permite proliferarea limfocitelor.
b)combinaţia Tacrolimus + Metotrexat. Tacrolimusul este tot un inhibitor de calcineurina, dar toxicitatea renală este redusa.
c)combinaţia Tacrolimus + Micofenolat mofetil (MMF). Micofenolatul inhibă proliferarea atât a limfocitelor T cât şi ale limfocitelor B. Toxicitatea principală este gastro-intestinală.
d)combinaţia Tacrolimus + Sirolimus. Sirolimusul este o macrolida care inhiba mTOR şi prin aceasta inhibă proliferarea limfocitelor T şi B. Cele mai frecvente efecte adverse ale sirolimusului sunt: cefalee, hipertensiune, edeme, hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie.
e)Combinaţia între ciclofosfamida, tacrolimus is MMF. Ciclofosfamida post-transplant (PTCy) în care în ziua 3 şi 4 după transplant se face chimioterapie cu cyclofosfamidă, iar din a cincea zi se introduce combinaţia de la punctul 3. Acest tip de imunosupresie este folosită cu predilecţie în transplanturile haploidentice (compatibilitate 50%), dar se poate folosi şi în cazul transplanturilor cu alţi donatori
f)Antitimoglobulina de iepure (ATG) se administrează în regimul de condiţionare în doza de 10-40 mg/kgc, împărţite în 3-4 zile. Toxicitatea principala este boala serului.
(3)Protocoale folosite pentru tratamentul bolii de grefă contra gazdă nu sunt la fel de standardizate ca şi metodele de profilaxie. Decizia alegerii unui imunosupresor sau unei combinaţii de imunosupresoare se face în funcţie de mai mulţi factori: imunosupresia iniţială din schema de profilaxie, momentul apariţiei reacţie imunologice, statusul clinic, toleranţa pacientului pentru diferite clase de imunosupresoare, boala de bază, felul de manifestare şi gravitatea reacţiei imunologice. Standardul de prima linie al tratamentului bolii de grefă contra gazdă este Metilprednisolonul 1-5 mg/kgc.
(4)Pentru linia a doua se pot alege dintre următoarele:
a)anti-thymoglobulina (ATG)
b)inhibitori de calcineurina sau inhibitori mTOR.
c)diverşi anticorpi monoclonali: antireceptor- IL2, anti-TNFalfa, anti CD52, anti CD20.
d)corticoizi cu eliberare locală: Budenofalk, Fluticasone
e)fotofereza extracorporeală
f)chimioterapie în doze mici: Metotrexatul.
g)alţi agenţi: inhibitori de tirozinkinaza, inhibitor de Janus Kinaze, Thalidomida, Lenalidomida. etc
Aceste medicamente se pot folosi singure sau în combinaţie dubla, triplă, cvadruplă în funcţie de studiile clinice din domeniu şi de indicaţiile aprobate.
CAPITOLUL VII:7. ADMINISTRAREA DE CELULE STEM (TRANSPLANTUL PROPRIU ZIS) ŞI ÎNGRIJIREA PACIENTULUI PÂNĂ LA EXTERNARE
Administrarea de celule stem (transplantul propriu zis) şi îngrijirea pacientului până la externare reprezintă o multitudine de tratamente imunosupresive, profilactice, anti-infecţioase, transfuzionale, de susţinere cât şi simptomatice; precum şi tratamentele eventualelor complicaţii apărute la fiecare caz în parte. Scopul este grefarea sigură şi susţinută a celulelor infuzate, precum şi salvarea vieţii pacientului.
În perioada imediata transplantului (până când pacientul grefează) se va efectua monitorizare clinico- biologică, a funcţiilor vitale, cât şi monitorizarea hemogramei, a funcţiei hepatice, a funcţiei renale, pentru dezechilibre acido-bazice, dezechilibre ionice, infecţioase şi alte investigaţii în funcţie de complicaţiile apărute. La pacienţii cu allotransplant se va monitoriza periodic şi nivelul de imunosupresie.
CAPITOLUL VIII:8. URMĂRIREA POST-TRANSPLANT
(1)Urmărirea post-transplant reprezintă un cumul de analize şi investigaţii clinice şi paraclinice periodice cu scopul de a asigura un diagnostic şi un tratament cât mai precoce al complicaţiilor post-transplant de CSH. Scopul final este obţinerea unei bune funcţionari a grefei cât şi o calitate buna a vieţii pacientului.
(2)După grefare urmărirea post-transplant se face diferit pentru pacienţii cu autotransplant versus pacienţii cu allotransplant:
a)Autotransplant de CSH
Pacientul post-autotransplant va fi monitorizat în perioada imediata externării - până la recuperarea hematologică cu: controale clinico-biologice (examen clinic pe aparate şi organe, hemoleucograma, monitorizare pentru toxicităţi de organ, infecţii oportuniste, etc). Periodicitatea controalelor se va face în funcţie de starea de sănătate a pacientului.
Evaluarea statusului bolii se va efectua la 100 de zile de la transplant prin analize specifice fiecărei boli.
b)Allotransplant de CSH
(3)Monitorizarea se va face prin:
- controale clinico-biologice (examen clinic pe aparate şi organe, hemoleucograma, monitorizare pentru toxicităţi de organ, infecţii oportuniste, nivel de imunosupresie, analize specifice pentru reactivări virale ex: ADN-CMV, chimerismul, schimbare de grup sangvin, etc.)
- evaluarea statusului bolii
- investigaţii paraclinice/imagistice în funcţie de complicaţiile apărute.
(4)Periodicitatea controalelor va fi în funcţie de starea de sănătate a pacientului. În primele 100 de zile controalele se vor face la 7-10 zile, apoi la 2 săptămâni, ulterior lunar; după 6 luni controalele se vor face la 3 luni, apoi la 6 luni, ulterior anual, sau la nevoie.
După 6 luni se recomandă screening anual sau la nevoie pentru complicaţii tardive (ex: boala de grefa contra gazda cronică, hipotiroidism, insuficienţă cardiacă, hipovitaminoza D, aritmii, neoplazii secundare, afectare pulmonară, osteoporoza, insuficienţă gonadiană secundara, status imun, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală etc.).
După 6 luni se recomanda vaccinarea pacientului conform schemelor standardizate.
CAPITOLUL IX:
Protocolul va fi actualizat la solicitarea centrelor de transplant medular, de câte ori va fi nevoie.
ANEXA nr. 20:MASTOCITOZELE
CAPITOLUL I:
Mastocitozele sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin prezenţa de mastocite (MC) anormale în diferite organe sau ţesuturi precum pielea, măduva osoasă, tubul digestiv, oasele şi altele, mastocitele sunt celule imune de linie mieloidă care se dezvoltă în ţesuturile conjunctive (mucoase, epitelii), în toate organele cu excepţia sistemului nervos central şi al retinei. Această afecţiune este încadrată în grupa bolilor rare şi de aceea este dificil ca medicii şi în general toate cadrele medicale, să aibă experienţa necesară pentru a realiza un diagnostic şi tratament adecvat. Din acest motiv, Uniunea Europeană recomandă în mod explicit formarea de Centre de Excelenţă, pentru a asigura cea mai bună calitate a vieţii posibilă şi cel mai bun prognostic posibil pacienţilor afectaţi de boli rare.
Mastocitele sunt celule care, din punct de vedere funcţional, joacă un rol esenţial în inflamaţie, fiind principalele celule efectoare în reacţiile alergice incluzând anafilaxia. În ceea ce priveşte patogeneza acestei boli s-au făcut două constatări, una fiind reprezentată de existenţa de mutaţii somatice, activatoare la nivelul moleculei c-kit, şi cealaltă, de existenţa de aberaţii imunofenotipice specifice la nivelul mastocitelor din mastocitoza sistemică (SM).
Atât eliberarea acută, cât şi cea cronică de mediatori de către mastocit este capabilă de a induce simptome, fără a exista o relaţie directă între masa mastocitară totală şi apariţia şi intensitatea simptomelor. Apariţia acută de simptome este produsă de agenţi fizici (frecarea leziunilor sau schimbări bruşte de temperatură - cald sau rece), stres fizic şi emoţional, medicamente, mirosuri naturale, chimice, parfumuri sau arome, venin de albine şi viespi etc.
CAPITOLUL II:TABLOU CLINIC
Pielea este organul afectat cu cea mai mare frecvenţă, practic în 100% din formele pediatrice şi în aproximativ 85% din mastocitoze la adult.
Printre simptomele şi semnele cel mai frecvent prezentate de adulţii cu mastocitoză sistemică, se numără pruritul, eritemul cutanat (flushing) localizat sau generalizat, urticarie cu/fără angioedem, durere abdominală, simptome neuropsihiatrice, anafilaxie cu risc vital, simptome constituţionale, simptome date de afectarea osoasă - artralgii, dureri osoase la nivelul oaselor lungi, mialgii. Infiltrarea cu mastocite a diferitelor organe şi sisteme poate conduce la citopenii, alterări ale funcţiei hepatice, hipersplenism, osteoporoză, ascită şi malabsorbţie.
În ceea ce priveşte mastocitozele pediatrice, în 80% din cazuri leziunile cutanate apar înainte de luna a şaptea de viaţă. Se caracterizează prin prezenţa unui număr crescut de mastocite la nivelul dermului şi simptomele apar din cauza eliberării locale sau sistemice de mediatori de către mastocit. Există mai multe forme de afectare cutanată în mastocitozele pediatrice: maculopapulară (urticaria pigmentosa) cu subformele - nodulară, forma în plăci, mastocitoza cutanată difuză şi mastocitomul solitar.
CAPITOLUL III:PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA ADULŢI
- Anamneză detaliată
- Examen obiectiv
- Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; biochimie sangvină cu fosfataza alcalină, beta 2 microglobulină, feritină, vitamină B12 şi folaţi, calciu seric, vitamina D, PTH, coagulograma cu fibrinogen, imunograma, electroforeza proteinelor serice, acid uric, opţional osteocalcină, beta crossLaps, dozare lanţuri uşoare serice
- Dozare triptază totală serică
- Citologie aspirat medular, frotiu de sânge periferic
- Imunofenotipare sânge periferic sau aspirat medular (CD34, CD117, CD25, CD2, opţional CD30)
- Biopsie osteomedulară cu imunohistochimie (CD2, CD117,CD25, triptaza, opţional CD30) sau biopsie din orice alt ţesut sau organ afectat (ex Endoscopie digestivă superioară, biopsie hepatică)
- Analiza mutaţiei c-kit prin biologie moleculară din sângele periferic sau aspirat medular (în caz de rezultat negativ în sânge periferic)
- Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală şi/sau CT/RMN, radiografii simple (bazin, coloană dorsală, lombară, oase lungi - femur, humerus)
- osteodensitometrie osoasă, scintigrafie osoasă
- opţional teste moleculare pentru evaluarea prognosticului: panelul de mutaţii mieloide inclusiv SRSF2, ASXL1, RUNX1
- Electrocardiogramă.
CAPITOLUL IV:PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA COPII
(1)_
- Anamneză detaliată
- Examen obiectiv
- Biopsie cutanată din leziune: o mostră pentru examen histopatologic cu imunohistochimie şi o mostră pentru studiul mutaţiilor c-kit
(2)În formele pediatrice - forma maculopapulară, nodulară şi în plăci şi în mastocitoza cutanată difuză:
- Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; coagulogramă; biochimie sangvină care să includă colesterol, trigliceride, feritină, vitamină B12 şi folaţi
- Dozare triptază totală serică
- Studiu de măduvă osoasă: în formele pediatrice (forma maculopapulară, nodulară şi în plăci şi în mastocitoza cutanată difuză) nu se va realiza, cu excepţia situaţiilor în care pacientul este supus unei anestezii generale pentru orice motiv, dacă boala nu regresează după pubertate, dacă există nivele ale triptazei serice crescute semnificativ, simptome sistemice severe, lipsa de răspuns la tratamentul simptomatic iniţial, organomegalie, progresia bolii
- Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală.
(3)La copiii cu mastocitom solitar nu este necesară realizarea de probe complementare.
CAPITOLUL V:CRITERII DE DIAGNOSTIC
(1)Mastocitoza cutanată
Leziuni cutanate care demonstrează existenţa afectării maculopapulare (MPCM)/urticaria pigmentosa (UP), mastocitoza cutanată difuza sau mastocitom solitare şi criteriul anatomopatologic - infiltrat mastocitar multifocal sau difuz obiectivat prin biopsie cutanată.
În cazul în care există suspiciune ridicată de mastocitoza cutanată, dar nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic trebuie exclus subtipul "Mastocytosis în the skin" de medicul dermatolog.
(2)Mastocitoza sistemică
Diagnosticul de mastocitoză sistemică de stabileşte când este îndeplinit Criteriul Major + 1 Criteriu Minor sau minim 3 Criterii Minore.
a)Criteriul major:
Infiltrat mastocitar multifocal, compact, dens de mastocite (> 15 mastocite per agregat) obiectivat în biopsia osteomedulară sau oricare alt organ extracutanat
b)Criterii minore:
1.În biopsia osteomedulară sau oricare alt organ extracutanat mai mult de 25% dintre mastocite prezintă o morfologie atipică a mastocitului (cu formă de fus sau elongaţii) sau mai mult de 25% din celulele din aspiratul medular sunt imature sau atipice.
2.Prezenţa unei mutaţii activatoare la nivelul codonului 816 al genei KIT în măduva osoasă, sânge periferic sau oricare alt organ extracutanat. În caz de rezultat fals negativ în sângele periferic se recomandă analiza mutaţiei în aspirat medular.
3.Mastocitele din măduva osoasă, sângele periferic sau oricare alt organ extracutanat exprimă CD25 şi/sau CD2 suplimentar markerilor normal de celula mastocitară*.
4.Nivelul de triptază serică totală mai mare de 20 ng/mL (exceptând situaţia în care se asociază neoplazie mieloidă, caz în care acest parametru nu este valabil)
CAPITOLUL VI:CLASIFICAREA OMS 2017 A MASTOCITOZELOR:
SECŢIUNEA 1:Clasificarea WHO 20171:
1.Mastocitoza cutanată (CM)
- Mastocitoza cutanată maculopapulară/Urticaria pigmentosa (MPCM) - subtipurile: monomorfic, polimorfic, placard, nodulară
- Mastocitoza cutanată difuză (DCM)
- Mastocitom cutanat
2.Mastocitoza sistemică (SM)
- Mastocitoza sistemică indolentă (ISM), inclusiv Mastocitoza medulară (BMM)
- Mastocitoza sistemică smoldering (SSM)
- Mastocitoza sistemică avansată:
* Mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)[*]
[*]această categorie este echivalentă cu ce se numea în clasificarea anterioară Mastocitoza Sistemică asociata cu neoplazie hematologică de linie non-mastocitară (SM-AHNMD), AHNMD şi AHN pot fi utilizate ca sinonime
* Mastocitoza sistemic agresivă (ASM)
* Leucemia cu mastocite (MCL)
3.Tumori solide cu mastocite
- Sarcomul mastocitar (MCS)
- Mastocitom extracutanat
Deoarece în formele pediatrice nu se realizează sistematic studiu de măduvă osoasă în momentul diagnosticului, această clasificare nu se aplică la pacienţii pediatrici.
SECŢIUNEA 2:Criteriile de diagnostic pentru subtipurile de mastocitoză
(1)_
1.Mastocitoza sistemică indolentă (ISM)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică
- Fără semne C
- Fără neoplazie hematologică asociată
- Încărcătură mastocitară mică
- Afectare cutanată frecventa
2.Mastocitoza medulară (BMM)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică
- Fără semne C
- Fără neoplazie hematologică asociată
- Încărcătură mastocitară mică
- Fără afectare cutanată, DAR afectare medulară obiectivată
3.Mastocitoza sistemică smoldering (SSM)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică
- Mai mult de 2 semne B; fără semne C
- Fără neoplazie hematologică asociata- Încărcătură mastocitară mare- Nu sunt îndeplinite criteriile pentru leucemie cu mastocite
4.Mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică- Sunt îndeplinite criteriile pentru neoplasm hematologic asociată (sindrom mielodisplazic, sindrom mieloproliferativ, leucemie acută mieloida, limfom sau alt neoplasm hematologic clasificat ca entitate distinctă în clasificarea WHO)
5.Mastocitoza sistemică agresivă (ASM)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică
- Mai mult de l semn C
- Nu sunt îndeplinite criteriile pentru leucemie cu mastocite
- Leziunile cutanate sunt deobicei absente
6.Leucemia cu mastocite (MCL)
- Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoza sistemică
- Biopsia osteomedulară evidenţiază infiltrat difuz, deseori dens, cu mastocite atipice, imature
- Aspiratul medular evidenţiază mai mult de 20% mastocite
- În cazurile clasice, în sângele periferic există mai mult de 10% mastocite din totalul de leucocite, dar în varianta aleucemică mastocitele sunt < 10%
- Leziunile cutanate sunt deobicei absente
(2)Semne B - indică o încărcătură mastocitară mare şi expansiunea procesului neoplazic pe mai multe linii hematopoetice, fără afectare de organ
- Încărcătură mastocitară mare pe biopsie osteomedulară > 30% infiltrat celular mastocitar (agregate focale, dense) ŞI triptaza serică totală > 200 ng/mL
- Semne de displazie sau mieloproliferate pe linia non mastocitară, dar fără criterii îndeplinite pentru asocierea cu neoplasm hematologic, cu hemoleucograma cu valori normale sau uşor modificate
- Hepatomegalie fără afectarea funcţiei hepatice, Splenomegalie fără hipersplenism, adenopatii decelabile palpator sau imagistic
(3)Semne C - indica afectare de organ din cauza infiltrării mastocitare (trebuie confirmat bioptic, dacă este posibil)
- Afectare medulară cauzată de infiltrarea mastocitară neoplazică, manifestată cu minim 1 citopenie, neutrofile < 1.0 x 109/L, hemoglobina < 10 g/dL şi/sau trombocite < 100 x 109/L
- Hepatomegalie cu afectarea funcţiei hepatice, ascita, şi hipertensiune portală
- Afectare osoasă cu leziuni osteolitice, cu/fără fracturi patologice
- Splenomegalie cu hipersplenism
- Malabsorbţie cu scădere ponderală din cauza infiltratului mastocitar gastrointestinal
CAPITOLUL VII:TRATAMENT
SECŢIUNEA 1:Principii de tratament:
I.Informare minuţioasă asupra bolii a pacientului sau a părinţilor în formele pediatrice
II.Evitarea tuturor factorilor care pot declanşa descărcare de mediatori de către mastocit (specifici fiecărui pacient):
- stimuli fizici: căldura, frig, frecarea leziunilor cutanate, presiune, schimbări bruşte de temperatură, mâncarea picantă
- Mirosuri naturale, chimice, parfumuri sau arome
- Proceduri chirurgicale sau anumite investigaţii - endoscopie, biopsie
- Ingestia de alcool
- Infecţii virale, bacteriene sau parazitare
- Stressul emoţional, fizic inclusiv durere sau mediul înconjurător (poluarea, schimbările climatice, polenul, parul de animale)
- Oboseala, lipsa somnului
- Înţepăturile de himenoptere (albina, viespe) sau expunerea la substanţe toxice - muşcături de animale, venin de meduză, paianjen, şarpe, furnica, înţepături de insecte
- Copiii pot dezvolta reacţii secundat vaccinării şi trebuie folosită premedicaţie antihistaminică şi paracetamol.
- medicamente: aspirină şi alte AINS, alcool, morfină şi alte derivate opioide, narcotice, miorelaxanţi şi inductori folosiţi în anestezia generală, anestezice locale, substanţe de contrast iodate, beta-blocante, blocanţi alfa-adrenergici, antagonişti de receptori colinergici
- venin de şerpi şi insecte (Hymenoptere - albină, viespe)
- molecule cu greutate moleculară mare folosite în cazuri de hipotensiune sau hipovolemie ca dextranul
- infecţii sau sindroame febrile de orice etiologic dentiţia la copii
- alţi factori (care trebuiesc identificaţi la fiecare pacient).
III.Plan de acţiune pentru situaţiile cu risc crescut de descărcare de mediatori mastocitari: anestezie generală, anestezie locală, realizarea de probe de imagistică medicală cu substanţă de contrast, etc.
- Premedicaţie - Antihistaminic anti-H1 cu debut rapid al acţiunii (levocetirizina, bilastina) per os cu 24 de ore, 12 ore şi o ora înainte de procedura + antihistaminic anti-H2 (ranitidina 150 mg sau famotidina 40 mg) per os cu o ora înainte de procedura +/- montelukast 10 mg per os cu o ora înainte de procedura +/- prednison 25-50 mg per os cu 12 ore şi 2 ore înainte de procedura
IV.Tratamentul simptomelor asociate cu descărcarea acută sau cronică de mediatori de către mastocite:
1.Terapia cu antimediatori mastocitari
a)stabilizatori ai membranei mastocitelor (cromoglicat de sodiu, ketotifen)
b)antihistaminice anti-H1 GENERAŢIA 1 - ex: bromfeniramina, clorfeniramina, dimenhydrinat, difenhidramina, doxilamine, hidroxizina, meclizina; GENERAŢIA a 2-a ex: cetirizina, levocetirizina, loratadina, fexofenadina, desloratadina
c)antihistaminice H2 cimetidina, famotidina, ranitidina
d)antagonişti de leucotriene (montelukast)
e)antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)) - la pacienţii care le-au tolerat anterior
f)terapie anti-IgE (omalizumab)
g)radiaţii ultraviolete
2.Tratamentul bolii osoase
a)cromoglicat de sodiu oral
b)calciu + vitamina D
c)bifosfonaţi
d)tratamente hormonale substitutive
e)tratament citoreductor
f)(PEG) - interferon-alfa
g)corticosteroizi
h)anticorpi monoclonali anti RANKL - denosumab
i)vertebroplastie sau cifoplastie
3.Imunoterapia cu venin de Hymenoptere - albină, viespe la pacienţii cu anafilaxie prin hipersensibilitate IgE mediată la venin de Hymenoptere - IMUNOTERAPIE PENTRU DESENSIBILIZARE, UTILĂ DOAR ÎN PROFILAXIE
V.Tratament citoreductor sau imunomodulator în cazurile cu infiltrare a organelor cu mastocite:
1._
a)(PEG)IFN alfa-2a şi 2b
b)analogi de purine (cladribrine)
c)corticosteroizi
d)chimioterapie
e)inhibitori de kinaze (midostaurin)
f)transplant celule stem
2.Terapie ţintită off label/trialuri clinice
a)dasatinib/nilotinib
b)masitinib
c)imatinib
d)everolimus
e)daclizumab
f)talidomidă.
SECŢIUNEA 2:Tratamentul MASTOCITOZELOR LA ADULT în funcţie de simptomatologie
La pacienţii adulţi asimptomatici poate fi iniţiat tratamentul cu cromoglicat de sodiu oral de la diagnostic. La pacienţii adulţi simptomatici, tratamentul trebuie îndreptat către controlul simptomelor produse de descărcarea de mediatori de către mastocite:
1.Simptome hipotensive/anafilactice:
a)Epinefrină;
b)Corticosteroizi;
c)Antihistaminice H1, H2;
d)Cromoglicat de sodiu;
e)Omalizumab (anti-IgE)
2.Simptome cutanate (prurit, flushing, ...):
a)Antihistaminice H1 +/- H2;
b)Cromoglicat de sodiu oral şi/sau unguent
c)Corticosteroizi;
d)Omalizumab (anti-IgE)
e)Boală recurentă - psoralen şi radiaţii ultraviolete;
f)În caz de teleangiectazie maculară - terapie laser.
3.Boală gastrointestinală:
a)Ulcer peptic/reflux gastroesofagian: antihistaminice H2, inhibitori de pompă de protoni;
b)Durere abdominală, colici şi/sau diaree: cromoglicat de sodiu oral. În caz de control inadecvat se vor asocia: antileucotriene, anticolinergice, AINS (la cei care au tolerat anterior)
c)Malabsorbţie subclinică: cromoglicat de sodiu oral;
d)Malabsorbţie severă/agresivă: tratament citoreductor; cromoglicat de sodiu. Dacă răspunsul nu este adecvat, se asociază doze mici de corticosteroizi oral;
e)Ascită: corticosteroizi +/- şunt portocav.
4.Afectare osoasă: Osteopenie/Osteoporoză
a)Cromoglicat de sodiu oral;
b)Suplimentare Ca + Vit. D;
c)Bisfosfonaţi oral şi intravenos, orice bisfofonaţi;
d)Estrogeni (la femei postmenopauză), testosteron (la bărbaţi cu nivel scăzut de testosteron);
e)Interferon alfa 2b sau tratament citoreductor la pacienţi cu fracturi patologice;
f)Radioterapie paleativă
SECŢIUNEA 3:Tratamentul MASTOCITOZELOR SISTEMICE
Indiferent de subtipul de mastocitoza, se recomanda îndrumarea pacientului către centrele cu experienţă în tratamentul mastocitozei; consilierea pacienţilor în vederea recunoaşterii precoce a semnelor şi simptomelor specifice bolii; identificarea şi evitarea triggerilor activării mastocitare. Se recomanda disponibilitatea în permanenta a 2 EpiPen-uri pentru crizele anafilactice.
1.Tratamentul mastocitozei sistemice indolente şi smoldering:
Evaluarea calităţii vieţii cu chestionarele MSAF şi MQLQ care au fost validate numai în Mastocitoza sistemică indolentă.
În cazurile asimptomatice se recomanda control periodic sau înrolarea într-un studiu clinic. Controlul periodic presupune analizele uzuale anual sau la nevoie, osteodensitometrie la 1-3 ani pentru pacienţii cu osteopenie sau osteoporoză.
Tratamentul cazurilor simptomatice: Managementul simptomelor de activare mastocitară cu terapie anti- mediator*, cladribine şi (peg)-interferon-alfa sunt în general rezervate cazurilor de mastocitoză sistemică agresivă, dar uneori pot fi utile şi în cazurile de ISM sau SSM; se recomanda control la 6-12 luni sau la nevoie, osteodensitometrie la 1-3 ani pentru pacienţii cu osteopenie sau osteoporoză.
2.Tratamentul mastocitozei sistemice agresive (ASM)
Se recomandă:
- Înrolarea într-un trial clinic- tratament cu midostaurin, cladribine sau imatinib (pentru cazurile cu mutaţia KIT D816V negativă sau necunoscută şi pentru cazurile cu eozinofilie asociată prezentei genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA) interferon (interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, sau peginterferon alfa-2b) monoterapie sau în asociere cu prednison.
Transplant medular allogenic
3.Tratamentul mastocitozei sistemice asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)
Se stabileşte tratamentul individual al fiecărei componente în funcţie de necesitatea imediată. Dacă neoplasmul hematologic necesita tratament, acesta se va iniţia imediat, dacă componenta mastocitară este mai urgentă, atunci aceasta va fi prima tratată. Pentru mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic exista următoarele opţiuni terapeutice:
- înrolarea într-un trial clinic
- tratament cu midostaurin
- tratament cu cladribine
- interferon (interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, sau peginterferon alfa-2b) monoterapie sau în asociere cu corticoterapie (prednison).
- Transplant medular allogenic
4.Tratamentul leucemiei cu mastocite (MCL)
- înrolarea într-un trial clinic
- tratament cu midostaurin
- tratament cu cladribine
- chimioterapie multidrog specifică pentru leucemia acută
- Transplant medular allogenic
Majoritatea pacienţilor cu ASM lent progresivă beneficiază de control luni până la ani de zile cu tratament cu IFN-alfa, Cladribrine sau Midostaurin.
IFN-alfa se administrează s.c. 3 milioane UI x 3 pe săptămână până la maximum 5 millioane UI pe zi cu sau fără prednison 1 mg/kg 5-7 zile la iniţiere şi potenţial 5-10 mg/zi de menţinere în caz de ascită sau simptome severe legate de mediatori. Se poate folosi la ASM, SM-AHN sau ISM/SSM nonresponsive la tratamentul standard. În caz de pierdere sau lipsă de răspuns se trece pe alt regim terapeutic, cladribrine sau midostaurin.
Cladribrine: Administrare 0.13 mg/kg per day i.v. 5 zile în medie 3-6 cicluri. Sunt raportate rate de răspuns global de 50% - 56%. Se poate folosi la ASM, SM-AHN, MCL sau ISM/SSM nonresponsive la tratamentul standard.
Midostaurin: Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, până la progresie sau intoleranţă. Sunt raportate rate de răspuns global de 60% dintre care 45% cu răspuns major. Indicat pentru MS avansată (ASM, SM-AHN şi MCL).
În caz de ASM cu evoluţie rapid progresivă, se recomandă tratament intensiv, cladribrine sau midostaurin. Tratamentul cu midostaurin a obţinut rezultate mai bune atunci când s-a utilizat în primele linii de tratament.
În caz de răspuns terapeutic, se recomandă consolidarea prin transplant alogenic cu celule stem la pacienţii eligibili, de regulă, cu citoreducţie cu polichinioterapie (conţinând citarabină high-dose şi fludarabine) sau cicluri repetate de cladribrine anterior procedurii. În caz de lipsă de răspuns la liniile de tratament, se recomandă tratament paliativ cu citoreducţie cu hidroxiuree oral.
În leucemia cu mastocite (MCL) se recomandă asociere cladribrine şi polichimioterapie sau midostaurin, urmată de transplant alogenic la pacienţii eligibili.
În cazul transformării în Leucemie acută mieloida, se vor respecta protocoalele de chimioterapie specifice LAM.
Pacienţii cu SM-AHN trebuiesc evaluaţi pentru severitatea mastocitozei sistemice şi a bolii hematologice asociate. Se va trata componenta mai agresivă sau ambele. În peste 90% din cazuri este o neoplazie mieloidă.
Cel mai frecvent, boala hematologică asociată este reprezentată de leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) sau leucemie acută mieloidă (LAM), mai rar fiind descrise mieloproliferări cronice cu mutaţie JAK2 V617F (policitemia vera, mielofibroză) şi extrem de rar LMC Ph1 +.
În caz de asociere cu sindrom hipereozinofilic (SM-CEL), cu mutaţie FIP1L1- PDGFRA prezentă, uneori chiar cu absenţa mutaţiei KIT D816V, se va administra Imatinib 100 mg/zi.
Mult mai puţin frecvent (10% din cazuri) poate fi asociată o limfoproliferare B şi extrem de rar o limfoproliferare de linie T.
Criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:
Pierderea răspunsului = pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parţial (RP), îmbunătăţire clinică (IC) timp de peste 8 săptămâni.
Răspuns complet (RC) = toate cele 4 criterii cel puţin 12 săptămâni:
- lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat
- triptaza serică < 20 ng/ml
- remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 109/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 109/l
- hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie
Răspuns parţial (RP) = toate cele 3 criterii cel puţin 12 săptămâni în absenţa RC şi progresiei de boală (PB):
- Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în măduva osoasă şi/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie
- Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depăşeşte 40 ng/ml)
- Rezoluţia a cel puţin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)
- îmbunătăţirea răspunsului (IC) cu durata de răspuns cel puţin 12 săptămâni:
- Necesită cel puţin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/şi hematologic în absenţa RC/RP sau PB.
* Opţiuni terapeutice pentru terapia anti-mediator:
Evitarea triggerilor presupune evitarea anumitor alimente, medicamente, substanţe alergene şi măsuri fizice - evitarea modificărilor bruşte de temperatura, evitarea temperaturilor extreme (baie, duş, piscină, aer condiţionat), evitarea uscării pielii, evitarea frecării.
Îngrijirea pielii - evitarea uscării tegumentelor, hidratarea corespunzătoare a pielii (crema cu cromoglicat de sodiu cu baza de apă de 2-4 ori pe zi, corticoizi topic, toaleta plăgilor cu sulfat de zinc şi pansament steril cu sulfat de zinc
Managementul simptomelor de activare mastocitară:
- Evitarea triggerilor- Antihistaminice antiH1 şi antihistaminice antiH2
Dacă simptomele sunt de intensitate moderată, dar continue se recomanda administrarea regulată a antihistaminicelor nonsedative antiH1 şi la nevoie se vor adauga antihistaminice anti-H1 sedative; administrarea regulată sau la nevoie a antihistaminicelor antiH2 şi cromoglicat de sodiu oral în cazul persistenţei simptomelor
În cazul simptomelor severe se vor administra regulat antihistaminice antiH1 nonsedative şi sedative, anithistaminice antiH2, cromoglicat de sodiu oral şi antileukotriene în cazurile refractare
SECŢIUNEA 4:Tratamentul MASTOCITOZELOR PEDIATRICE
(1)Recomandări comune tuturor formelor pediatrice:
- Evitarea factorilor declanşatori de simptome (a se vedea punctul II de la Principii de tratament)
- Baie sau duş cu apă rece în caz de prurit sau eritem la nivelul leziunilor
- Cremă de cromoglicat disodic în bază apoasă
- Corticosteroizi topici în cazul în care nu este disponibilă crema de cromoglicat disodic.
(2)Mastocitom cutanat solitar
Recomandări comune.
(3)Forma maculopapulară, nodulară şi în plăci
Recomandări comune.
Tratament în funcţie de simptome:
- Antihistaminice H1 +/- H2
- Cromoglicat de sodiu oral (a se vedea indicaţiile mai jos)
- Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente
- Psoraleni + radiaţii ultraviolete în cazuri excepţionale cu formare repetată şi severă de bule care nu cedează la tratament.
(4)Mastocitoza cutanată difuză
Recomandări comune.
Este o urgenţă medicală. Este necesară internarea.
- Antihistaminice H1 non-sedative + antihistaminice H1 sedative
- Antihistaminice H2
- Cromoglicat de sodiu oral
- Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente
- În caz de persistenţă a episoadelor severe de eliberare şi a formării de bule: fotochimioterapie cu psoraleni şi radiaţii ultraviolete.
(5)Indicaţiile tratamentului cu cromoglicat de sodiu în mastocitozele pediatrice:
1.copii cu simptome severe de descărcare de mediatori mastocitari
2.durere abdominală de tip colicativ şi/sau diaree
3.tulburări neuropsihiatrice ca iritabilitate, deficit de atenţie şi alte tulburări de comportament
4.malabsorbţie subclinică cu valori scăzute ale colesterolului total seric, feritină, vitamina B12, folaţi, care nu sunt produse de altă cauză
5.nivele de triptază serică mai mari de 10 ng/ml la diagnostic, indiferent de simptomele prezentate de pacient.
CAPITOLUL VIII:Bibliografie
1.De la Hoz B, Gonzalez de Olano D, Alvarez I, Sanchez L, Nunez R, Sanchez I, Escribano L.Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis. An Sist Sanit Navar. 2008 Jan-Apr;31(1): 11-32
2.Valent P. Horny H-P, Li CY, Longley BJ. Metcalfe DD, Parwaresch MR et al. Mastocytosis (Mast cell disease). En: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2001; 291-302
3.Sanchez-Munoz L, Alvarez-Twose I, Garcia-Montero AC, Teodosio C, Jara-Acevedo M, Pedreira CE et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol. 2011 Sep;24(9):1157-68.
4.Escribano L. Gonzalez-Olano D, de la Hoz B, EstebBetan I, Sanchez-Fernandez C. Mastoeitosis. En: Pelaez A, Davila I, editores. Tratado de Alergologia. Ergon Madrid, 2007: 1241-1259
5.Matito A, Escribano L. Utilidad del cromoglicato en el tratamiento de las mastoeitosis pediBetatricas. An Pediatr Conţin. 2010;8(4): 196-200
6.Castells, Mariana, Dean D. Metcalfe, and Luis Escribano. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Cutaneous Mastocytosis în Children. American journal of clinical dermatology; 12.4 (2011): 259-270
7.Pardanani, A., How I treat patients with indolent and smoldering mastocytosis (rare conditions but difficult to manage), Blood, 18 April 2013 x vol 121, nr 16, 3085-94
8.Gotlib J et al. Internaţional Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria în advanced systemic mastocytosis. Blood, 28 March 2013, Vol 121, Nr 13, 2393-2401
9.Ryan RJ1, Akin C, Castells M, Wills M, Selig MK, Nielsen GP. Ferry JA, Hornick JL. Mast cell sarcoma: a rare and potentially under-recognized diagnostic entity with specific therapeutic implications. Mod Pathol. 2013 Apr;26(4):533- 43.doi: 10.1038/modpathol.2012.199.
10.Peter Valent, Wolfgang R. Sperr, Cem Akin, How 1 treat patients with advanced systemic mastocytosis, Blood (2010) 116(26): 5812-5817.
11.Bose P, Castells MC, TA, et al. NCCN Guidelines Version 2.2019 Systemic Mastocytosis NCCN Evidence BlocksTM Continue.; 2020.
12.Medline (r) Abstract for Reference 22 of "Indolent and smoldering systemic mastocytosis: Management and prognosis" - UpToDate. https://www.uptodate .com/contents/indolent-and-smoldering-systemic-mastocytosis-management-and-prognosis/abstract/22. Accessed January 19, 2020.
13.NCCN Clinical Practice Guidelines în Oncology, Version 2.2019
Publicat în Monitorul Oficial cu numărul 189 bis din data de 25 februarie 2021